בצקת (אנגיואדמה) תורשתית - הנחיה קלינית - Hereditary angioedema

ערך זה הוא הנחיה קלינית סגורה לעריכה
קווים-מנחים לאבחנה וטיפול בבצקת (אנגיואדמה) תורשתית
[[File:|250px]]Property "Image page" (as page type) with input value "File:" contains invalid characters or is incomplete and therefore can cause unexpected results during a query or annotation process.
הוועדה המקצועית	האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית
עריכה	ועדת מומחים בראשות ד"ר אבנר רשף, חברים: פרופ' אליאס טובי, פרופ' שמואל קיויתי
תחום
קישור	באתר הר"י
תאריך פרסום	אוגוסט 2009
הנחיות קליניות מתפרסמות ככלי עזר לרופא/ה ואינן באות במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – אנגיואדמה , מערכת המשלים

אנגיואדמה תורשתית (Hereditary Angioedema - HAE) היא מחלה נדירה המתבטאת בחסר מלידה באנזים (Enzyme)‏ C1-esterase Inhibitor‏ (C1INH). רמה נמוכה וירידה בפעילות האנזים בנסיוב מביאה להתקפים נשנים של בצקות באיברים שונים. המחלה נדירה ומספר החולים יחסית קטן (נחשבת כ"מחלה יתומה"). תוצאותיה גורמות למבוגרים וילדים למצוקה יומיומית עקב התקפים המשבשים ומאיימים על החיים.

נייר העמדה מסכם את הידע העדכני על אנגיואדמה תורשתית בשנת 2009 ומציע דרכים לאבחנה וטיפול במחלה בישראל. בכתיבת נייר העמדה הסתמכנו על ניסיוננו בטיפול בחולי אנגיואדמה תורשתית בשלושה מרכזים רפואיים בישראל, על ניירות-עמדה רשמיים שפורסמו בבריטניה ובקנדה ועל מאמרי-סקירה שפורסמו בשנים האחרונות בספרות העולמית.

הגדרה

אנגיואדמה (בצקת) היא תהליך פתולוגי המביא להצטברות נוזלים ולנפיחות (Swelling) ברקמות ובאיברים. הבצקות באנגיואדמה תורשתית נגרמות בעיקר כתוצאה מהגברת חדירות דופן כלי הדם בהשפעת חומרים וואזואקטיביים (Vasoactive). אגירת הבצקות מתרחשת ברקמות הרכות ובאיברים עשירים באספקת דם (תת-עור, לשון, שפתיים, עפעפיים, דופן המעי).

היסטוריה

התיאור הראשון והמפורט של תסמיני המחלה מיוחס ל-Heinrich Irenaeus Quincke אשר על שמו נקראו בעבר תסמיני הבצקת: Quincke's Edema. הרופא הדגול William Osler הציע את השם: Angio-neurotic Edema מאחר וסבר שמדובר במחלה על רקע נפשי. Crowder הצביע על אופן התורשה של המחלה ב-1917. Donaldson וחבריו גילו לראשונה את החסר האנזימי במעכב המשלים C1:‏ C1-esterase inhibitor בחוליי אנגיואדמה תורשתית. פריצת דרך נוספת נעשתה על ידי Nussberger וחבריו אשר הוכיחו שהגורם העיקרי לבצקת באנגיואדמה תורשתית הוא המתווך (Mediator)‏: ברדיקינין (Bradykinin)‏. Davis וחבריו הראו לראשונה שבהעדר קולטנים לברדיקינין (או חסימתם על ידי מעכב ייחודי) נבלמת התפתחות הבצקת.

ביטויים קליניים

אנגיואדמה תורשתית מתבטאת בהתקפים נשנים של בצקת ברקמות הרכות באזורים שונים. ההתקפים מופיעים בפתאומיות ומתפתחים בהדרגה תוך מספר שעות, והם כוללים: פנים, פה ולוע, כפות הידיים והרגליים, זרועות, אברי מין. בהעדר טיפול- הבצקת עלולה להמשך 5-2 ימים ולגרום לעיוותים ולהפרעות קשות בתפקוד. בצקת באזור הלשון, הלוע והענבל- Laryngeal Edema עלולה לגרום למוות מחֶנֶק ומחייבת טיפול מיידי. הסיכון למוות מחנק במהלך החיים מגיע ללא טיפול מתאים לשיעור של 33-15 אחוזים. מעל ל-90 אחוזים מהחולים סובלים מהתקפים של כאבי בטן קשים, אשר לעתים מלווים בבחילות, הקאות ושלשולים, מאחר ובצקת של דופן המעי גורמת לחסימה מעי מכנית (Ileus) ולעתים נדירות גם להתפשלות המעי (Intussusception). בניגוד לבצקות על רקע אלרגי (Allergic), התקפי אנגיואדמה תורשתית מתוארים כ"בצקת שקטה" ואינם מלווים בתפרחת חרלתית או גרד, אך חלק ניכר מהחולים מדווחים על הופעה של סימנים מבשרים ("Prodrome") הכוללים עקצוץ, תחושת לחץ באזור התהוות הבצקת, בחילות, חוסר תאבון, עייפות ואי שקט. תפרחת ייחודית: Erythema marginatum מקדימה את ההתקף בשליש מהמקרים. תכיפות ועוצמת תסמיני המחלה שונים- יש הלוקים בהתקפים תכופים, כמעט יומיומיים ויש שאינם לוקים בהתקפים, למרות שקיים אצלם חסר משמעותי של האנזים בנסיוב.

