בדיקות גנטיות - כולל בדיקות ריצוף מתקדמות (NGS) - חוזר משרד הבריאות

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

ערך זה הוא חוזר משרד הבריאות סגור לעריכה
בדיקות גנטיות - כולל בדיקות ריצוף מתקדמות (NGS)
An Illumina HiSeq 2000 sequencing machine
תחום	גנטיקה
מספר החוזר	mr10_2018
סימוכין	חוזרנו מס' 12/04 מיום: 2.5.2004 חוזרנו מס' 25/12 מיום 20.08.2012
קישור	במאגר משרד הבריאות
תאריך פרסום	16 באוקטובר 2018

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – בדיקות גנטיות

כללי

הננו להביא בזאת לידיעתכם אמות מידה לבדיקות גנטיות הניתנות על ידי קופות החולים במסגרת סל השירותים על פי חוק ביטוח בריאות ממלכתי. אמות המידה פורטו בעבר בחוזרינו שבסימוכין ומורחבות בחוזר זה. חוזר זה מבטל ומחליף את חוזר 25/2012 שבסימוכין.

סעיף 21 א' לתוספת השנייה של חוק ביטוח בריאות ממלכתי מונה, במסגרת סל השירותים "יעוץ גנטי בבעיות תורשתיות כולל בדיקות דם".

חוזר זה קובע:

1. רשימה עדכנית של בדיקות שיש לראותן ככלולות בסל ע"פ אמות המידה שיפורטו להלן.
2. רשימת בדיקות שינתנו במימון משרד הבריאות בתקופת מבחן (PILOT) של הנושא כפי שיוגדר ויפורט בחוזר זה. בתקופה זו יאסף מידע, על פיו תיבנה התשתית לקבלת החלטות עתידיות. מתכונת המימון לביצוע הבדיקות בתקופת המבחן אינה מבטאת עמדה לפיה אין לראות את הבדיקות ככלולות בסל הבריאות, שבאחריות קופות החולים, כהקפו היום. עם זאת, נוכח PILOTS אין צורך להידרש להבט זה, והוא ייבחן בסוף תקופת המבחן.

מטרה

הגדרת המצבים / התוויות בהם בדיקה גנטית תחשב ככלולה בסל שירותי הבריאות ותינתן ע"י קופות החולים במסגרתו. הגדרת המצבים / התוויות בהם בדיקה גנטית, בתקופת המבחן בלבד, תמומן, כמפורט בהמשך, ע"י משרד הבריאות.

הגדרות

1. "מחלה תורשתית": מחלה הגורמת לירידה בתוחלת החיים או לפגיעה באיכות החיים, הנגרמת ממוטציה בגן אחד או יותר או עקב שינוי כרומוזומאלי
2. "בדיקה גנטית": בדיקה של RNA ,DNA, כרומוזומים, חלבונים ומטבוליטים שהופקו מדגימה ביולוגית, שמגלה גן, מבנה גנטי, מוטציה או שינויים כרומוזומלים
3. "בדיקת ריצוף מתקדמת": (NGS- Next-Generation Sequencing) כוללת ריצוף כלל אקסומי (WES-Whole Exome Sequencing) וריצוף כלל גנומי (WGS). שיטה זו מאפשרת ריצוף של כלל האזורים המקודדים בגנום או של הגנום כולו. בדיקות ריצוף אלו משמשות לאבחון כאשר קיים חשד למחלה גנטית שלא אובחנה באמצעים מקובלים אחרים או כאשר קיימים גנים רבים האחראיים למצבו הקליני של הנבדק
4. "רשם למחלות נדירות": מאגר נתונים על מחלות נדירות במשרד הבריאות (בהקמה)

