כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק גורם גדילת פיברובלסטים -21 - Fibroblast growth factor
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| גורם גדילת פיברובלסטים 21 | |
|---|---|
| 21 Fibroblast growth factor | |
| שמות אחרים | FGF-21 |
| מעבדה | כימיה בדם |
| תחום | השפעת גורם גדילה ממשפחת fibroblast growth factor על פרמטרים מטבוליים. |
 | |
| טווח ערכים תקין | 133.2±40.6 פיקוגרם/מ"ל. |
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
הפיזיולוגיה של FGF-21
משפחת ההורמונים הידועה כ-fibroblast growth factors (להלן FGFs) מכילה 22 חברים המתחלקים ל-7 תת-משפחות בהתבסס על הפילוגניות שלהן ועל זהות הרצפים (Ornitz ו-Itoh ב-Genome Biol משנת 2001). בעוד שרוב ה-FGFs פועלים כמווסתים מקומיים של גדילת תאים והתמיינותם, מחקרים מראים שתת-המשפחה FGF-19, הכוללת את FGF15/19, FGF-21 ו-FGF-23, הם בעלי השפעות מטבוליות חשובות באופן אנדוקריני. פעילויות ה-FGFs האחרונים כוללות וויסות של חומצות מרה, מטבוליזם של שומנים ושל פחמימות, כמו גם הומאוסטאזיס של פוספט, סידן וויטמין D (על פי Tomlinson וחב' ב-Endocrinology משנת 2002, Holt וחב' ב-Genes Dev משנת 2003, Shimada וחב' ב-J Bone Miner Res משנת 2004, Kharitonenkov וחב' ב-Endocrinology משנת 2007, Inagaki וחב' ב-Cell Metab משנת 2005 ו-Lundasen וחב' ב-J Intern Med משנת 2006).
FGF-21 בודד במקור מעוברי עכבר, ונמצא ש-FGF-21 mRNA מבוטא בעיקר בכבד ובמידה פחותה יותר בבלוטת ההרת (טימוס) (Nishimura וחב' ב-Biocim Biophys Acta משנת 2000). מסתבר ש- FGF-21 הוא בעל הומולוגיה של 75% עם רצף חומצות האמינו בעכברים, והוא בעל הומולוגיה של 35% בהרכב חומצות אמינו שלו ל-FGF-19. אין ל-FGF-21 השפעות פרוליפרטיביות או טומורוגניות (Haung וחב' ב-Mol Carcinog משנת 2006, ו-Wente וחב' ב-Diabetes משנת 2006), ובכך הוא נבדל מרוב החברים במשפחת ה-FGF (על פי Nicholes וחב' ב-Am J Pathol משנת 2002, ו-Eswarakumar וחב' ב-Cytokine Growth Factor Rev משנת 2005).
החלבון fibroblast growth factor 21 (להלן FGF21) ביונקים מקודד על ידי הגן FGF21 (Nishimura וחב' ב-Biochim Bipphys Acta משנת 2000). חלבון זה חבר במשפחת ה-FGF וחבר ספציפי בתת-משפחה אנדוקרינית הכוללת את FGF23 ואת FGF15/19. החלבון FGF21 הוא האגוניסט הראשוני העיקרי של הקולטן FGF21, המורכב משני הקולטנים הפועלים יחדיו FGFR1 ו-beta-Klotho (BonDurant ו-Putthoff ב-Annu Rev Nut משנת 2000). חברי משפחת FGF הם בעלי פעילויות מיטוגניות ושומרות על הישרדות תאים, והם קשורים למגוון של תהליכים ביולוגיים הכוללים התפתחות עוברית, שגשוג תאים, מורפוגנזה, תיקון רקמות, שגשוג סרטן וחודרנות לרקמות. FGFs פועלים על ידי התקשרות ל-4 קולטני FGFs. הקישור של FGFs לקולטנים מסובך, ודורש הן אינטראקציה של FDF עם הקולטן ל-FDF, וכן קישור להפארין דרך מקטע-קושר-הפארין על מולקולת FDF.
FGF21 הוא הפאטוקין, דהינו הורמון המופרש על ידי הכבד, המווסת קליטה של סוכרים פשוטים והעדפות למזון מתוק, דרך איתות דרך קולטני FGF21 בגרעין הפארא-ונטריקולרי של ההיפותלמוס, תוך קורלציה עם נירו-טרסמיסיה מופחתת של דופאמין בתוך ה-nucleus accumbens (von Holstein-Rathlou וחב' ב-Cell Metabolism משנת 2016, Talukdar וחב' באותו כתב-עת מאותה שנה, ו-Søberg וחב' באותו כתב-עת משנת 2017).
פולימורפיזם של נוקלאוטיד בודד (snp) של הגן FGF21 (ווריאנט FGF21 rs838133) זוהה כמנגנון גנטי האחראי לפנוטיפ של התנהגות "חובבת דברי המתיקה" האופיינית לאדם ולעכבר (Frayling וחב' ב-Cell Metabolism משנת 2018, Greenhill ב-Nature Rev Endocrinol משנת 2017 ו-Geach ב-Endocrinology משנת 2016).
FGF21 מושרה ספציפית על ידי האנזים המיטוכונדריאלי hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase 2 (להלן HMGCS2). הצורה המחומצנת של גופי קטון דוגמת אצטואצטאט, בנוזל של תרבית תאים, גם כן השרתה יצירת FGF21, כנראה דרך מנגנון התלוי ב-sirtuin 1 (על פי Vilà-Brau וחב' ב-J Biol Chem משנת 2011). הודגם גם שפעילות HMGCS2 הוגברה על ידי דה-אצטילציה של שיירי ליזין 310, 447 ו-473 דרך sirtuin-3 במיטוכונדריה (Shimazu וחב' ב-Cell Metabolism משנת 2010). בה בשעה ש-FGF21 מבוטא במספר רקמות, כולל בכבד, ברקמות השומן החומה והלבנה וכן בלבלב, הרמות של FGF21 בצירקולציה מקורן בעיקר מהכבד בעכברים (Markan וחב' ב-Diabetes משנת 2014). בכבד הביטוי של FGF21 מווסת על ידי PPARα ורמות FGF21 גדלות משמעותית בעקבות צום או בצריכה של דיאטות קטוגניות (Kharitonenkov וחב' ב-J Clin Invest משנת 2005).
