בדיקות אונקוגנטיות מולקולריות לאיתור מוטציות תורשתיות בחולי סרטן – חוזר משרד הבריאות

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

ערך זה הוא חוזר משרד הבריאות סגור לעריכה
בדיקות אונקוגנטיות מולקולריות לאיתור מוטציות תורשתיות בחולי סרטן (שד, שחלה, לבלב, מערכת העיכול, רחם, גידולים אופיינים לתסמונת Lynch)
תחום	אונקולוגיה
מספר החוזר	mr13_2020
סימוכין	חוזר מינהל רפואה מס': 12/2004 חוזר מינהל רפואה 10/2018 (סעיף 4 בנספח ב')
קישור	באתר משרד הבריאות
תאריך פרסום	13 באוקטובר 2020

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – איתור ומניעת מחלות ממאירות

הננו להביא בזאת לידיעתכם אמות מידה לבדיקות אונקו-גנטיות מולקולריות במסגרת סל השירותים לגבי הבירור הגנטי לחולי סרטן המחייב על פי חוק ביטוח בריאות ממלכתי. חוזר זה מבטל ומחליף את חוזר 12/2004 ואת סעיף 4 בנספח ב' בחוזר מס': 10/2018 שבסימוכין.

רקע

לאור ההתקדמות בהבנת הגורמים הגנטיים להתפתחות סרטן, פיתוח ושימוש של תרופות חדשות לטיפול בחולים אונקולוגיים, אבחון הסטטוס הגנטי של מטופל אונקולוגי הופך להיות מרכיב קליני חשוב גם בהתאמת הטיפול. כמו כן למידע הגנטי חשיבות מבחינת המלצות למעקב וטיפול לנשאים ולבני משפחתם, כל זאת במטרה להקטין את הסיכון להופעת מחלה אונקולוגית באנשים בריאים.

מטרה

הגדרת המצבים / התוויות בהם בדיקה אונקוגנטית מולקולרית כלולה בסל שירותי הבריאות.

הנחיות

1. מומלץ להפנות לייעוץ אונקוגנטי מטופל אשר חלה בסרטן או שיש לו רקע משפחתי של מחלת הסרטן המעלה חשד לנטיה מוקדמת גנטית
2. לאחר הייעוץ הגנטי, ובהתאם למידע שהתקבל יוצע למטופל בירור גנטי. מטופל אשר חלה בסרטן, בשלב הראשון יומלץ לו על ביצוע בדיקת פאנל "מוטציות מייסד (Founder mutations)" בגנים הרלוונטיים לאוכלוסיות שיוגדרו בהמשך חוזר זה. בדיקה זו כלולה בסל שירותי הבריאות בהתוויות מוגדרות
3. מטופל שחלה בסרטן ושתוצאות בדיקת פאנל "מוטציות המייסד" שלו שלילית ושהסיכון שלו לנשאות של מוטציות בגנים המוגדרים כגנים הקשורים לנטייה מורשת לפתח סרטן בעל חדירות בינונית/גבוהה גבוה מהרף שיפורט בהמשך, יומלץ לו על הרחבת הבדיקות הגנטיות. ההרחבה תהיה על ידי בדיקת ריצוף ובדיקת חסרים בגנים גורמי סרטן ("פאנל גנים"). בבדיקות יש להתמקד בגנים מנחי פעולה (Actionable genes). בדיקה זו כלולה בסל שירותי הבריאות בהתוויות מוגדרות
4. הערכת הסיכון לנשאות תסתמך על תוכנות ניבוי מקובלות כגון:
   • אצל חולי סרטן שד ושחלה - תכנת BRCAPRO או BOADICEA או PENN II או Tyrer-Cuzick; אצל חולי גידולי מערכת עיכול או גידולים גניקולוגיים - תוכנת MMRPRO
   • אצל חולי סרטן לבלב - תוכנת PANCPRO
5. בירור אונקוגנטי יוצע למטופלים העומדים באמות מידה קליניות המתוארות בספרות רפואית מבוססת ועדכנית ו/או על סמך קווים מנחים המקובלים בעולם כדוגמת - Chompret criteria 2009, NCCN guidelines, Bethesda Revised guideline
   מומלץ לבצע את הבדיקה הגנטית רק אם הידע אודות מצב הנשאות ישפיע על החלטות קליניות יישומיות כמו הנחיות טיפול, כירורגיה מקטינת סיכון, אבחון טרום לידתי או טרום השרשתי או סוג מעקב מומלץ
6. במטופלים עם גידול של מעי הגס והחלחולת או הרחם עד גיל 70, יש לבצע על הגידול בדיקה לאי יציבות גנומית ו/או צביעה אימונו-היסטוכימית לחלבוני MMR לאיתור תסמונת לינץ כחלק בלתי נפרד מהתשובה הפתולוגית (Universal Screening). (הבדיקה תבוצע בחולים שאובחנו ונלקחה מהם דגימה ממועד פרסום חוזר זה (לא תבוצע בדיקה לחולים מהם נלקחה בדיקה בעבר, טרם פרסום החוזר)).
7. פירוט הליך הברור הגנטי בנספח 1 לחוזר זה.