אפידמיולוגיה ותורשה

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה תורשתית נדירה (OMIM #106100‏ ,Online Mendelian Inheritance in Man) אוטוזומית-שולטנית (Autosomal dominant) הנגרמת עקב מוטאציות (Mutations) בגן המקדד לייצור :C1INH SERPING1, אשר מאותר על הזרוע הארוכה של כרומוזום (Chromosome) מספר 11 [לוקוס‏ (Locus)‏ 11q11-q13.1]. שכיחותה באוכלוסיה 50,000-10,000:1 ולכן אנו מעריכים שמספר החולים בישראל יכול להגיע ל-450. המחלה מופיעה אצל ילדים ומבוגרים בכל הגילים, ובאופן שווה בנשים וגברים, ללא קשר למוצא אתני (Ethnic). האבחנה מושהית במקרים רבים עד גיל 25-20 עקב חוסר מודעות של הציבור והרופאים ומעריכים שהאיחור הממוצע באבחנה מגיע ל-21 שנה בממוצע. 14 אחוזים מהחולים אינם לוקים כלל בהתקפים. עד כה תוארו כ-238 מוטאציות מסוגים שונים ומאחר ואצל 30-20 אחוזים מהחולים מופיעות מוטאציות עצמוניות, העדר סיפור משפחתי של אנגיואדמה תורשתית אינו שולל לחלוטין אפשרות של אנגיואדמה תורשתית.

הבסיס הביוכימי

האנזים C1INH חיוני לבקרה על כלי הדם ומשפיע על מערכת המשלים, הקרישה, והפיברינוליזה (Fibrinolysis). המעכב הוא SERine Protease INhibitor) SERPIN) הנקשר לליגנדים (Ligands) שונים: FXIIa, C1q, Kallikrein, Plasmin, Tissue Plasminogen Activator ועוד. חסר או פגם באנזים גורם להפעלה בלתי מבוקרת של מסלול המשלים, מערכת הקרישה והפיברינוליזה. הפעלת קינינוגן גבה-מולקולתי [HMW Kininogen‏ (High Molecular Weight)] בפלזמה גורמת לעליה ברמת ברדיקינין ברקמות ובדם. מתווך כימי זה גורם להרחבת העורקים ההיקפיים והכליליים והגברת חדירות דופן כלי הדם במצבי חבלה ודלקת. ברדיקינין פועל באמצעות קולטנים ייחודים בכלי הדם וחסימתם היא אחד האמצעים החדישים לטיפול בהתקפי אנגיואדמה תורשתית.

אבחנה וקלסיפיקציה (Classification)

סיפור משפחתי של בצקות והתקפים נשנים של כאבי בטן יכול לתמוך באבחנה של אנגיואדמה תורשתית, אך בדיקות המעבדה הן הבסיס לאבחנה מדויקת של המחלה. אצל מרבית החולים רמת C4‏ (Complement component 4) בנסיוב ירודה מאוד בעת התקף ובין ההתקפים (מתחת 30 אחוזים מהרמה התקינה). כמו כן נמדדת רמה נמוכה של C1 esterase Inhibitor Antigen או תפקוד ירוד שלו בבדיקת Functional C1INH. הפרופיל הביוכימי (Biochemical profile) בחולי אנגיואדמה תורשתית מאפשר סיווג המחלה למספר סוגים:

1. HAE Type I (כ-85 אחוזים מהחולים) - נובע מחסר כמותי של C1INH. רוב החולים הטרוזיגוטים (Heterozygotes), אך האלל (Allele) התקין מייצר רק 30-25 אחוזים מהרמה בדם. כאשר רמת המעכב פחות מ-50 אחוזים קיים סיכון מוגבר לבצקות
2. HAE Type II (כ-15 אחוזים מהחולים) - רמת C1-INH תקינה, אך המעכב פגום ותפקודו לקוי (Dysfunctional). בבדיקות המעבדה יימדד C4 נמוך, רמה תקינה של Antigenic C1INH ורמה נמוכה של C1-INH Functional
3. אנגיואדמה משפחתית - (Hormone-dependent, "Type III", HAE-FXII) (OMIM #610618). תוארה לאחרונה בעיקר אצל נשים בעקבות טיפול הורמונלי (Hormonal). הביטוי הקליני זהה לאנגיואדמה תורשתית, אך רמות המשלים והמעכב [אנטיגני (Antigen) ותפקודי] הן תקינות. אין עדיין סמן ביוכימי ייחודי למחלה, אך אצל כשליש נמצאו מוטאציות לגורם הקרישה -Factor XII
4. אנגיואדמה נרכשת (Acquired Angioedema, AAE)- תסמונת נדירה אצל חולים מבוגרים עם ממאירות לימפטית (Lymphatic) [בעיקר לימפומה מסוג B‏ (B Cell Lymphoma)] וגאמופתיות חד-שבטיות (Monoclonal gammopathy), או במחלות אוטואימוניות (Autoimmune)

