כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק אנגיואדמה תורשתית ונרכשת - Hereditary and acquired angioedema
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| אנגיואדמה תורשתית ונרכשת | |
|---|---|
| Hereditary & Acquired Angioedema | |
| שמות אחרים | Hereditary Angioedema Panel, HAE. כינויים נוספים ל-C1 esterase הם: Cinryze ,Berinert ,ruconest. |
| מעבדה | כימיה בדם |
| תחום | אבחון אנגיו-אדמה תורשתית |
 | |
| טווח ערכים תקין | 19-37 מיליגרם/דציליטר. |
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – אנגיואדמה
מידע קליני
המעכב של C1 esterase חוסם את השפעול של C1 שהוא המרכיב הראשון של קסקדת המשלים, ובכך מונע את צורת המשלים הפעילה. החסר של C1 esterase inhibitor גורם לשפעול לא ראוי של C1 ולשחרור של פפטיד השפעול מ-C2 עם פעילות דמוית kinin. הפעילות האחרונה מחישה את החדירות הווסקולרית. חסר של C1 esterase inhibitor מביא לאנגיו-אדמה נרכשת תורשתית. מחלה זו היא מצב אוטוזומלי דומיננטי מורש בו הרמות הנמוכות של C1 esterase inhibitor מביאות לשפעול של C1, לשבירה של C2 ושל C4, ולבצקת חריפה של הרקמה התת-עורית, של המסלול הגסטרו-אינטסטינלי, ושל דרכי הנשימה העליונות. המחלה מגיבה לאנדרוגנים מוחלשים. כיוון ש-15% מהחסרים ב-C1 inhibitor מכילים חלבון לא מתפקד, חלק מהמטופלים ילקו התוצאות תפקודיות לא נורמליות בנוכחות רמות אנטיגן נורמליות או אפילו מוגברות.
אינטרפרטציה
תוצאות נמוכות באופן לא נורמלי תואמות הטרוגניות של חסר C1 esterase inhibitor ואנגיואדמה תורשתית. חמישים אחוזים של מטופלים עם אנגיואדמה תורשתית הם בעלי רמות נורמליות או אף מוגברות של C1 esterase inhibitor, אם כי חלבון זה לא-פונקציונלי. זיהוי מטופלים אלה מחייב מדידה תפקודית של C1 esterase inhibitor ושל C1INF / C1 Esterase Inhibitor בנסיוב. מדידה של רמות האנטיגן C1q היא מפתח לאבחון דיפרנציאלי של אנגיואדמה נרכשת או תורשתית. המטופלים עם הצורה התורשתית של המחלה הם בעלי רמות נורמליות של C1q, ואילו מטופלים עם הצורה הנרכשת של המחלה הם בעלי רמות נמוכות של C1q. מחקרים בילדים מראים שהרמות של C1 inhibitor במבוגרים, מושגות בילדים כבר בגיל חודשים. כימות של חלבונים ספציפיים בשיטה נפלומטרית עלול להיות בלתי אפשרי בנסיוב ליפמי כתוצאה מתכונות פיזור חריף של אור של הדגימה. עכירות וחלקיקים בדגימה עלולים לגרום לסיגנלים חיצוניים של פיזור אור, מה שעלול לפגוע באנליזה (Willrich וחב' ב-Crit Rev Clin Lab Sci משנת 2021, Drouet וחב' ב-Front Allergy משנת 2022 ו-Patel ו-Pongracic ב-Allergy Asthma Proc משנת 2019).