התפקוד של FGF21
FGF21 מעודד קליטת גלוקוזה באדיפוציטים אך לא בסוגי תאים אחרים (Coskun וחב' ב-Endocrinology משנת 2008). השפעה זו מוסיפה לפעילות אינסולין. טיפול של אדיפוציטים עם FGF21 קשור עם פוספורילציה של FRS2, חלבון הקושר קולטנים של FGF למסלול .Ras/MAP kinase הזרקה של FGF21 לעכברי ob/ob גורמת להגברה של Glut1 ברקמת השומן. כמו כן FGF21 מגן על חיות מ-obesity מושרית על ידי דיאטה, כאשר הוא מבוטא ביתר בעכברים טרנסגנים, והוא מפחית את רמת הסוכר והטריגליצרידים בדם כאשר הוא מוזרק למכרסמים סוכרתיים (Ogawa וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 2007).
רמות גבוהות של FGF-21 הן מנבאות בלתי-תלויות של סוכרת type 2
מחקרים מציעים על כך ש-FGF-21 פועל באופן אנדוקריני (Itoh ו-Ornitz ב-J Biochem משנת 2011), כמווסת של המטבוליזם של גלוקוזה ושל ליפידים, ומתפקד באיזון האנרגטי הכללי (Kharitonenkov וחב' ב-J Clin Invest משנת 2005, ו-Arner וחב' ב-FEBS lett משנת 2008). למעשה, ההשערה היא ש-FGF-21 קשור לרגולציה של המטבוליזם של ליפידים ושל גלוקוזה בצום או בתנאים קטוטיים (Radman וחב' ב-Cell Metabolism משנת 2007). במודלים של מכרסמים, נמצא ש-FGF-21 מבוטא בעיקר בכבד (Nishimura וחב' ב-Biochim Biophys Acta משנת 2000), אך ביטוי זה נמצא גם ברקמת שומן, וכן בתאי β בלבלב (Kurosu וחב' ב-J Biol Chem משנת 2007).
למרות ההשפעה של FGF-21 על הרגישות לאינסולין במודלים של חיות, נראה שרמות FGF-21 בצירקולציה מוגברות באנשים שמנים, כמו גם בחיות בהן מושרית השמנת-יתר על ידי דיאטה מתאימה, כמו גם בזני חיות בהם ההשמנה נובעת מרקע גנטי (Zhang וחב' ב-Diabetes משנת 2008), מה שמרמז על כך שעמידות ל-FGF-21 היא האחראית להשריית השמנת-יתר (Fisher וחב' ב-Diabetes משנת 2010). רמות מוגברות של FGF-21 מוצאים גם כן באנשים עם מפגעים הנובעים מהשמנת-יתר, כמו תסמונת מטבולית, סוכרת type 2 (Chavez וחב' ב-Diabetes Care משנת 2009), ומחלת כבד-שומני לא אלכוהולי (Li וחב' ב-J Hepatol משנת 2010). לפיכך חקרו Chen וחב' אוכלוסייה של 1,900 סינים מאזור הונג-קונג לפי ההרכב הבא: 1,044 ממשתתפי המחקר היו בעלי סובלנות נורמלית לגלוקוזה, ל-558 מתוכם סובלנות פגומה לסוכר זה, ו-298 משתתפים היו חולים בסוכרת. המעקב אחר משתתפי המדגם נמשך בממוצע 5.4 שנים. תוצאות מחקר של Chen וחב' שהתפרסמו ב-Diabetes Care משנת 2011-, היו כדלקמן:
בבסיס המחקר, רמות FGF-21 בפלזמה גדלו בהדרגה עם ההחמרה של הדיס-גליקמיה מאלה עם סובלנות תקינה לגלוקוזה, דרך אלה המוגדרים כקדם-סוכרתיים, עד אלה עם סוכרת (0.0012p<). מתוך 1,292 משתתפי המחקר שלא היו סוכרתיים בבסיסו, רמה גבוהה של FGF-21 נמצאה מנבא פרוגנוסטי חזק להתפתחות סוכרת בהמשך (HR=1.792, עם 0.01p<), ביחד עם נתונים של היקף מותניים ושל רמות גלוקוזה בצום בפלזמה. רמות FGF-21 בפלזמה היו גבוהות יותר בקדם סוכרתיים לעומת בריאים לחלוטין (197.1 פיקוגרם/מ"ל לעומת 133.2 פיקוגרם/מ"ל (0.001p<), ואילו רמות FGF-21 בסוכרתיים לעומת קדם-סוכרתיים היו 234.0 לעומת 197.1 פיקוגרם/מ"ל (p<0.012).
הרמות בפלזמה של FGF-21 היו דומות בין 2 המגדרים, כאשר בגברים הרמה הממוצעת נקבעה כ-172.2 פיקוגרם/מ"ל, ואילו בנשים הרמה נקבעה כ־161.3 פיקוגרם/מ"ל (p=0.106). ערכי הבסיס של FGF-21 במחקר זה, היו במתאם חיובי עם הגיל, מדד מסת הגוף (BMI), היקף המותניים, לחץ הדם, רמת גלוקוזה בפלזמה בצום, רמת אינסולין בצום, רמת סך- כולסטרול, LDL-כולסטרול, טריגליצרידים, ו-hs-CRP, אך היו במתאם שלילי עם רמת HDL-כולסטרול (לגבי כל הפרמטרים הללו 0.001>p). בקרב 1,602 משתתפי מחקר ללא סוכרת בבסיס המחקר, 1,292 השלימו מעקב של 5.4 שנים. במהלך מעקב זה, 73 מתוכם פיתחו סוכרת. התברר שרמות FGF-21 בבסיס המחקר היו גבוהות משמעותית באלה שפיתחו סוכרת, בהשוואה לאלה בהם לא התפתחה סוכרת (בממוצע 259.5 פיקוגרם/מ"ל לעומת 144.0 פיקוגרם/מ"ל, בהתאמה, p<0.001). מסקנת מחקר זה שרמת FGF-21 יכולה לשמש מנבא בלתי-תלוי משמעותי של הופעת סוכרת בעתיד.