אבחנה מבדלת של אנגיואדמה - ראו טבלה מספר 1 אלגוריתם (Algorithm) לאבחנה של אנגיואדמה תורשתית - ראו איור מספר 1

גורמי סיכון ומעוררים (Triggers)

גורמים מעוררים להתקפים של אנגיואדמה קשורים בעיקר בנזק רקמתי, כמו חבלה או דלקת וכולל: מכות, לחץ, זעזועים ורטט (כלי עבודה), טיפולי שיניים, דלקות לוע, זיהומים ומחלות חום, ניתוחים והרדמה. תרופות העלולות להשרות התקפים: הורמונים, תכשירים לשיכוך כאבים (בפרט NSAID) ויתר לחץ-דם (מעכבי ACE). גם מתח נפשי ועקה נפשית (Stress) מהווים גורמים מעוררים. חולות אנגיואדמה תורשתית סובלות מהחמרה משמעותית בתקופת גיל ההתבגרות, בעת המחזור, בשימוש בגלולות [בעיקר המכילות אסטרוגנים (Estrogens)] ובמהלך היריון.

טיפול בתרופות

הערה- הטיפול בהתקפי בצקת אצל חולים עם חסר C1INH שונה מהטיפול בבצקות הנגרמות מתגובות אלרגיות (כגון חרלת ואנגיואדמה אלרגית). בצקות והתקפים בטניים של אנגיואדמה תורשתית אינם מגיבים לטיפול באדרנלין (Adrenaline), אנטי-היסטמינים (Antihistamines) וסטרואידים (Steroids).