חסר נרכש של C1 esterase inhibitor
חסר זה המכונה acquired angioedema (להלן AAE, או C1-INH), הוא מצב נדיר המתבטא בנפיחות בגוף שעלולה להיות מסכנת חיים (James וחב' ב-Clin Dermatol משנת 2005). צורה זו של אנגיו-אדמה נחשבת כנרכשת בגלל הקשר שלה עם עם ממאירויות לימפטיות, עם מפגעים של מערכת החיסון או עם זיהומים. אנגיו-אדמה נרכשת מופיעה בדרך כלל בשלבי ילדות מאוחרים יותר, בניגוד לאנגיו-אדמה תורשתית המופיעה בדרך כלל בשלבי ילדות מוקדמים עם תסמינים דומים (Saini ב-UpToDate משנת 2020). אנגיו-אדמה נרכשת מתגלה לרוב לאחר אפיזודות נשנות של נפיחות ועלולה במספר מקרים להיות מאובחנת רק לאחר מספר חודשים. הערכה מעבדתית כוללת מדידת המשלים, כאשר במקרים אופייניים כוללת רמות נמוכות של C4, רמות נמוכות של C1q, ורמות נורמליות של C3 (Markovic וחב' ב-Ann Intern Med משנת 2000). ההתנהלות במקרי AAE כוללת לרוב טיפול בכל מפגע שעלול להיות אחראי ל-AAE. בנוסף, זיהוי התסמינים חשוב, בעיקר במקרים מסכני חיים. ישנן תרופות זמינות לטפל ב-AAE, המתמקדות בהמרה של רמות חסרות של C1-INH או של רמות לא נורמליות של אנזימי C1-INH.
אפידמיולוגיה
מעריכים שהשכיחות העולמית של AAE נעה בין מקרה אחד לכל 10,000 אנשים למקרה אחד לכל 150,000 אנשים. עם זאת, נראה שהשכיחות גבוהה יותר כיוון שיש לאנגיואדמה תסמינים משותפים עם מחלות דומות אחרות (Cicardi ו-Johnston ב-Acta Haematologica משנת 2012). המחלה פוגעת בשני המגדרים בצורה שווה. בנוסף, אלה עם אנגיואדמה נרכשת מפתחים תסמינים בעשור הרביעי לחיים או אפילו מאוחר יותר. Saini מדווח על קשיים לאבחן אנגיואדמה בגלל דמיון של המחלה למפגעים פארא-נאופלסטיים, וכן משום שמקרים מתונים של המחלה מיוחסים להשפעת תרופות או לתגובות אלרגיות מסיבות אחרות. קיימות מספר מחלות הכרוכות עם חסר ב-C1 esterase inhibitor, כמפורט להלן (Otani ו-Banerji ב-Immunol Allergy Clin North America משנת 2017): מפגעים לימפו-פרוליפרטיביים וממאירויות לימפטיות: בין אלה נכללים MGUS או monoclonal gammopathy of undetermined significance ו-non-Hodgkin lymphoma. במחקרים אחדים MGUS נחשב לאחד המפגעים השכיחים הכרוכים עם AAE (Gobert וחב' ב-Medicine משנת 2016). MGUS הוא מפגע קדם-ממאיר של תאי פלזמה, הכרוך בשינויים פתולוגיים במח העצם המובילים לצירה לא נורמלית של M protein שעלול להתקדם למחלות המטולוגיות אחרות (Kaseb וחב' ב-StatPearls משנת 2021). בנוסף, דרך מחקרים רטרוספקטיביים שבוצעו בצרפת, Gobert וחב' מצאו ש-non-Hodgkin lymphoma כרוכה עם 48% מהמקרים של אנגיו-אדמה נרכשת. מיאלומה ממאירה (MM) היא מפגע של תא פלזמה הנובעת מ-MGUS. ממאירות זומאופיינת על ידי monoclonal paraprotein מוגבר העלולה לגרום לנזק כלייתי (Albagous ו-Azevedo ב-StatPearls משנת 2021). מחלת lymphoplasmacytic lymphoma הידועה כ-Waldenström macroglobulinemia היא ממאירות של תאי B עם שינויים המטולוגיים המשפיעים על המערכת הלימפטית (Kaseb וחב' ב-StatPearls משנת 2021).
מפגעים אוטואימוניים
מפגעים כגון זאבת אדמנתית מערכתית נצפים עם AAE. המרכיב האוטו-נוגדני הכרוך ב-SLE נחקר ונמצא כרוך תופעות של אנגיו-אדמה (Justiz Vaillant וחב' ב-StatPearls משנת 2021). מספר מחלות וסקוליטיות כגון תסמונת צ'רג שטראוס (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis) (להלן EGPA) נכרכו עם AAE. האחרונה היא מחלה דלקתית המאופיינת על ידי necrotizing vasculitis המשפיעה על כלי-דם קטנים ובינוניים בגוף (Chakraborty ו-Aeddula ב-StatPearls משנת 2021).