רמת FGF-21 בצירקולציה מוגברת במצבים של פגיעה ב-tolerance לגלוקוזה, ובסוכרת type 2 עם עמידות של שריר וכבד לאינסולין
המחקר של Kharitonenkov וחב' משנת 2005, הראה ירידה ברמות של גלוקוזה, אינסולין, טריגליצרידים, LDL-כולסטרול ו-HDL-כולסטרול, לאחר תקופה של 6 שבועות של הזרקת FGF-21 רקומביננטי. מחקר זה הראה שברקמת שומן, FGF-21 הגביר קליטת גלוקוזה. בעכברים שמנים על ידי מתן דיאטה מתאימה, FGF-21 ביטל יצירת כבד שומני, ושיפר רגישות לאינסולין (Xu וחב' ב-Diabetes משנת 2009). בהתבסס על ממצאים אלה, הוצע ש-FGF-21 הוא בעל פוטנציאל תרפויטי באנשים עם סוכרת type 2 (על פי Kharitonenkov וחב' ב-BioDrugs משנת 2008). עם זאת, מספר מחקרים באדם, בחנו את הקשר בין FGF-21 לבין מטבוליזם של גלוקוזה וליפידים. Chen וחב' דיווחו ב-Exp Clin Endocrinol Diabetes משנת 2008, שאנשים שאובחנו זה עתה עם סוכרת type 2 היו בעלי רמות מוגברות בהרבה של FGF-21 בפלזמה בהשוואה לאנשים בריאים, ושרמות אלה היו במתאם הופכי עם רמות גלוקוזה בצום בפלזמה. ממצא רלוונטי נוסף, הוא שבמטופלים עם anorexia nervosa רמות GFG-21 יורדות, ועולות שוב עם העלייה במשקל (Dostalova וחב' ב-J Clin Endocrinol Metab משנת 2008).
בשנת 2009 פרסמו Chavez וחב' ב-Diabetes Care את מחקרם שנועד לבדוק את הקשר בין רמות FGF-21 בפלזמה לבין הרגישות לאינסולין של הכבד ושל רקמות היקפיות באנשים עם דרגות שונות של השמנת-יתר ושל סבילות לגלוקוזה. חקר זה כלל 41 משתתפים (8 מהם אנשים רזים עם סבילות נורמלית לגלוקוזה, 9 אנשים שמנים עם סבילות נורמלית לגלוקוזה, 12 משתתפים עם חוסר סבילות לגלוקוזה, ו-12 משתתפים עם סוכרת type 2. כל משתתפי המחקר היו במצב של בריאות טובה; אף לא אחד מהם עסק בפעילות גופנית בעצימות גבוהה 3 ימי לפני תחילת הניסוי; אף לא אחד ממשתתפי המחקר הלא סוכרתיים, נטל תרופות שיכולות להשפיע של המטבוליזם של ליפידים או של גלוקוזה. תוצאות המחקר היו כדלקמן:
- שינויים ברמת FGF-21 ביחס לסבילות לגלוקוזה: רמות FGF-21 היו גבוהות יותר במשתתפי המחקר השמנים עם סבילות תקינה לגלוקוזה בהשוואה למשתתפים רזים עם סבילות תקינה לגלוקוזה (4.9±0.17 לעומת ±0.33.8 פיקוגרם/מ"ל, בהתאמה, p=0.04). במשתתפי מחקר עם סבילות פגועה לגלוקוזה נקבעה רמת FGF-21 של 5.3±0.2 לעומת 9±0.33.9 פיקוגרם/מ"ל באלה עם המוגדרים כ"רזים" עם סבילות תקינה לגלוקוזה, ולעומת משתתפים עם סוכרת type 2 בהם רמת FGF-21 בפלזמה היא 5.2±0.3 פיקוגרם/מ"ל. רמות FGF-21 בפלזמה נמצאו במתאם טוב עם המוגלובין A1C (עם r=0.325 ו-p=0.04), וכן במתאם טוב עם רמת גלוקוזה בפלזמה בצום (r=0.312, ו-p=0.04).
- היחס בין FGF-21 ועמידוּת לאינסולין בכבד ובגוף כולו: הקצב של פינוי גלוקוזה מהדם בהשריית אינסולין הראה מתאם הופכי עם רמות FGF-21 בפלזמה (0.421-r= ו-0.007p<). לעומת זאת נמצא מתאם חיובי בין רמות FGF-21 לבין עמידות הכבד לאינסולין (r=0.344 ו-p=0.034), וכן נמצא מתאם חיובי בין רמות FGF-21 לבין עמידות אדיפוציטים לאינסולין (r=0.318, ו-p=0.045).
תכונות מיוחדות של איתות על ידי FGF-21
ה-FGFs מייצרים את הפעילות הביולוגית שלהם על ידי קישור בזיקה גבוהה לקולטניהם (FGFRs) ממשפחת קולטני טירוזין קינאזה (Mohammadi וחב' ב-Curr Opin Struct Biol משנת 2005). שפעול קולטנים אלה משרה גירוי של מספר מסלולים המתווכים על ידי FRS-2, MAPK, SHP-2, P13K ו-P70s6k, Raf, Stat ועוד מולקולות איתות (Pelech וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 1986, Carballada וחב' ב-Development משנת 2001, Deo וחב' ב-J Biol Chem משנת 2002, ו-Kontaridis וחב' ב-Mol Cell Biol משנת 2002).
FGF-21 יוצא דופן בהקשר של יכולתו להשרות את הפוספורילציה של FRS2α (או של FGF-receptor substrate 2α), וכן את השפעול של מסלולי האיתות ERK1/2 ו-Akt (על פי Ibrahimi וחב' ב-Biochemistry משנת 2004, ו-Zhang וחב' ב-J Biol Chem משנת 2006). עם זאת, מאמצים להדגים אינטראקציה ישירה בין FGF-21 לבין קולטניו נכשלה. תצפית זו מרמזת שנדרש קו-פקטור על מנת ש-FGF-21 ישפעל איתותים רקמתיים. אכן, βklotho שהוא חלבון טרנס-ממברנלי הנקשר ל-FGFRs ספציפיים, זוהה כקו-פקטור החיוני לפעילות FGF-21 (על פי Ogawa וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 2007, ו-Suzuki וחב' ב-Mol Endocrinol משנת 2008). נראה ש-βklotho יכול לשפר את זיקת הקישור של FGF-21 לקולטניו, רק במידה שתספיק לייצר תגובה מטבולית אך לא מיטוגנית. הביטוי של βklotho בשילוב עם איזופורמים ספציפיים של FGF-21, קובע את הפעילויות המטבוליות של FGF-21 ברקמות ספציפיות (Kurosu וחב' ב-J Biol Chem משנת 2007).