1. טיפול תומך- הטיפול התומך יינתן לכל חולה בעת התקף. הוא כולל: משככי- כאבים [ובכלל זה תכשירים נרקוטיים (Narcotics) בעת התקפי כאב בטן], נוגדי בחילה והקאה ותרופות הרגעה. ארועים בטניים מלווים לא פעם בירידה בלחץ הדם ומחייבים מתן עירוי כדי לפצות על אבדן נוזלים ל"החלל השלישי". במקרים של בצקת של הלוע והענבל וסכנה לדרכי הנשימה יש לאשפז את החולה להשגחה ולשקול אפשרות של פיום זמני של הקנה (טרכיאוטומיה, Tracheotomy) עד נסיגת הבצקת
2. תרכיזי C1INH- טיפול חלופי- Replacement therapy המיועד להשלים את החסר ב-C1INH. תרכיזים המופקים מנסיוב אנושי- C1INH concentrates נמצאים בטיפול מעל 30 שנים ויעילותם הוכחה במחקרים מבוקרים ובעשרות אלפי טיפולים. התרכיזים מיוצרים ממנות דם, עוברים תהליכי פיסטור (Pasteurization), סינון-על (Ultra, Nano-filtration) ובקרת איכות קפדנית המפחיתה את הסיכון מנגיפים וחידקים. התרכיזים מסופקים בצורת אבקה לשיחזור (Reconstitution) וניתנים בעירוי לווריד. נכון לכתיבת נייר עמדה זה, תרכיזי C1INH עדיין אינם רשומים בישראל ויש לנפק אתם לחולים על ידי התוויה פרטנית (טופס 29ג). תרכיזי C1INH יעילים הן לטיפול בהתקף חד (Acute), על פי הצורך (On-demand) או כטיפול מונע (Prophylactic treatment)- ראו פרק: "הגישה לטיפול" להלן. תופעות לוואי: תגובות אלרגיות (נדיר), חום, כאבי מפרקים
   תרכיזים מנסיוב אנושי המיובאים לישראל:
   1. ‏P-‏Berinert‏ (CSL-Behring, Germany) נמצא בטיפול באירופה וארצות נוספות במשך שנים רבות ומיועד לטיפול בהתקף חריף ולטיפול מונע. קיים בסיס נתונים נרחב על יעילותו ובטיחותו של התכשיר, כולל טיפול מונע קבוע וטיפול עצמי (Self-administration). לאחרונה, עם סיומו של מחקר רב-מרכזים (שכלל את ישראל) התכשיר הוגש לאישור ה-FDA‏ (Food and Drug Administration). במחקר זה הוכח שמינון של 20 יחידות לקילוגרם יעיל באופן משמעותי יותר מאינבו. בטיחות: חברת CSL-Behring עורכת מעקב אחרי אצוות של Berinert-P מאז שנת 1985 ועד היום לא נמצאה עדות לנוכחות נגיפים פתוגניים (Pathogens) כגון HIV‏ (Human Immunodeficiency Virus), ‏HB‏ (Hepatitis B), ‏HC‏ (Hepatitis C)
   2. Cinryze ‏(ViruPharma, USA)- מיוצר ממנות דם אנושיות בטכנולוגיה של Nano-filtration. התכשיר אושר לאחרונה על ידי ה-FDA האמריקני לאחר סיום מחקר פאזה (Phase)‏ III בהתוויה של טיפול מונע בלבד (Prophylaxis of HAE attacks) ולאחרונה הוגש לרישום בישראל
3. פלזמה (Plasma) - בהתקף אנגיואדמה קשה, כגון כאבי בטן או בצקת של הלוע, כאשר אין בנמצא תרכיז של C1INH, אפשר לתת עירוי עם פלזמה (רצוי טרייה). יעילותו של הטיפול לעצירת התקף בעת התרחשותו אינה גבוהה והיא פחותה משמעותית מתרכיזי C1INH. תופעות לוואי: סכנה להחמרת ההתקף עקב נוכחותם של קינינים (Kinins) בפלזמה העלולים לספק "דלק" לבצקת, תגובות אלרגיות
4. הורמונים אנדרוגנים (Androgens) - (בישראל: *Danazol) תכשירים אלה הם אנדרוגנים מתונים (Attenuated), אשר בדומה לטסטוסטרון (Testosterone) מגבירים את ייצור C1INH בכבד. הם יעילים פחות בעת התקף וחשיבותם היא בעיקר כטיפול מונע או כטיפול קצר-טווח- כהכנה לקראת פעולות העלולות לגרום לבצקת (כגון טיפולי שיניים). תופעות לוואי: עלייה במשקל, שינויים בקול, שיעור-יתר, הפרעות בסדירות המחזור. אין לטפל באנדרוגנים בילדים לפני סיום גיל ההתבגרות [טאנר (Tanner scale)‏ 5] ובנשים בהיריון. בספרות דווח על עלייה ברמות הכולסטרול (Cholesterol) ושומני הדם ועל שיעור גבוה מהמקובל של שאתות טביות וממאירות בכבד. מומלץ לבצע בדיקות תפקודי כבד לפני התחלת הטיפול ובמהלכו וכן סקירה על-שמע של הכבד ופרופיל שומני דם כל שנתיים (כל שנה למטופלים יותר מ-10 שנים ברציפות וכל 6 חודשים למקבלים מינון מעל 200 מיליגרם ליום
   ‏*(אנדרוגנים אחרים: Methyltestosterone, Oxandrolone, Fluoxymesterone, Oxymetholone אינם משווקים בישראל)
5. מעכבי פיברינוליזה - [בישראל: Hexakapron‏ *(Tranexamic Acid)‏]. מעכב אנזימים (Enzymes) במערכת הפיברינוליזה. משערים שבאנגיואדמה תורשתית הם פועלים על ידי מניעת יצירת פלסמין (Plasmin), אשר מגביר יצירת ברדיקינין מקינינוגנים (HMWK) בפלזמה. הקסאקפרון (Hexakapron) מוגש כתכשיר פומי או פראנטרלי [Parenteral‏(IntraVenous-IV, IntraMuscular-IM)]. תופעות לוואי: כאבים וכיווץ שרירים, עליה באנזימי שריר [‏CPK‏ (Creatine PhosphoKinase)‏, Aldolase‏], תמס שריר (ראבדומיוליזיס, Rhabdomyolysis), חולשה, סחרחורת, כאבי בטן, בחילות ושלשולים. דווח על שאתות של הרשתית והכבד לאחר טיפול ממושך ולכן מומלץ לבדוק את קרקעית העין ולבצע בדיקת תפקודי כבד מדי שנה. למרות שסיבוכים פקקתיים-תסחיפיים הם נדירים, מומלץ לנקוט זהירות מיוחדת בקרישיות- יתר, כגון: נשים הנוטלות גלולות למניעת היריון, פקקת ורידים עמוקה בעבר, תסחיפים לריאות, או מחלת לב טרשתית פעילה
   ‏*(מעכבי פיברינוליזה אחרים: Epsilon-aminocaproic acid, Stanozolol אינם משווקים בישראל)
6. חוסם ברדיקינין Firazyr‏ (Icatibant, ‏Jerini-Shire Germany/USA) – תרופה חדשה הפועלת על ידי עיכוב ייחודי של קולטנים לברדיקינין בדופן כלי הדם: BK beta2-Receptor Antagonist. ניתן בהזרקה תת-עורית (בדרך כלל לדופן הבטן) ומוגש במזרק מוכן. במחקרים מבוקרים הוכח ש-Icatibant מקצר באופן משמעותי את הזמן לנסיגה של התסמינים ואת משך ההתקף. משך פעולתו קצר יחסית- 24-12 שעות. תופעות לוואי: כאב מקומי בזמן ההזרקה. התכשיר אושר לטיפול בקהילה האירופית והוגש לאישור ה-FDA. אין מידע על בטיחות התכשיר בהיריון ובילדים