זיהומים
הדבקה עם הנגיף HIV שגורמת למודבקים מחלת AIDS שאחראית להדבקות אופורטוניסטיות (Justiz Vaillant ו-Gulick ב-StatPearls משנת 2021). הדבקה עם הפטיטיס B עלולה לגרום לנזק בכבד (Tripathi ו-Mousa ב-StatPearls משנת 2021). במספר מקרים בהם דיווחו מטופלים על תסמינים של אנגיו-אדמה, נמצא שמטופלים אלה היו מודבקים עם הנגיף הפטיטיס B (Vaida וחב' ב-J Allergy Clin Immunol משנת 1983).
מפגעים מטבוליים
Xanthomathosis הוא מפגע מטבולי סיסטמי המאופיין על ידי משקעי שומן בנוכחות של היפר-כולסטרולמיה (Bell ו-Shreenath ב-StatPearls משנת 2021).
פתופיזיולוגיה
ה-C1 esterase inhibitor משחק תפקיד במסלול הקלאסי של קסקדת המשלים, שהוא מרכיב בתגובת מערכת החיסון. כמו שמודגם בתרשים למעלה, קסקדת המשלים מתחילה עם חלבון C1q הנקשר לקומפלקס נוגדן-אנטיגן המתעורר בתגובת מערכת החיסון לחומר פולשני. כאשר הקומפלקס מסומן לשפעול, חלבונים של קסקדת המשלים משופעלים, כולל מרכיב 2 של המשלים (C2), מרכיב 3 של המשלים (C3), ומרכיב 4 של המשלים (C4). כאשר אנזימים פרטיקולריים כגון C3 ו-C4 משופעלים, הסיגנלים שלהם יוצרים תגובה דלקתית הכוללת בצקת מקומית, או התנפחות. התפקיד של C1-INH הוא לווסת את הפעילויות של קסקדת המשלים, באופן בו חלבוני המשלים נמצאים בפיקוח ואינם גורמים לפעילות לא רצויה. כאשר קיים חסר של C1-INH, קסקדת המשלים נותרת משופעלת באופן מתמיד, ועלולה לגרום להתנפחות מסכנת חיים.
תצוגה קלינית
אזורים אופייניים של נפיחות כוללים את הפנים, ידיים ורגליים, בה בשעה שבאופן פנימי חלק מהמטופלים לוקים בנפיחות בלשון ובדרכי הנשימה העליונות. בניגוד לאנגיואדמה תורשתית, יש נטייה לתסמינים מעטים יותר בבטן, אך תסמינים של בחילה, הקאות ושלשולים נראו באנגיו-אדמה נרכשת. אף על פי שתרחיש זה דומה למצבים עוריים אחרים בהם מופיעה נפיחות, אנגיו-אדמה נרכשת אינה גורמת לגרד עורי או ל-urticaria.
אבחון
אנגיו-אדמה נרכשת מאובחנת דרך בחינה קלינית בדרך כלל בשילוב עם הערכה מעבדתית. ההיסטוריה הרפואית מורכבת מאפיזודות נשנות של אנגיו-אדמה, התחלת התסמינים לאחר גיל 30 שנה, והיסטוריה משפחתית שלילית של אנגיו-אדמה תורשתית. ההערכה המעבדתית מורכבת ממדידות של המשלים, מ-genotyping, ומאיתור נוגדנים כנגד C1-INH. המדידות השימושיות ביותר של המשלים, הן מדידת רמות C4 ,C3, רמות C1-INH ורמות C1q. על מנת לסייע באישור תרחיש של אנגיו-אדמה נרכשת, מתבצעות הבדיקות הבאות: רמת C4 נמוכה, רמת C1-INH נמוכה, ורמת Cq1 נמוכה, וירידה בתפקוד של C1-INH (ללKothari וחב' ב-J Med Case Rep משנת 2018).