βklotho מבוטא ברקמת השומן, בכבד ובלבלב (Ito וחב' ב-Mech Dev משנת 2000), ולכן עיקר הפעילות של FGF-21 מופיעה ברקמות אלו. תאים החסרים את βklotho אינם מגיבים ל-FGF-21. גורם מווסת חשוב נוסף החיוני לקישור של FGF-21 לקולטנו, הוא heparan sulfate, אך בניגוד ל-FGFs אחרים הדורשים הפאראן סולפאט לקישור בזיקה גבוהה לקולטניהם, FGF-21 נקשר להפאראן סולפאט בזיקה נמוכה (Goetz וחב' ב-Mol Cell Biol משנת 2007). הקישור החלש של FGF-21 להפאראן סולפאט מונע את ההתקשרות שלו עם המשתית החוץ-תאית (ECM) ומאפשר לו לפעול כגורם אנדוקריני. בנוסף, הקשרים הדי-סולפידיים התוך-מולקולריים של FGF-21, מגבירים את יציבותו בפלזמה (Harmer וחב' ב-J Mol Buol משנת 2004).
הפעילות של FGF-21 בכבד
הביטוי של FGF-21 בכבד של עכברים, כמו גם רמותיו בצירקולציה, מושרים באופן בולט על ידי צום של 12–24 שעות, ואלה מדוכאים במהירות על האכלת העכברים (Badman וחב' ב-Cell Metab משנת 2007, Inagaki וחב' באותו כתב עת מאותה שנה, ו-Lundasen וחב' ב-Biochim Biophys Res Commun משנת 2007). ההפרשה של FGF-21 מהכבד בעת הצום, פועלת על רקמת השומן על מנת לייצר הסתגלות מטבולית לצום. באופן ספציפי, FGF-21 מעודד ליפוליזה באדיפוציטים עם המרה בהמשך של חומצות שומן מופרשות לקטונים בכבד. נמצא שביטוי-יתר של FGF-21, הפחית את הפעילות הגופנית ועודד תְּשִׁישׁוּת, או מעין היברנציה לטווח קצר בה נוצרת היפו-תרמיה ונשמרת אנרגיה בחיות קטנות.
FGF-21 מושרה באופן בולט בכבד של עכברים מוזנים עם דיאטה קטוגנית (78.9% שומן, 9.5% חלבון ו-0.76% פחמימות), בהשוואה לעכברים המוזנים עם דיאטה F6, (המורכבת מ-6.5% שומן, 24.8% חלבון ו-39.7% פחמימות). הדיכוי in vivo של ביטוי FGF-21 בכבד, בעכברים הניזונים מדיאטה קטוגנית, עם נגיפי adeno המבטאים shRNA, גורם לכבד שומני, לליפמיה, ולרמה מופחתת של קטונים בנסיוב. shRNA או short hairpin RNA היא מולקולה מלאכותית של RNA שנעשה בה שימוש להשתקה של ביטוי גנים על ידי RNA interference. ביטוי של shRNA בתאים מושג באופן אופייני על ידי "השתלת" פלסמידים על ידי וקטורים חיידקיים או נגיפיים. לכן, ההשרייה של FGF-21 נדרשת לשפעול הנורמלי של חמצון ליפידים בכבד, לפינוי של טריגליצרידים, ולקטוגנזה בתגובה לשינויי תזונה. יש נתונים מחקריים שהביטוי של FGF-21 הוא לפחות בחלקו מושפע מפעילות PPARα או peroxisome proliferator-activated receptor-α. אכן, טיפול של עכברים על ידי אגוניסט של PPARα, הידוע כ-Wy-14,643, השרתה באופן בולט בכבד ביטוי mRNA של FGF-21. לעומת זאת, הביטוי של mRNA של FGF-21 היה נמוך בעכברים טרנסגניים משוללים PPARα, וצום של 24 שעות או טיפול עם Wy-14,643, לא שינה את הביטוי שלו. עכברים שמנים נטולי-לפטין עם גנוטיפ ob/ob עם ביטוי מוגבר של רמות PPARα בכבד, היו בעלי רמות מוגברות פי-12 של mRNA של FGF-21 בכבד (Memon וחב' ב-Endocrinology משנת 2000).
גירוי של קולטנים של PPARα על ידי הליגנד האקסוגני שלו fibrate, והזרקת FGF-21 היו בעלי מספר השפעות מטבוליות. לדוגמה, טיפול משולב עם פיבראטים ו-FGF-21, הורידו את רמת LDL-כולסטרול, העלו את רמת HDL-כולסטרול, ושיפרו את הרגישות לאינסולין בקופי Rhesus דיס-ליפידמיים (Winegar וחב' ב-J Lipid Res משנת 2001). יתרה מכך, האגוניסטים של PPARalfa ושל FGF-21, מנעו השמנת-יתר המושרה על ידי דיאטה, והגבירו רגישות לאינסולין במכרסמים (Guerre-Millo וחב' ב-J Biol Chem משנת 2000, ו-Chou וחב' באותו כתב עת משנת 2002). הממצא ש-FGF-21 מושרה על ידי PPARalfa בהפאטוציטים של אדם מעלה את האפשרות ש-FGF-21 מתווך של אחדות מפעילותיו התרפיוטיות של אגוניטים של PPARalfa כגון פיבראטים, המשמשים כתכשירים היפו-ליפידמיים באדם.
נמצא גם קשר ישיר בין רמות FGF-21 בפלזמה, לבין רמת BMI (כאשר r=0.456, ו-0.001p<). דיווח נוסף הדגים רמות מוגברות של FGF-21 בפלזמה של אלה עם מחלת כליות כרונית (Stein וחב' ב-Diabetes Care משנת 2009), אם כי Chavez וחב' במחקר הנידון לא מצאו קשר בין רמות FGF-21 בפלזמה לבין נתוני glomerular fitratin rate (עם r=0.089, ו-p לא משמעותי). כמו כן לא מצאו Chavez וחב' כל קשר בין רמות FGF-21 לבין רמת קראטינין בנסיוב (r=0.277 ו-p>0.08).