אמות מידה לביצוע בדיקה למוטציה משפחתית ידועה

יש לבצע בדיקת מוטציה משפחתית ידועה אצל כל קרובי המשפחה מדרגה ראשונה, שנייה, ושלישית )סיכוי לנשאות של 12.5% או יותר(. מומלץ להתחיל בבדיקת קרוב משפחה מדרגה ראשונה.

אמות מידה לביצוע בדיקה למוטציה בגנים נוספים הקשורים לנטייה מורשת לסרטן

מטופל עם גידול שפיר או סרטני השייך למשפחה המקיימת אמות מידה אבחנתיות קליניות מקובלות של תסמונות סרטן וגידולים שפירים כמפורט: Cowden syndrome; Peutz Jeghers syndrome; Juvenille polyposis

הואילו להעביר תוכן חוזר זה לידיעת כל הנוגעים בדבר במוסדכם.

נספח 1 - מהלך הברור הגנטי לחולים

הליך הברור הגנטי (על פי המלצת האיגוד הגנטי):

• בשלב הראשון יבדקו מוטציות פתוגניות נפוצות באוכלוסייה הנבדקת - בדיקת "פאנל-מוטציות"
• אם לא אותרו מוטציות נפוצות או אם הבדיקות אינן רלוונטיות (בשל מוצא או בשל העדר מוטציות נפוצות בגנים החשודים) והסיכון השארי לנשאות נאמד ב 10% ומעלה, יש לבצע בדיקת ריצוף ובדיקת חסרים בגנים החשודים (בדיקת "פאנל-גנים")
• בבדיקות יש להתמקד בגנים מנחי פעולה (Actionable genes)

שלב ראשון

בדיקת מוטציות נפוצות בישראל, בכל הגנים הקשורים לסרטן מורש, כאשר קיים מידע על מוטציות כאלה במוצא הנבדק. בדיקת פאנל המוטציות תכלול לדוגמה את הגנים: CHEK2 MUTYH, MMR, BRCA1/2, APC וכל גן אחר המתאים להסתמנות הקלינית במשפחת הנועץ. בדיקה זו תוצע לכל מי שאובחן כחולה בסרטן השד, השחלות והלבלב ללא קשר לסיפור משפחתי או גיל אבחנה או סיכוי לאיתור מוטציה. בנוסף הבדיקה תוצע למטופלים עם ממאירויות אחרות המתאימות לתסמונת לינץ' ולגידולי מערכת עיכול מסוג MUTYH.

שלב שני

בדיקת ריצוף גן בודד/ריצוף פאנל של גנים:

אם בדיקת המוטציות הנפוצות נמצאה תקינה או בדיקת המוטציות הנפוצות לא רלוונטית (בשל מוצא או בשל העדר מוטציות שכיחות בגנים החשודים), יש לבצע לחולה בדיקת ריצוף גן בודד/ריצוף פאנל של גנים. הבדיקה תכלול ריצוף לאיתור מוטציות נקודתיות ובדיקת חסרים של כל הגנים החשודים ואשר הוגדרו כמנחי פעולה Actionable genes - גנים שלהם משמעות והמלצות רפואיות גם לנשא ו/או לבני משפחתו. רשימת גנים הכלולים בהמלצות NCCN כגנים מנחי פעולה (actionable genes) מפורטת בסעיף 4 לנספח זה.