אנגיו-אדמה נרכשת מתחלקת למספר תת-סוגים, כגון AAE-2 ,AAE-1, sex-hormone dependent AAE ו-drug-induced AAE. תת-הקבוצה של AAE-1, כוללת את התסמונת הפארא-נאופלסטית, או ממאירויות של תאי B, המובילים להרס של האנזים C1-INH וגורמים לאנגיו-אדמה נרכשת. תת-קבוצה AAE-II כוללת מפגעים אוטו-אימוניים כגון לופוס, מה שגורם לאנגיו-אדמה נרכשת. AAE הכרוך בהורמון המין מופיע במטופלים עם רמות מוגברות באופן לא-נורמלי של אסטרוגן. AAE המושרה על ידי תרופות יכול להיות תלוי במספר תרופות כולל מעכבי ACE, או חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין. יתרה מזאת, מדידות מעבדה נוספות יכולות להתבצע לבחינה של סיבות אחרות להתנפחות הדומות לאנגיו-אדמה. אחדים מהאבחונים הדיפרנציאליים של אנגיו-אדמה כוללים ריאקציות אלרגיות, contact dermatitis, זיהומי עור ורקמות רכות כגון צלוליטיס ולימפאדמה (Zuraw ב-UpToDate משנת 2021).
חסר ב-C1 Esterase Inhibitor
חסר זה הידוע גם כאנגיו-אדמה תורשתית, גורם לסינתזה בלתי מבוקרת של מרחיב כלי הדם ברדיקינין. העלייה ברמות ברדיקינין מובילות להרפיה של השריר החלק בדופן כלי הדם, ולהתנפחות בידיים, רגליים, המערכת הגסטרו-אינטסטינלית, ובמקרים קשים התנפחות הלוע. במקרים קשים, דרכי האוויר יכולים להיסתם בגלל התנפחות זו, ולמנוע חדירת אוויר לריאות ולמחנק. מעכב C1 הוא acute phase reactant ומעכב של serine protease (serpin). הסרפינים מעכבים את מסלול המשלים של לקטינים כמו גם את מסלול יצירת kinin. בה בשעה שאין ביטחון לגבי האירועים המולקולריים הגורמים לאנגיו-אדמה, משערים שפקטור XII המשופעל של קסקדת הקרישה וכן kallikrein מקטלזים את הביקוע של kininogen ליצירת ברדיקינין. המעכב של C1 לרוב מגביל את יצירת ברדיקינין על ידי עיכוב kallikrein ופקטור XIIa. ברדיקינין הוא מרפה כלי-דם פוטנטי, על ידי השפעתו על השריר החלק בכלי הדם. פעילות זו גורמת לבצקת של הרקמות השכנות, ובעיקר על דרכי הנשימה.
Cinryze
מדובר במעכב פרמצויטי של C1, שאושר לשימוש בשנת 2008 בארצות הברית לאחר ששימש באירופה משך עשרות שנים. Cinryze מנוקה באופן בולט, מפוסטר שעבר ננו-פילטרציה מהפלזמה, והוא מעכב של C1 esterase. הוא אושר לפרופילקטיקה שגרתית במקרים של התקפי אנגיודמה בילדים ובמבוגרים עם HAE או אנגיואדמה תורשתית.
הוראות לביצוע הבדיקה
הנבדק צריך לצום למשך 12 שעות, מועדף אך לא נדרש. יש לדגום את הדם למבחנת Sarstedt (מספר קטלוגי T914). ניתן להשתמש במבחנה כימית (פקק אדום) או במבחנת ג'ל. מיד לאחר נטילת הדם יש להציב את המבחנה בתוך קרח רטוב. יש לסרכז את הדגימה בצנטריפוגה מקוררת, ולהעביר נוזל עליון למבחנת פלסטיק. יש להקפיא את הדגימה תוך 30 דקות מנטילת הדם. יש לפסול דגימה מאוד ליפמית, אך ניתן להשתמש בדגימה מאוד המוליטית, או מאוד איקטרית. דגימת הנסיוב יציבה בהיותה קפואה (מועדפת) למשך 28 יום, בהיותה מקוררת למשך 28 יום, ובטמפרטורת החדר למשך 72 שעות.
שיטת הבדיקה: Enzyme Immunoassay (EIA), או שיטה נפלומטרית.
ראו גם
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)