פעילויות של FGF-21 ברקמת השומן
למרות שהכבד הוא מועמד לפעילות פאראקרינית ואוטוקרינית של FGF-21, ההשפעות הדרמטיות ביותר של מולקולה זו מופיעות ברקמת השומן בה לא FGF-21 ולא הקולטן שלו מבוטאים באופן משמעותי בהשוואה לביטוי הגבוה שלהם בכבד (Moyers וחב' ב-J Cell Physiol משנת 2007). ידוע ש-FGF-21 הוא גריין משמעותי של קליטת גלוקוזה על ידי אדיפוציטים של עכברים מזן 3T3-L1 כמו גם על ידי אדיפוציטים בדרגת התמיינות גבוהה באדם. טיפול משולב של 72 שעות של אדיפוציטים בעכברי 3T3-L1 על ידי FGF-21 והאגוניסט rosiglitazone של PPARα, מגביר בהרבה את הביטוי של GLUT1 שהוא הטרנספורטר של גלוקוזה, ויוצר הגברה סינרגיסטית של הטרנספורט של גלוקוזה. נמצא שבנוסף להיות הגן FGF-21 מושרה על ידי PPARα, הוא גם משמש יעד ל-PPARγ (על פי Wang וחב' ב-Mol Cell Biol משנת 2008).
ההשפעות של FG-21 אינן תלויות באינסולין, אך תורמות להשפעות המטבוליות של אינסולין. אך בעוד שאינסולין מגביר במהירות את קליטת גלוקוזה על ידי תאים (תוך דקות), הרי ש-FGF-21 גורם לקליטת גלוקוזה על ידי אדיפוציטים תוך מספר שעות. בניגוד לאינסולין, הפועל דרך טרנספורט בסיוע GLUT4, מהמאגר החוץ-תאי דרך ממברנת התאים (Shepherd ו-Kahn ב-N Eng J Med משנת 1999), נראה ש-FGF-21 פועל על ידי השדרוג של ביטוי GLUT1 התאי. עכברים טרנסגניים המבטאים את FGF-21 בעודף, נמצאו עמידים להשמנת-יתר מושרית על ידי דיאטה. הזרקת FGF-21 לעכברים שמנים חסרי לפטין, אן לעכברים חסרי קולטן ללפטין (db/db), או לחולדות שמנות מזן ZDF, הפחיתה משמעותית את הרמות בדם של גלוקוזה ושל טריגליצרידים, וכן הפחיתה את רמות אינסולין בצום, ושיפרו את הפינוי של גלוקוזה בעת מבחן העמסת סוכר. FGF-21 לא השפיעה על צריכת המזון, או על המשקל של עכברים סוכרתיים או רזים, במהלך שבועיים לאחר הזרקת FGF-21. יצוין גם ש-FGF-21 לא השרה מיטוגניות, היפוגליקמיה או העלאה במשקל בחיות בריאות או סוכרתיות, או כאשר FGF-21 היה מבוטא בעודף בעכברים טרנסגניים.
הזרקת FGF-21 לקופי Rhesus סוכרתיים למשך 6 שבועות, הפחיתה באופן דרמטי את רמת גלוקוזה בצום בפלזמה, וכן את רמות אינסולין, טריגליצרידים, וגלוקגון. היפו-גליקמיה לא נצפתה במהלך ניסוי זה, למרות ההשפעות המפחיתות גלוקוזה של תכשיר זה. הזרקת FGF-21 לקופים הפחיתה משמעותית רמת LDL-כולסטרול, ובניגוד לעכברים הפחיתה מעט את משקל הגוף.
ההשפעה של FGF-21 על בלוטת הלבלב
באדם ובמכרסמים, התגלה FGF-21 באיי הלבלב, כמו גם בתאי-β מבודדים מחולדות וכן בתאי INS-1E. באיי הלבלב שבודדו מחולדות בריאות, FGF-21 הגביר את רמת mRNA של אינסולין, באיי לבלב שבודדו ממכרסמים סוכרתיים, הטיפול ב-FGF-21 הגדיל את תכולת האינסולין באיים, ואת הפרשת אינסולין המושרית על ידי רמת גלוקוזה גבוהה. טיפול לטווח קצר עם FGF-21, של עכברים בריאים או של סוכרתיים מסוג db/db, הפחית בפלזמה את רמות אינסולין. היכולת של FGF-21 להגביר את הביוסינתזה של אינסולין, ולסייע להישרדות של תאי β ללא השריית מיטוגניות, גרמה לירידה דרמטית ברמות גלוקוזה, והגדלה של מספר האיים כמו גם מספר תאי β בעכברי db/db, והיא הושגה לאחר עירוי מתמשך של FGF-21 למשך שמונה שבועות. סינתזה והפרשה של FGF-21 יכולה להיות מושפעת מהסטטוס המטבולי של תאי β. כיוון ש-FGF-21 הוא בעל תקופת מחצית חיים קצרה, הפרשה מקומית שלו במצב של דרישה מטבולית גבוהה, עשויה לייצג מנגנון פיזיולוגי חשוב על מת לשמר את ביצועי תאי β ולעודד השפעה של אינסולין על ידי דיכוי הפרשת גלוקגון מתאי α הפנקראטיים, ועל ידי העידוד של קליטת גלוקוזה באדיפוציטים.
רמות של FGF-21 בצירקולציה באדם
ידוע רק מעט על השינויים ברמות FGF-21 בנסיוב, שני מחקרים הצביעו על רמות מוגברות במטופלים obese או בסוכרתיים type 2 (על פי Zhang וחב' ב-Diabtes משנת 2008, ו-Chen וחב' ב-Exp Clin Endocrinol Diabetes משנת 2008). יתרה מכך, רמות FGF-21 היו במתאם עם עם מספר מאפיינים של תסמונת מטבולית. הביטוי של mRNA של FGF-21, נמצא גם ברקמת שומן תת-עורית, בהתאמה טובה עם רמותיו בפלזמה. יש נתונים ראשוניים לכך שמצב כרוני של תת-תזונה במטופלות אנורקסיות, מפחיתה משמעותית את ריכוז FGF-21 בנסיוב, בהשוואה לנשים בריאות במשקל תקין (Dostalova וחב' ב-J Clin Endocrinol Metab משנת 2008).