אמות מידה למתן / מימון בדיקה גנטית

1. הבדיקות שבאחריות קופות החולים מתוקף סל שירותי הבריאות, על פי התנאים המפורטים להלן:
   1. הבדיקה יעילה לאבחון מחלה תורשתית (רגישות מעל 50%)
   2. הבדיקה תבוצע בישראל במעבדה המוכרת ע"י משרד הבריאות
   3. אישור של רופא מומחה לגנטיקה מטעם הקופה כי מתקיימים תנאי הזכאות לבדיקה על פי חוזר זה - אם יידרש על ידי הקופה.
      בנוסף לתנאים שפורטו לעיל, הבדיקה תקיים לפחות את אחד מהתנאים הבאים:
   4. בנבדק חולה: הבדיקה נועדה לאבחון / טיפול ומניעת מחלה תורשתית בנבדק ו/או בבני משפחתו.
   5. בנבדק ללא סימני מחלה: בדיקת המוטציה המשפחתית נועדה לאבחון / טיפול / מניעת מחלה תורשתית ו / או למתן ייעוץ גנטי לצורך אבחון טרום לידתי, תכנון משפחה או תכנון נישואין, לבני משפחת חולה במחלה תורשתית רק לאחר שהחולה במשפחה אובחן בבדיקה גנטית-מולקולארית, במקרים הבאים:
      1. כשלנבדק יש סיכון של יותר מ-10% לחלות במחלה
      2. קיים סיכון של לפחות 1:400 שצאצא של בני הזוג עלול ללקות במחלה התורשתית הנבדקת
   • רשימת הבדיקות למחלות התורשתיות הכלולות בסל השירותים של קופות החולים, כולל קוד משרד הבריאות לכל בדיקה מצורפת בנספח א' לחוזר זה. עבור כל מחלה מצוין סוג הבדיקה האבחנתית
   • התוויות לביצוע הבדיקות שבאחריות קופות החולים כחלק מסל שירותי הבריאות מפורטות בנספח ב' לחוזר זה
2. בדיקות במימון משרד הבריאות. הבדיקות שיפורטו להלן ימומנו על ידי משרד הבריאות, בתקופת המבחן:
   בדיקת ריצוף גנטית מתקדמת (WGS ,WES -NGS) בתנאים המפורטים להלן:
   1. לפני ביצוע בדיקת ריצוף גנטית מתקדמת (NGS) יבוצעו הבדיקות הגנטיות המתאימות שבאחריות קופות החולים כדי לאשר או לשלול את החשד הקליני לתסמונת גנטית ייחודית. הבדיקות תבוצענה בהתאם לאמות המידה שיפורטו להלן בנספח ב' לחוזר זה, כולל בדיקת צ'יפ גנטי CMA ובדיקת X שביר (במקרים המתאימים) ובדיקת מוטציות מייסד היכולות להסביר את מצבו של הנבדק
   2. במצבים של איחור התפתחותי גלובאלי / מוגבלות שכלית התפתחותית בינונית עד עמוקה, שאובחן באבחון קוגנטיבי כולל - 54> IQ/DQ קיים פיגור בשני תחומי התפתחות
   3. במצבים של דרגת איחור התפתחותי גלובאלי /מוגבלות שכלית התפתחותית קלה- 70> IQ (עם או ללא דיסמורפיזים בולט) ובנוסף עם אחד מהבאים major anomaly או פרכוסים
   4. כאשר קיימים 2 מומים משמעותיים מולדים - major anomalies ודיסמורפיזים בולט ועולה החשד לתסמונת גנטית
   • אופן ותהליך ביצוע בדיקה במימון משרד הבריאות מפורט בנספח ג' לחוזר זה
3. בדיקות סקר גנטיות במימון משרד הבריאות:
   האוכלוסיות / ישובים / משפחות מוגדרות, לביצוע בדיקה מולקולארית ייחודית, מפורטות באתר משרד הבריאות, המחלקה לגנטיקה קהילתית מידע ניתן למצוא בכתובת: www.health.gov.il/genetics. ובבדיקות סקר באוכלוסייה לשם גילוי זוגות בסיכון ללידת ילדים עם מחלות תורשתיות חמורות - חוזר משרד הבריאות - Prenatal genetic carrier screening for serious genetic diseases (חוזר מינהל הרפואה מס' 11/2016)

דיווח על ממצאי הבדיקה יימסר

1. לרופא המפנה לצורך מתן אבחון וייעוץ גנטי למטופל ולמשפחה
2. לרשם המחלות הנדירות
3. למשרד הבריאות - בהתאם למבוקש לצורך שמירת המידע במאגר הגנומי

תוקף

1. הבדיקות באחריות משרד הבריאות (PILOT) בתוקף מיום פרסום חוזר זה
2. הבדיקות באחריות קופות החולים יכנסו לתוקף החל מיום: 1.4.2019

נספח א בדיקות גנטיות בסל קודים והגדרות

בדיקות בסל השירותים של קופות החולים

כל הבדיקות תיחשבנה ככלולות בסל לאחר המלצת רופא גנטיקאי.