בדיקת ריצוף פאנל של גנים/ריצוף הגן הבודד תתבצע בתנאים הבאים

• עבור חולי סרטן שד -
  1. הסיכון המקדמי לנשאות לאוכלוסייה הכללית (על פי תוכנות הניבוי המקובלות) נאמד ב-10 אחוזים או יותר
  2. הסיכון המקדמי לנשאות לחולים ממוצא אשכנזי (על פי תוכנות הניבוי המקובלות) נאמד ב-15 אחוזים או יותר
  3. אם מתקיימים אמות המידה Chompret לאבחון תסמונת Li Fraumeni (לי-פראומני)
• עבור כל חולי סרטן שד מתחת לגיל 35 שנים - בהיעדר מוטציות שכיחות לפי מוצא
• עבור חולות סרטן שד מסוג Triple negative
• שאר החולים במחלות סרטן הידועות כקשורות לתורשה כגון: שחלה, לבלב, כאשר הסיכוי לנשאות נאמד ב-10 אחוזים או יותר, או במקרים שאין אלגוריתם לאותו סוג ממאירות, לפי הספרות המקובלת (כמו בסרטן שחלה)
• בחולי סרטן עם גידולים במעי הגס ו/או החולחלת, רחם או גידולים האופייניים לתסמונת לינץ' הבירור יבוצע כמפורט להלן: (הבדיקה תבוצע בחולים שאובחנו ונלקחה מהם דגימה ממועד פרסום חוזר זה (לא תבוצע בדיקה לחולים מהם נלקחה בדיקה בעבר, טרם פרסום החוזר))
  1. בדיקת רקמת הגידול לאי יציבות גנומית ו/או צביעה אימונו-היסטוכימית לחלבוני MMR (קוד בדיקה L8383). הבדיקה תבוצע על רקמת הגידול שהוצא בניתוח Universal Screening. שלב זה הוא באחריות המכון הפתולוגי והוא מהווה חלק בלתי נפרד מהתשובה הראשונית
  2. אם החלבון שאינו מבוטא ברקמת הגידול של המעי הגס ו/או החולחלת הוא- MLH1 יש להשלים את הבדיקה הסומאטית על ידי בדיקת BRAF כדי לקבוע האם יש לרצף את הגן MLH1
  3. אם החלבון שאינו מבוטא ברקמת הגידול של סרטן הרחם הוא-MLH1 יש לשקול להשלים את הבדיקה הסומאטית על ידי בדיקת מתילציה לגן MLH1
  4. חולים שבדיקתם נמצאה לא תקינה לחלבוני MMR יופנו לייעוץ גנטי וביצוע בדיקה גנטית. הברור הגנטי יתבצע בהתאם להמלצות שיתקבלו בייעוץ הגנטי. בשלב הראשון יבדקו מוטציות נפוצות בישראל ("פאנל מוטציות") על פי מוצא או תבוצע בדיקת ריצוף גנטית ("פאנל גנים") ישירות, לפי העניין
  5. לחולי סרטן מעי גס ו/או חלחולת שאובחן בהיותו מתחת לגיל שנה 40 יבוצע בירור גנטי כבדיקת בחירה ראשונה
• תסמונת MUTYH - הבירור יבוצע למטופלים העומדים בקריטריונים הבאים: מעל 20 פוליפים בלי קשר לגיל בעלי היסטופתולגיה המחשידה לאבחנה הקלינית של MAP. הבירור הגנטי הראשוני יכלול את המוטציות השכיחות באוכלוסיות השונות בישראל. אם בירור זה הוא שלילי יש לרצף את הגן MUTYH לבד או במסגרת של פאנל

רשימת גנים הכלולים בהמלצות NCCN כגנים מנחי פעולה (actionable genes)

• סרטן שד / שחלות / לבלב:
  ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CHEK2, MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, EPCAM, NBN(657del5 mutapion), NF1, PALB2, PTEN, RAD51C, RAD51D, STK11, TP53
• גידולי מערכת עיכול:
  EPCAM, MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, BMPR1A, MUTYH, APC, PTEN, SMAD4, STK11, TP53

רשימה זו מתעדכנת מעת לעת בהתאם להמלצות ה-NCCN.

רשימת המוטציות הכלולות ב"פאנל המוטציות" ראו בטבלה שלהלן