ריכוזי FGF-21 בנסיוב כרוכים בסמנים מטבוליים וכבדיים באדם
שלא כמו גורם גדילה מסורתי, FGF-21 נחשב להורמון מטבולי. במחקר של Kralisch וחב' ב-J Endocrinol משנת 2013, נמדדו ריכוזי FGF-21 בנסיוב של אוכלוסיית סורבים (הידועים גם כלוסטיאנים ממוצא של שבטים צ'כיים) המתגוררים במחוז לייפציג בגרמניה. ריכוזי FGF-21 נמדדו בשיטת ELISA ונמצאו במתאם עם IGF-1, כמו גם עם מדדים מטבוליים, כלייתיים, כבדיים, דלקתיים וקרדיו-וסקולריים במדגם של 913 פרטים סורבים. יתרה מכך, הפרשת FGF-21 נחקרה בשורת תאי HepG2 שעברו גירוי עם FGF-21. הרמה החציונית של FGF-21 נמצאה גבוהה פי-2.1 במשתתפי המחקר המאובחנים עם סוכרת type 2 (או 141.8 פיקוגרם/מ"ל), בהשוואה למשתתפי המחקר הבריאים (66.7 פיקוגרם/מ"ל). יתרה מכך, נבדקים לא-סוכרתיים, עם רמות FGF-21 הנמוכות מסף הגילוי בשיטת ELISA, היו בעלי פרופיל מטבולי חיובי יותר מאשר אלה עם רמת FGF-21 הניתנת למדידה. כמו כן נמצא שרמות FGF-21 בנשים (85.0 פיקוגרם/מ"ל) הייתה נמוכה משמעותית מאשר בגברים (92.6 פיקוגרם/מ"ל), וזאת לאחר התאמה לגיל ול-BMI (עם p=0.029). באנליזה של רגרסיה רבת-משתנים, ריכוזי FGF-21 בצירקולציה, נותרו כרוכים באופן בלתי-תלוי עם המגדר, לחץ הדם הסיסטולי, טריגליצרידים ורמת האנזים gama glutamyl transferase ואילו מתאם שלילי נמצא כרוך עם IGF1 בנבדקים לא-סוכרתיים. FGF-21 עיכב באופן משמעותי את הפרשת IGF1 מתאי HepG2 בתרבית במחקר in vitro.
נמצא ש-FGF-21 מגביר את הוצאת האנרגיה ומגביר בכך איבוד משקל (Coskun וחב' ב-Endocrinology משנת 2008), ובנוסף הוא מגביר את החמצון של חומצות שומן. ממצאים אלה מרמזים לכך ש-FGF-21 מווסת את המאזן האנרגטי ומשפר את ההומאוסטאזיס של גלוקוזה. זאת ועוד, FGF-21 נחשב גם כסיגנל של רעב, והוא כרוך גם בתהליך הפיכת רקמת השומן הלבנה לחומה (Canto ו-Auwerx ב-Science משנת 2012).
הקשר בין FGF-21 לסיכון קרדיו-וסקולרי ולטרשת עורקים
הקשר בין FGF-21 לסוכרת type-2, לדיסליפידמיה ולתסמונת מטבולית, מצבים שהם קודמנים פוטנציאליים למחלה קרדיו-וסקולרית, מרמז לקשר בין הורמון זה לבין התהליך הטרשתי בעורקים. ראיות לקשר זה סופקו על ידי הממצא שעלייה ברמת FGF-21 נצפית בחולים עם עם מחלת עורקים כליליים (או CAD) (על פי Lin וחב' ב-PLos One משנת 2010, ו-Shen וחב' ב-Cardiovasc Diabetol משנת 2013). מטופלים עם CAD ותחלואות נלוות, כגון סוכרת ויתר-לחץ-דם, היו בעלי רמות FGF-21 שהיו גבוהות יותר מאשר במטופלים ללא תחלואות נלוות. רמות FGF-21 בנסיוב נמצאו במתאם חיובי עם רמות אינסולין, רמת גלוקוזה בצום, טריגליצרידים ו-apolipoprotein B100, ולעומת זאת זאת במתאם שלילי עם HDL-כולסטרול, ו-apolipoprotein A1. במטופלים עם סוכרת type 2, רמות FGF-21 בנסיוב היו במתאם עם נוכחות טרשת בעורקים התרדמניים (carotids), מה שמדגיש את חשיבות מולקולה זו בטרשת עורקים הכרוכה בסוכרת (Sn וחב' ב-Diabetes Res Clin Pract משנת 2012).
בניגוד לממצאים למעלה, במטופלים עם ערכי BMI שהוערכו לקשר כלשהו בין רמות FGF-21 בנסיוב, ל-CAD ולמשקעי שומן בפריקרדיום, נמצא מתאם חיובי חזק בין FGF-21 לבין נוכחות של תסמונת מטבולית, אך לא עם CAD, סוכרת, או obesity, כפי שהסתייע בבדיקת גלאי רב-ערוצי של CT (על פי Lee וחב' ב-Clin Endocrinol משנת 2014). במחקר האחרון, רמות FGF-21 תאמו באפן חזק את רמות הליפידים בנסיוב ובמיוחד טריגליצרידים, וכן אינסולין, והיו במתאם שלילי עם HDL-כולסטרול. הסתירה בין ממצאי מחקר זה ומחקרים קודמים, על רמות FGF-21 בנסיוב והמתאם ביניהן ל-CAD, יכול להיות מיוחס לעובדה שמטופלים במחקר זה לא הותאמו לערכי BMI ויכלו להיות בעלי פרופיל ליפידים גרוע אף יותר.
רמות מוגברות של FGF-21 בנסיוב היו כרוכות גם עם הצטברות של שומנים בפריקרדיום, מה שמצביע על כך שמולקולה זו קשורה למשקעי שומן ודיסליפידמיה באופן בלתי תלוי ב-obesity. בעבר הודגם ששומן המצטבר על הפריקרדיום תורם ל-CAD, מה שעשוי להרחיב את תפקידו של FGF-21 כסמן לסיכון קרדיו-וסקולרי (Mahabadi וחב' ב-Eur Heart J משנת 2009). השמנת-יתר ומשקעי שומן בפריקרדיום, קשורים גם עם הנוכחות של וחומרה של פרפור פרוזדורים (Thanassoulis וחב' ב-Circ Arrhythm Electrophysiol משנת 2010), וקשר בין רמות FGF-21 ופרפור פרוזדורים נמצא בלתי תלוי בגורמי סיכון כ-BMI, נוכחות יתר לחץ-דם, ו-hs-C-reactive protein (על פי Han וחב' ב-Cytokine משנת 2015).