1. בדיקות CMA‏ (Chromosomal microarray analysis):
   • בירור גנטי לאחר אבחון פיגור שכלי או איחור התפתחותי גלובלי ללא קשר לגיל:
     לאחר קביעת אבחנה של פיגור שכלי על ידי רופא התפתחותי, הברור הסיבה לפיגור יתחיל בבדיקת רופא גנטיקאי. במידה וקיים חשד קליני לתסמונת ספציפית יוצע לבצע ברור גנטי (בדיקה מכוונת לתסמונת ספציפית על פי אמות המידה המוגדרות בחוזר זה).
     בכל המקרים שאין בהם כל סימן מכוון לתסמונת ספציפית/ידועה (Non-syndromic), יש לברר האם נשללה אצל האם נשאות לתסמונת ה-X השביר, ואם לא - תופנה האם לבדיקה כאמור (במסגרת הסל).
     כמו כן כחלק מהברור הגנטי, קיימת הצדקה רפואית לביצוע של בדיקת CMA‏ (Chromosomal microarray analysis)
   • במקרה של ילוד עם מומים מרובים, תבוצע בדיקה ציטוגנטית (קריוטיפ) או בדיקה מולקולארית CMA, לפי שיקול דעתו של הרופא הגנטיקאי
   • במקרים בהם הפיגור השכלי אובחן בעבר ועדיין לא התבררה סיבתו, תבוצע בדיקה מולקולארית CMA, בהמלצת רופא גנטיקאי, על פי אמות המידה בחוזר זה
2. ריצוף גן/גנים אחראי/ים לתסמונת גנטית:
   ריצוף גן/גנים אחראי/ם לתסמונת גנטית, נמצא בסל השירותים לאחר אבחנה קלינית על ידי רופא גנטיקאי וכשהאבחון המולקולארי מחויב לשם יעוץ גנטי בתנאים שלהלן:
   • במקרים אלה החיוב יהיה על פי הבסיס של קוד J1280 אשר יחויב על פי מספר אמפליקונים בגן או קודים חלופיים רלוונטיים
   • המחלה נגרמת על ידי גן אחד או יותר (כגון מספר גנים - פאנל) כאשר הרגישות הקלינית היא של 50% ומעלה (כלומר יתאפשר אבחון של המחלה על ידי ביצוע בדיקת הפאנאל ב 50% ומעלה מהמקרים)( בחירת הטכנולוגיה/השיטה לביצוע הריצוף היא של המעבדה המבצעת. אם קיימת מוטצית מייסד באוכלוסיית הנבדק היכולה להסביר את מצבו / פנוטיפ שלו, יש לבצע אותה לפני בדיקת הריצוף
   • אם יש שני פרטים במשפחה הגרעינית עם אותה תמונה קלינית, הזכאות הינה עבור בדיקה אחת למשפחה
3. בדיקה של מוטציה ידועה (J3001):
   לאחר האבחון שבוצע בנבדק כמפורט בסעיף 2, והמוטציה היחודית התגלתה ניתן להשתמש בקוד זה לשם בדיקה של שאר בני המשפחה.
4. מחלות אונקולוגיות:
   בדיקות לבירור סרטן שד או שחלות ושל תסמונת לינץ, נמצאות בסל על פי המלצה של רופא גנטיקאי רק לאחר שהחולה קיבל יעוץ גנטי ועל פי התנאים להלן:
   1. סרטן שד או שחלות:
      בנוסף למפורט בחוזר 12/2004 (בדיקות אונקוגנטיות מולקולריות לאיתור מוטציות תורשתיות בחולי סרטן, בירור גנטי של BRCA2 ,BRCA1 נמצא בסל עבור חולים/חולות עם סרטן שד או חולות עם סרטן שחלות, שלהם סיכון של % 10 או יותר לקיום מוטציה, ע"פ החישוב בתכנית כגון BRACAPRO, MYRIAD.
      הבירור הגנטי יתבצע בשלבים: ראשית בדיקות של מוטציות ידועות על פי המוצא. אם בדיקת המוטציות שלילית תבוצע בדיקת ריצוף BRCA2 ,BRCA1 וגילוי חסרים ע"פ הצורך.
   2. תסמונת לינץ:
      בירור גנטי של תסמונת לינץ נמצא בסל עבור חולים עם אבחנה קלינית של תסמונת לינץ שנקבעה ע"י רופא גסטרואנטרולוג או רופא גנטיקאי, ע"פ אמות המידה המקובלות (אמסטרדם ו/או בטסדה ו/או הופעת גידול במעי הגס או ברחם לפני גיל 70). בנוסף לכך חובה לבסס את האבחנה ע"י הוכחה של אי יציבות גנומית בגידול (בדיקת ד.נ.א.) ו/או ע"י תוצאות חיוביות של בדיקה אימונוהיסטוכימית של הגידול.
      הבירור הגנטי יתבצע בשלבים: ראשית בדיקות של מוטציות ידועות ע"פ המוצא. במידה ובדיקת המוטציות שלילית תבוצע בדיקת ריצוף של הגנים המתאימים ובדיקה לגילוי חסרים ע"פ הצורך.

נספח ג' - הבדיקות שיינתנו בתקופת המבחן במימון משרד הבריאות

הליך אישור ומימון הבדיקות בתקופת המבחן (פיילוט):

הפניה וביצוע הבדיקה:

על קופת החולים המבטחת להפנות את הנבדק לייעוץ גנטי במכון גנטי מורשה בבית חולים או במכון גנטי בקהילה.