תרופות הנמצאות בשלבי פיתוח ומחקר קליני

• Rhucin‏ (rC1INH, recombinant C1 inhibitor‏ ,Pharming BV, Netherlands)‏ - C1INH רקומביננטי המיוצר בהנדסה גנטית ומופק מחלב של ארנבות טרנס-גניות (Transgenic) שהוטמע בהן גן אנושי המקדד ליצירת C1INH. שלבי הניסוי הקליניים (Phase II/III) בהתקפים חדים הסתיימו לאחרונה וכעת נבדקת יעילותו כטיפול מונע
• Ecallantide‏ (DX88, Dyax USA) - מעכב ייחודי של האנזים קאליקריין (Kallikrein). מיוצר בהנדסה גנטית בשיטת Phage Display. עדיין בשלבים אחרונים של ניסויים קליניים (Phase II/III)
  

הגישה לטיפול באנגיואדמה תורשתית (אלגוריתם טיפולי)

הטיפול באנגיואדמה תורשתית מתחלק לשלושה מצבים שכיחים: טיפול בהתקף חד, טיפול על פי הצורך וטיפול מונע. להלן המלצותינו לגבי שלושת מצבים אלה (ראו איור מספר 2):

1. טיפול בזמן התקף Acute treatment
   1. טיפול תומך - כולל מתן נוזלים (בעיקר אם חלה ירידה בלחץ הדם והתקפים ביטניים קשים), משככי כאבים ותרופות נגד הקאות. חולה בהתקף קל/בינוני יישאר להשגחה למשך מספר שעות עד חלוף התסמינים הקשים. במקרה של סכנה לדרכי הנשימה (בצקת של הענבל או מיתרי הקול) יש לאשפז את החולה ולשקול פיום הקנה (טרכיאוסטומיה, Tracheostomy) עד חלוף הבצקת
   2. תרכיזי C1INH - הם טיפול הבחירה בהתקפי אנגיואדמה בינוניים וחמורים. למרות שטיפול זה אינו נפוץ עדיין בישראל, הניסיון שנרכש בארצות בהן הטיפול הוא נגיש ומקובל מוכיח שהוא מקצר במחצית את הזמן הנדרש לנסיגת התסמינים הקשים, ובשליש את משך ההתקף כולו. לאחר מתן תרכיז (ניתן בעירוי לווריד תוך כ-10 דקות) יש להמתין עד שעתיים לנסיגת התסמינים ובמידה ואין שיפור- מומלץ לתת מנה נוספת. המנה המקובלת למבוגר בהתקף: 1500-1000 יחידות, לילד: 1000-500 יחידות, בהתאם לחומרת ההתקף
   3. Firazyr ‏(Icatibant) - אושר בשנת 2008 באירופה וארצות אחרות לטיפול בהתקף חד של אנגיואדמה תורשתית. מניסיוננו ומהמחקרים שפורסמו התכשיר פועל במהירות וביעילות, מסוגל להפחית את הסבל ומונע את התפתחות ההתקף אך טווח הפעולה שלו קצר. התכשיר מוגש לטיפול במזרק מוכן המקל על מתן הטיפול. בעתיד ייתכן שיתאפשר טיפול עצמי- על ידי החולה בביתו
   4. במידה ואין אפשרות לתת תרכיז C1INH או Icatibant, מקובל לטפל ב-Hexacapron‏ (Tranexamic acid), למרות שיעילותו פחותה באופן משמעותי והתגובה לטיפול איטית (כמספר שעות). תכשיר זה ניתן בדרך פארנטרלית (לווריד או לשריר) או פומית, במינון של 1.5-1 גרם כל 4 שעות (עד 6-4 גרם ביממה)
   5. פלזמה (Fresh Frozen Plasma, FFP) - כאמור, זהו טיפול שנוי במחלוקת מאחר והוא עלול לגרום להחמרת ההתקף עקב נוכחות קינינוגנים בפלזמה. הטיפול יינתן רק אם אין כל דרך אחרת לטיפול בהתקף חריף (2-1 מנות FFP)
2. טיפול לפי הצורך On-demand treatment
   טיפול זה ניתן לפני פעולות העלולות לגרום להופעה של התקף- כגון ניתוחים, טיפולי שיניים ממושכים (בעיקר טיפול במכשירים המפעילים מתח ולחץ על רקמות הפה), לידות מסובכות וכיוצא בזה. מומלץ לתת תרכיז C1INH בעירוי 1000-500 יחידות 24 שעות לפני הפעולה, או סמוך לביצועה. אם התרכיזים אינם זמינים מומלץ לתת Danazol‏ 600 מיליגרם ליממה, או Hexacapron ‏ 4-2 גרם (מחולק ל 4) במשך 5 ימים לפני הפעולה ויומיים אחריה
3. טיפול מניעתי Prophylactic treatment
   התקפי אנגיואדמה תורשתית אינם צפויים ותדירותם שונה מחולה אחד לשני. במקרים בהם תכיפות ההתקפים גבוהה או שהם מתרחשים באברים בהם קיים סיכון לחיים, יש לשקול מתן טיפול מונע (Prophylactic)
   1. Danazol - במינון אחזקה של 400-200 מיליגרם ליממה. טיפול זה היה המקובל במשך שנים רבות, אך הוא כרוך בתופעות לוואי והתברר שבעקבות זאת מטופלים רבים מפסיקים את מתן התרופה. כאמור, טיפול באנדרוגנים אינו מומלץ לילדים ונשים, ובפרט לנשים בהיריון
   2. Hexacapron - מתן קבוע של תכשיר פיברינוליטי במינון אחזקתי של 2-0.5 גרם ליממה. יש לזכור שיעילותו בהפחתת התקפים קטנה בהשוואה ל-Danazol
   3. טיפול מונע בתרכיזי C1INH - במרכזים המתמחים באנגיואדמה תורשתית באירופה החלו בשנים האחרונות לבצע טיפול מונע קבוע -Replacement therapy. טיפול זה מפחית את תכיפות ההתקפים, משפר את איכות החיים של המטופלים ומונע התקפים גרוניים מסכני-חיים. המלצתנו היא לשקול טיפול מונע בתרכיזי C1INH במקרים הבאים:

• התקפים תכופים (יותר מהתקף קשה אחד בחודש)
• התקפים נשנים ומסכני-חיים (בעיקר באזור הפנים, הפה והלוע)
• תלות בתכשירים נרקוטיים
• הוראת-נגד, ריבוי תופעות לוואי, או חוסר היענות לטיפול קבוע ב-Danazol
• היעדרות קבועה מעבודה או לימודים יותר מ-5 ימים בחודש בעקבות התקפי המחלה

אנו ממליצים שהטיפול המונע יינתן בדרך כלל במסגרת מרפאה/בית חולים, אך במידה והחולה נמצא מתאים וקיבל הדרכה מיוחדת על ידי צוות מרכז המתמחה באנגיואדמה תורשתית, יינתן אישור לטיפול בבית (על ידי החולה עצמו Self -administration, או על ידי בני משפחתו).

מצבים מיוחדים

ילדים ומתבגרים

ביטויי המחלה הראשונים אינם מופיעים בדרך כלל לפני גיל שנתיים ונדיר שיופיעו סמוך ללידה. מדידת רמת C4 ו- C1INH (‏Antigenic and functional‏) אינן אמינות בתינוקות והרמות נמוכות מאד בדם הטבורי. במקרה של חשד (לדוגמה – תינוק חדש במשפחה) יש לחזור על הבדיקות לאחר גיל שנה. במרבית הילדים ההתקף הראשון מאובחן לפני גיל 12 (בעיקר כאבי בטן). הטיפול מומלץ לילדים הוא Hexakapron‏ (1.5-1 גרם ליממה או 40-20 מיליגרם לקילוגרם ליום) ובמידה ויש תופעות לוואי מומלץ לטפל בתרכיזי C1INH לפי הצורך, או כטיפול מונע קבוע. אין מספיק מידע על שימוש בתכשירים לטיפול מונע אצל ילדים, אך טיפול קבוע באנדרוגנים (Danazol) לא מומלץ לפני סיום ההתבגרות ויש לשקול את הטיפול בהם רק במקרים חריגים ובהתייעצות עם אנדוקרינולוג.

היריון ולידה

המחלה מחמירה אצל כשליש מהנשים בהיריון ואצל השאר מהלך המחלה משתפר או נשאר ללא שינוי. הטיפול המומלץ בהיריון הוא מתן תרכיזי C1INH בעת התקפים או כטיפול מונע (ראו להלן). אנדרוגנים אסורים בהיריון, אך ניתן לטיפול ב-Hexakapron מאחר ולמרות הסיכון הפוטנציאלי (Potential) לא דווח על עלייה בארועים פקקתיים-תסחיפיים. ניתן להשתמש במשככי כאבים בהתקפי בטן. מחקרים שפורסמו לאחרונה מעידים שבזכות מעקב וטיפול נכון מרבית ההריונות באנגיואדמה תורשתית מסתיימים ללא סיבוכים ובלידת ילד בריא.

הכנה לפעולות וניתוחים

אלגוריתם הטיפול באנגיואדמה תורשתית כולל הנחיות להכנה לקראת טיפולי שיניים פעולות ניתוחיות ומבוסס על התרופות הקיימות (ראו איור מספר 2). יש להבדיל בין פעולות "קטנות" ו"גדולות", בעיקר מבחינת משך הפעולה והאפשרות של הפעלת לחץ ומתח על הרקמות (כגון טיפול שיניים כירורגי או הרדמה הכוללת צינרור הקנה).