סמנים של טרשת עורקים תת-קלינית נלמדו בהקשר של רמות FGF-21 בנסיוב, שנמצאו כרוכים באופן חיובי לעובי של ה-intima-media של העורקים הקרוטידים בנשים (Chow וחב' ב-Arteriosclr Thromb Vasc Biol משנת 2013). כאשר 744 קשישים המתגוררים בדיור מוגן נלמדו במסגרת מחקר שנערך בבולטימור, ונמדדו בהם רמות FGF-21, נמצא קשר בלתי תלוי עם יתר לחץ-דם (Samba וחב' ב-J Hum Hypertens משנת 2013). יתרה מכך, מדידות של brachial-ankle pulse-wave velocity המשקף נוקשות עורקית נערכו בנשים שמנות לא-סוכרתיות, נמצא מתאם עם רמות FGF-21. כאשר נשים אלו נמדדו שוב לאחר פרק זמן של 3 חודשים בהם הם השתתפו בפעילות גופנית מבוקרת, נמצא שרמות FGF-21 ירדו במקביל לשיפור במדידות של brachial-ankle pulse-wave velocity (על פי Yang וחב' ב-Clin Endocrinol משנת 2011).
התפקיד ההגנתי של FGF-21 במחלות קרדיו-וסקולריות
התפקיד ההגנתי של FGF-21 במערכת הקרדיו-וסקולרית, נתמך על ידי מחקרים in vitro, המספקים ראיות לכך שאחת ההשפעות הפרמקולוגיות של FGF-21 היא בהגברת הקליטה של כולסטרול על ידי הפאטוציטים ועל ידי מקרופאגים בעכברים, על ידי הגדלת מספר הקולטנים לכולסטרול דרך הפחתה של myosin regulatory light chain-interacting protein המשרה הרס של קולטני-LDL (על פי Do וחב' ב-J Biol Chem משנת 2012).
צוין כבר ש-FGF-21 משודרג על ידי PPARα בכבד של בעלי חיים ושל האדם, ועל ידי PPARγ ברקמת השומן (Galman וחב' ב-Cell Metab משנת 2008, Lundasen וחב' ב-Biochim Biophys Res Commun משנת 2007, ו-Wang וחב' ב-Mol Cell biol משנת 2008). ידוע ש-PPARα ו-PPARγ משחקים תפקיד חשוב בוויסות של ליפידים ושל גלוקוזה ובמחלה קרדיו-וסקולרית (Lee וחב' ב-Diabetes Res Clin Pract משנת 2013). מחקר in vitro הראה ש-FGF-21 וכן PPARα, מבוטאים בתאים אנדותליאליים של המערכת הקרדיו-וסקולרית בחולדות (Lu וחב' ב-Chin Med J משנת 2010). ההשפעה האפופטוטית של LDL מחומצן על תאים אנדותליאליים, מושפעת על ידי FGF-21, וייתכן שמולקולה זו יכולה לשמש סמן ביולוגי של עקה ופגיעוּת של תאי אנדותל, ואולי אף חשוב מכך, ייתכן ש-FGF-21 משחק תפקיד פיזיולוגי בשיפור התפקוד האנדותליאלי כבר בשלב מוקדם של התהליך הטרשתי. השימוש ב-bezafibrate, ליגנד של PPARα, נמצא משרה את הביטוי של FGF-21, מה שתומך בהשערת התפקיד ההגנתי של FGF-21.
FGF-21 אנדוגני או הזרקה אקסוגנית שלו, גורמים לאינטראקציה עם קרדיו-מיוציטים, כדי להגן עליהם אחרי פגיעה מיוקרדיאלית כתוצאה מאיסכמיה/זילוח מחדש. FGF-21 נמצא כתווך עיקרי של תגובה אנדוקרינית שהיא cadioprotective בכבד וברקמה השומנית במצב של איסכמיה של שריר הלב. התגובה שמקנה הגנה של FGF-21 על תאי הלב, היא דרך מסלול אנטי-אוקסידנטי דוגמת החלבון uncoupling 3 ו-peroxiredoxin 5, FGF-21 מונע את העקה החמצונית שגורמים מולקולות חמצון פעילות (Cong וחב' ב-Can J Physiol Pharmacol משנת 2013, Patel וחב' ב- PLos One משנת 2014, ו-Planavila וחב' ב-Cadiovasc Res משנת 2015). הגנה על הלב מפני היפרטרופיה היא פעילות נוספת של FGF-21 שהתגלתה בעכברים, שכן עכברי knockout פגומים ב- FGF-21 אינם מוגנים מפני פגיעה היפר-טרופית, אך הגנה הזו מתחדשת עם הזרקת מולקולה זו (Planavila וחב' ב-Nat Commun משנת 2019). אצל עכברים שהם בעלי knockout כפול לגבי חסר ב-FGF-21 וכן לגבי חסר ב-apolipoprotein E שיכולים לשמש מודל של טרשת עורקים, התגלה תהליך מהיר של יצירת רבדים טרשתיים בהשוואה לעכברי knockout רק לגבי lipoprotein E (Lin וחב' ב-Circulation משנת 2015).
FGF-21 - הביטוי ומנגנון הפעולה
FGF-21 מסתמן כמועמד החדש ביותר ממשפחת ה-FGFs עם תפקיד קליני פוטנציאלי במערכת הקרדיו-וסקולרית. רבים מהחברים במשפחת FGF שונים מה-FGF-21, בכך שהם גורמים פאראקריניים הפועלים כחלבונים חוץ-תאיים המופרשים, במקום שיפרשו לזרם הדם בדומה ל-FGF-21 האנדוקריני. בנוסף, FGF-21, ידוע בעיקר בשל השפעותיו המטבוליות ולא המיטוגניות. ביטוי גני בעכברים מסוג C57BL6 הראה שההורמון FGF-21 מבוטא בעקר בלבלב, באשכים, בבד וברקמת השומן החומה, אך גם בכמויות קטנות יותר אבי העורקים (Fon Tacer וחב' ב-Mol Endocrinol משנת 2010). FGF-21 פועל דרך קולטניו כקומפלקס עם חלבון β-klotho (Ogawa וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 2007), ולאחר יצירת קומפלקס זה על פני התא משופעל ה-cascade המשלח איתותים (Ito וחב' ב-Mech Dev משנת 2000). הביטוי של mRNA המקודד לקולטני FGF בתאי אנדותל של אדם בתרבית, וכן בתאי שריר חלק, מראה ששני סוגי תאים אלה מבטאים את הקולטן FGFR1, אך התאים האנדותליאלים מבטאים גם את FGFR4, ואילו תאי שריר חלק מבטאים כמויות קטנות של FGFR2 (Brogi וחב' ב-J Clin Invest משנת 1993). קרדיו-מיוציטים של עכברים מבטאים את FGFR1 וגם את FGFR3, כמו גם את β-klotho (Liu וחב' ב-Sci Rep משנת 2013).