הבדיקה המולקולארית (NGS) תבוצע ותמומן אך ורק במכון גנטי של בי"ח לאחר הייעוץ הגנטי ובהתאם לאמות המידה המפורטות בחוזר זה ורק לאחר קבלת אישור מ"הצוות המאשר" שמונה לכך מקרב חברי האיגוד הגנטי ע"י המחלקה לגנטיקה קהילתית במשרד הבריאות.

מתן הייעוץ הגנטי המסכם וההנחיות להמשך טיפול לאחר קבלת תוצאות הבדיקה יבוצעו באמצעות הרופא הגנטיקאי במכון לגנטיקה בבית חולים במימון קופת החולים המבטחת.

מימון הבדיקה: מנגנון התשלום יסוכם עם מנהל המחלקה לגנטיקה קהילתית במשרד הבריאות ויעודכן מעת לעת.

תרשים זרימה והסבר לתהליך אישור וביצוע הבדיקות

הליך ביצוע הבדיקה

1. הפנייה ליעוץ גנטי - הגורמים המפנים לדוגמא:
   • מכון להתפתחות הילד
   • נוירולוג ילדים
   • רופא ילדים מטפל
   • רופא מטפל בבית חולים
2. הערכה והמלצה לביצוע בדיקות במכון גנטי:
   ביצוע ההערכה על ידי רופא מומחה בגנטיקה במכון גנטי בבית חולים. ההפניה לביצוע בדיקות תכלול:
   1. מילוי טופס HPO‏ (Human Phenotype Ontology), סיכום ייעוץ גנטי
   2. הפניה לביצוע ואישור בדיקה על ידי "הצוות המאשר" במחלקה לגנטיקה קהילתית במשרד הבריאות, על בסיס אמות המידה של חוזר זה
3. לקיחת הבדיקה:
   לאחר קבלת אישור המימון מהגורם המתאים, תילקח דגימה לביצוע הבדיקה הגנטית (דם או חומר נבדק אחר) במסגרת המכון הגנטי המורשה, כנדרש לפי חוק מידע גנטי
4. ביצוע הבדיקה הגנטית במעבדה ופיענוח הממצאים:
   הבדיקה תשלח למעבדה שקיבלה את אישור משרד הבריאות לביצוע הבדיקות הגנטיות המתקדמות, אשר עובדת לפי סטנדרטים מקובלים בעולם ויש לה את האישורים המתאימים (כדוגמת CAP ,CLIA, ‏(American College of Genetics and Genomics) ו/או סטנדרטים שיפורסמו על ידי האגף לרישוי מעבדות במשרד הבריאות.
   עד מתן אישורים למעבדות מתאימות לביצוע הבדיקות הקליניות בישראל, ניתן לשלוח דגימות למעבדות מחוץ לישראל שקיבלו את אישור משרד הבריאות ולפי הנחיות המחלקה לגנטיקה ואגף המעבדות במשרד הבריאות.
   ביצוע ופיענוח הבדיקה יהיו באחריות המעבדה והצוות הרפואי. קיימת חשיבות לביצוע פיענוח הבדיקות במכונים גנטיים בישראל. בשלב זה, ניתן לפצל בין החלק המעבדתי (ריצוף) ופיענוח הבדיקה (ביואינפורמטיקה) בתאום עם המחלקה לגנטיקה
5. העברת תוצאות הבדיקה וניתוח הממצאים למכון הגנטי:
   תוצאות הבדיקה המלאות וניתוח הממצאים יעוברו למכון הגנטי שהפנה את הנבדק לביצוע הבדיקה.תבנית:Aתוצאות הבדיקה יישמרו במכון הגנטי בהתאם לקריטריונים שנקבעו לגבי בדיקות גנטיות (כולל שמירת המיידע VCF, FASTQ format)
6. מתן תשובה למטופל:
   הסבר אודות הממצאים והתוצאות וכן ייעוץ גנטי מותאם למשפחה יינתן בפגישה בין הגנטיקאי במכון הגנטי, המטופל ו/או הוריו (או האפוטרופוסים)
7. מסירת תוצאות הבדיקה ודיווח:
   1. לגורם שהמפנה לייעוץ הגנטי - ממצאי הבדיקה יימסרו
   2. למחלקה לגנטיקה קהילתית במשרד הבריאות- כל תוצאות הבדיקות בתקופת המבחן
   3. למשרד הבריאות - תוצאות הבדיקות ובכלל זה כל המידע הגולמי שנצבר, לצורך שמירת המידע במאגר הגנומי הקליני