מרכזים לטיפול באנגיואדמה

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה קשה ומתמשכת המטילה נטל כבד מאד על המטופל ומשפחתו. להתקפים הקשים והבלתי צפויים של המחלה יש השלכות משמעותית על איכות חייהם של החולים ועל תפקודם בעבודה ובמסגרת המשפחה. ברבות השנים הוקמו מרכזים המתמחים באנגיואדמה תורשתית במדינות שונות (גרמניה, איטליה, הונגריה, אנגליה) בהם מתרכז הטיפול המקצועי והמחקרי במחלה על כל היבטיה. מרכז מומחים בישראל צריך לכלול צוות של מומחים באלרגיה/ אימונולוגיה, אחיות בעלות ניסיון ומעבדה המבצעת באופן שגרתי בדיקות לאבחנת אנגיואדמה תורשתית. המרכז ייתן שירות רפואי אמבולטורי ואשפוזי, מחקר המחלה וייעוץ גנטי ותמיכה רחבה בחולים ובני משפחתם ובכלל זה מידע שיאפשר למטופל להבין את המחלה והטיפול בה, הגורמים המעוררים התקפים ופתרונות להתמודדות ושיפור איכות החיים. במסגרת המעקב ניתן להתאים טיפול תרופתי למצבים מיוחדים, כגון: הכנה לפעולות ניתוחיות טיפול בילדים, היריון, מחזור חודשי, וכן תיאום עם גורמי רווחה וקופות החולים. אנו מעריכים שבדומה למחלת ההמופיליה (Haemophilia), ניתן יהיה לאפשר לחולים בישראל טיפול ביתי (מתן עצמי של תרכיז C1INH או Icatibant) במגמה להפחית את התלות במערכת הרפואית ולהקל על ההתמודדות היומיומית עם המחלה.

מודעות ציבורית

מאחר אנגיואדמה תורשתית היא מחלה נדירה מקרים רבים אינם מאובחנים בזמן ואינם זוכים לטיפול ראוי (הדחייה באבחנה מגיעה בממוצע ל-21 שנה!). מומלץ לעשות פעולות להגברת המודעות למחלה בקרב רופאים, אחיות, צוותי חירום [מוקדי חירום של הקופות, חדרי מיון- מלר"דים (מרכזים לרפואה דחופה) בבתי חולים]. בדומה לארצות רבות החלה השנה לפעול גם בישראל עמותת חולי אנגיואדמה: עמותת "אֶ-ד-מָ-ה" (hae.israel@gmail.com), המספקת מידע, עומדת לצד החולים בשמירה על זכויותיהם, מספקת תמיכה נפשית ומוראלית (מוסרית, Moral) ומסייעת להשגת תרופות חדשות.

סיכום

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה תורשתית נדירה הגורמת לארועים חוזרים ונשנים של בצקות באברי גוף שונים. עקב נדירותה והמיעוט היחסי של החולים, היא נחשבת כ"מחלה יתומה". שכיחות המחלה בישראל אינה ידועה מאחר ולא קיים מאגר נתונים מרכזי, אך אנו מעריכים שמספר החולים מגיע לכמה מאות. אבחון מוקדם ומודעות לקיום המחלה, תרופות חדשות ומעקב רפואי וסעודי על ידי צוות מנוסה במרכז מקצועי, נותנים תקווה לעתיד.

ביבליוגרפיה

היסטוריה, מנגנון, ביטוים קליניים

• Quincke H. Uber akutes umschriebenes Hautodem. Monatsh. Prakt Dermatol.1882: I: 129-31.
• Osler E. Hereditary angio-neurotic edema. Am J Med Sci 1888; 95: 362-7.
• Donaldson VH, Evans RR. A biochemical abnormality in hereditary angioneurotic edema: absence of serum inhibitor of C' 1-esterase. Am J Med 1963; 35: 37-44.
• Nussberger J, Cugno M, Amstutz C, Cicardi M, et al. Plasma bradykinin in angio-oedema. Lancet 1998; 351: 1693-766.
• Han ED, MacFarlane RC, Mulligan AN, Scafidi J, Davis AE III. Increased vascular permeability in C1 inhibitor-deficient mice mediated by the bradykinin type 2 receptor. J Clin Invest 2002; 109: 1057-63.
• Fremeaux-Bacchi V. Guinnepain MT, Cacoub P et al. Prevalence of monoclonal gammopathy in patients presenting with acquired angioedema type 2. Am J Med 2002; 113: 194-99.
• Cugno M, Nussberger J, Cicardi M, Agostoni A. Bradykinin and the pathophysiology of angioedema. Int Immunopharmacol 2003; 3: 311-7.
• C1 Inhibitor Gene Mutation Database (HAEdb) < http://hae.enzim.hu >
• Bork K, Hardt J, Scheickentanz KH, Ressel N. Clinical studies of sudden upper airway obstruction in patients with hereditary angioedema due to C1 esterase inhibitor deficiency. Arch Int Med 2003; 163: 1229-35.
• Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J. Hereditary angioedema: new findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am J Med 2006; 119 (3) 267-74
• Bork K, Wulff K, Hardt J et al. Hereditary angioedema caused by missense mutations in the factor XII gene: Clinical features trigger factors and therapy. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 129-34

ניירות עמדה מוסכמים

• Bowen T, Cicardi M, Bork K, et al. Canadian 2003 International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2004; 114 (3): 629-37.
• Gompels MM, Lock RJ, Abinun M et al. C1 Inhibitor deficiency: consensus document. Clin Exp Immunol 2005; 139: 379-94
• Bowen T, Cicardi M, Bork K, et al. Hereditary angioedema: a current state-of-the-art review, VII: Canadian Hungarian 2007 International Consensus Algorithm for the Diagnosis, Therapy, and Management of Hereditary Angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 100 (1 Suppl 2): S30-40.