משמעות קלינית
רמותFGF-21 בנסיוב גדלו משמעותית במטופלים עם סוכרת type 2, מה שיכול להצביע על תפקיד חלבון זה בפתוגנזה של סוג סוכרת זה (Kralisch ו-Fasshauer ב- Curr Opin Clin Nutr Metabol Care משנת 2011). רמות מוגברות של FGF-21 כרוכות גם בתכולה מוגברת של שומנים בכבד ב- non-alcoholic fatty liver disease ויש מתאם חיובי בין רמות אלו ו-BMI באדם, מה שמרמז ש-obesity היא מצב בו הגוף עמיד לפעילות של FGF-21. SNP בגן FGF21, הידוע כווריאנט rs838133, זוהה כמנגנון הגנטי האחראי לפנוטיפ ההתנהגותי הידוע כתסמונת "השן המתוקה", בו יש כמיהה לדברי מתיקה ולצריכה גבוהה של סוכר באדם ובעכברים (Greenhll ב-Nature Rev Endocrinol משנת 2017).
מחקרים בבעלי-חיים
עכברים החסרים FGF21 נכשלים בהשרייה של ביטוי PGC-1α בתגובה לצום ממושך, ולוקים ב-gluconeogenesis וב-ketogenesis {כ}}(Potthoff וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 2009). GFG21 מעודד פוספורילציה של FGF receptor substrate 2 ושל ERK1/2 בכבד. טיפול עם FGF21 השרה בכבד ביטוי של רגולטורים של גלוקונאוגנזה, של מטבוליזם שומנים ושל קטוגנזה, כולל glucose-6-phosphate, phosphoenol pyruvate carboxykinase, 3-hydroxybutyrate dehydrogenase type 1 ו-.carnitine palmitoyltransferase 1α בנוסף, הזרקה של FGF21 נכרכה עם ירידה ברמת אינסולין בצירקולציה וברמות של חומצות שומן חופשיות. הטיפול עם FGF21 השרה ביטוי של mRNA ושל החלבון PGC-1α, אך בעכברים הביטוי של PGC-1α לא היה נחוץ להשפעה של FGF21 על המטבוליזם של גלוקוזה (Fisher וחב' ב-Endocrinology משנת 2011).
בעכברים, FGF21 מושרה בחוזקה בכבד על ידי צום ממושך דרך PPAR-α, ובתמורה הוא משרה את יצירת PGC-1α ומעודד גלוקונאוגנזה בכבד, חמצון של חומצות שומן וקטוגנזה. FGF21 גם חוסם גדילה סומטית ומרגש עכברים למצב דמוי היברנציה של torpor, שהוא מצב פעילות פיזיולוגיה מופחתת, הבא לביטוי בטמפרטורת גוף מופחתת או בפעילות המטבולית. הביטוי של FGF21 מושרה גם כן ברקמת השומן הלבנה על ידי PPAR-γ, מה שיכול להצביע על כך ש-FGF-21 עשוי גם לווסת מטבוליזם במצב של שובע (Kliewer ו-Mangelsdorf ב- Am J Clin Nutr משנת 2010). FGF21 מושרה במכרסמים ובאדם הצורכים דיאטת חלבון נמוכה (Laeger וחב' ב-J Clin Invest משנת 2014, ו-Fontana וחב' ב-Cell Reports משנת 2016). הביטוי של FGF21 מושרה גם כן על ידי דיאטות עם רמות מופחתות של חומצות אמינו חיוניות ושל מתיונין (Lees וחב' ב-FASB J משנת 2018, ו-Cummings וחב' ב-J Physiol משנת 2018), או עם רמות מופחתות של חומצות אמינו מסועפות.
שפעול של AMPK ו-SIRT1 על ידי FGF-21 באדיפוציטים עודד את היכולת החמצונית המיטוכונדריאלית כפי שמודגם על ידי הגברות בצריכת חמצן, בפעילות citrate synthase, ובהשריית מספר גנים מטבוליים. ההשפעות של FGF-21 על התפקוד המיטוכונדריאלי, דורשות פעילות של serine/threonine kinase 11 המשפעלת את AMPK. עיכוב של פעילויות של AMPK, SIRT1 ו- PGC-1αמחליש את ההשפעות של FGF-21 על צריכת חמצן ועל ביטוי גנים, מה שמצביע על כך ש- FGF-21 מווסת את הפעילות המיטוכונדריאלית ומעודד את היכולת החמצונית דרך מנגנון התלוי ב- LKB1-AMPK-SIRT1-PGC-1α באדיפוציטים, הגורם לפוספורילציה של AMPK, מגדיל את הרמות התאיות של NAD+ ואת השפעול של SIRT1 (Chau וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 2010). העלייה של FGF-21 בתגובה לצריכת אלכוהול מעכבת את המשך השתייה, ועשויה להגן על הכבד מפני הנזק של צריכת אלכוהול ממושכת (von Holstein-Rathlou וחב' ב-Cellular Metabolism משנת 2016).
הוראות לביצוע הבדיקה
דם נלקח בצום של 8 שעות, במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב) או במבחנת ספירת דם (EDTA, פקק סגלגל). לאחר סרכוז בצנטריפוגה מקוררת יש להקפיא את הנסיוב או הפלזמה המופרדים. הבדיקה מתבצעת בשיטת ELISA.
ראו גם
- חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה
- בדיקות מעבדה - אבחון מחלות ומפגעים מטבוליים-גנטיים
- בדיקות מעבדה - בדיקות ביוכימיות
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)