סקירות

• Bracho FA. Hereditary angioedema. Curr Opin Hematol 2005; 12:493-98.
• Farkas H, Varga L, Széplaki G, et al. Management of hereditary angioedema in pediatric patients. Pediatrics 2007; 120(3):713-22.
• Cicardi M, Zingale L, Zanichelli A, Deliliers DL. Established and new treatments for hereditary angioedema: An update. Mol Immunol 2007;44: 3858-61.
• Zuraw BL. Clinical Practice: Hereditary Angioedema. New Engl J Med 2008; 359 (10): 1027-36
• Frank MM. Hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: S398-401.
• Reshef A, Leibovich I, Goren A. Hereditary Angioedema: New hopes for an orphan disease. Isr Med Assoc J. 2008; 10: 850-55.
• Bernstein JA. Hereditary angioedema: a current state-of-the-art review, VIII: current status of emerging therapies. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 100(1 Suppl 2 S41-6.).

טיפולים

• Levi M, Choi G, Picavet C, Hack CE. Self-administration of C1-inhibitor concentrate in patients with hereditary or acquired angioedema caused by C1-inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol 2006; 117(4):904-8.
• Cicardi M, Zingale LC, Zanichelli A, Deliliers DL, Caccia S. The use of plasma-derived C1 inhibitor in the treatment of hereditary angioedema. Expert Opin Pharmacother 2007;8(18):3173-81
• Cicardi M, Zingale L, Zanichelli A, Deliliers DL. Established and new treatments for hereditary angioedema: An update. Mol Immunol 2007; 44:3858-61.
• Longhurst HJ, Carr S, Khair K. C1-inhibitor concentrate home therapy for hereditary angioedema: a viable, effective treatment option. Clin Exp Immunol 2007;147:11-7.
• Bork K. Frank J, Grundt B, Schlattmann P, Nussberger J, Kreuz W. Treatment of acute edema attacks in hereditary angioedema with a bradykinin receptor-2 antaonist (Icatibant). J Allergy Clinical Immunol 2007; 119 (6): 1497-503.
• Schneider L, Lumry W, Vegh A, Williams AH, Shmalbach T. Critical role of kallikrein in hereditary angioedema pathogenesis: A clinical trial of ecallantide, a novel kallikrein inhibitor. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 416-22.
• Choi G, Soeters MR, Farkas H, et al. Recombinant human C1-inhibitor in the treatment of acute angioedema attacks. Transfusion 2007; 47 (6):1028-32.
• Zuraw BL. Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, IV: short- and long-term treatment of hereditary angioedema: out with the old and in with the new? Ann Allergy Asthma Immunol 2008 Jan; 100(1 Suppl 2):S13-8.
• Bork K. Pasteurized C1 inhibitor concentrate in hereditary angioedema: pharmacology, safety, efficacy and future directions. Expert Rev Clin Immunol 2008; 4(1):13-20.
• Prematta MJ, Prematta T, Craig TJ. Treatment of hereditary angioedema with plasma-derived C1 inhibitor. Ther Clin Risk Manag 2008; 4(5): 975-82.
• Kreutz W, Martinez-Saguer I, Aygoren-Pursun E et al. C1-inhibitor concentrate for individual replacement therapy in patients with severe hereditary angioedema refractory to Danazol propylaxis. Transfusion May 2009 (Epub ahead of print)

טבלאות ואיורים

טבלה מספר 1: אבחנה מבדלת של אנגיואדמה

1. Allergic‏ (Anaphylactic, IgE mediated)
2. Idiopathic‏ (Associated with Urticaria)
3. C1 inhibitor deficiency:
   1. Hereditary‏ (HAE)
      1. Type I‏ (Decreased production)
      2. Type II‏ (Decreased activity)
   2. Acquired ‏ (AAE)
      1. Type I‏ (Increased consumption)
      2. Type II‏ (Auto-antibodies)
4. Hormone-dependent‏ (Familial AE, "Type III", HAEFXII)
5. Drug induced:
   1. ACE inhibitors
   2. Aspirin‏, NSAIDs ועוד
6. Episodic, with eosinophilia‏ (Gleich's syndrome)
7. Hydrostatic‏ [לדוגמה: CHF‏ (Congestive Heart Failure), ‏Venous insufficiency]
8. Oncotic‏ (לדוגמה: Hypoalbuminemia)
9. Lymphatic‏ (לדוגמה: Helminth infection)

ראו עוד

• מעכב C1 אסטראזה - C1 esterase inhibitor

המידע שבדף זה מבוסס על מידע שנכתב באתר רשת רפואה, על ידי ועדת מומחים לאלרגיה ואימונולוגיה, בראשות ד"ר אבנר רשף; חברי הועדה: פרופ' שמואל קיויתי ופרופ' אליאס טובי