האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6832 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6832 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

המדריך לטיפול בסוכרת - סוכרת ופוריות בנשים - Diabetes and reproduction in women

מתוך ויקירפואה

Diabetes.png

המדריך לטיפול בסוכרת
מאת המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות. עורכים מדעיים: ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ׳ איתמר רז

פרק ראשי


תת הפרק הבא תת הפרק הקודם

תוכן עניינים > פרק #5.13: המדריך לטיפול בסוכרת - סוכרת ופוריות בנשים - Diabetes and reproduction in women

המדריך לטיפול בסוכרת
מדריךסוכרת.jpg
שם המחבר ד"ר אורית ברנהולץ־גולצ'ין, פרופסור אוריאל אלחלל, פרופסור מ.ק. עידו שולט
שם הפרק סוכרת ופוריות בנשים
מאת המועצה הלאומית לסוכרת,
משרד הבריאות
מועד הוצאה 2022
מספר עמודים 614
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – סוכרת, פוריות

פרק זה עוסק בפוריות נשים החולות בסוכרת מסוג 1 ובסוכרת מסוג 2.

פוריות נשים החולות בסוכרת מסוג 1

סוכרת מסוג 1 מלווה בשינויים במערכת הרבייה במהלך חייהן של עד 40 אחוזים מהנשים[1]. גם בעידן שלאחר מחקרי ה-Diabetes Control and Complications Trial וה-Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications ובנוכחות כלים רבים לאיזון הסוכרת, ניכרת עדיין השפעת המחלה על מערכת זו.

מנגנון ומחקרים בבעלי חיים

חלבוני משפחת ה-Kisspeptins משמשים אמצעי בקרה מרכזי של מערכת ההתבגרות המינית והרבייה בהיותם משפעלי תאי עצב המפרישים GnRH‏ (Gonadotropin-Releasing Hormone). הפרשה פעימתית (פולסטילית) של GnRH חיונית לפעילות התקינה של הציר היפותלמוס-היפופיזה-שחלה. בשפעול מערכת ההתבגרות המינית נוטלים חלק גם הורמונים היקפיים ובכללם הורמונים המופרשים מרקמת השומן, מהלבלב ומהמעי. האינסולין מהווה את אחד ההורמונים החשובים ביותר בוויסות מערכות מאזן האנרגיה והרבייה. בבעלי חיים גורמת פגיעה בקולטן לאינסולין להפרעות מטבוליות, Hypogonadotrophic hypogonadism ואי פריון. בתרביות רקמה נמצא כי אינסולין גורם להפרשת GnRH. במודל עכבר נמצא כי הפרשת יתר של אינסולין גורמת להפרשה מוגברת של LH (Luteinizing Hormone).

לפטין, הורמון רקמת השומן, משמש אמת מידה לכמות רקמת השומן בגוף ומשתתף בבקרה האנרגיה והרבייה. מחסור בלפטין בבעלי חיים גורם להיפוגונדיזם חמור. מנגנון הפעולה של לפטין הוא מנגנון מתיר (פרמיסיבי), כלומר קיים ערך סף מסוים של לפטין שהוא הכרחי להתחלת ההתבגרות המינית, אולם בפני עצמו אין הלפטין מהווה גורם ראשוני להתחלת התהליך.

מתוך מודלים בבעלי חיים לסוכרת מסוג 1 נלמד כי סוכרת לא מאוזנת גורמת למצב היפוגונדוטרופי, כלומר לרמות נמוכות של גונדוטרופינים והורמוני מין, לירידה בפולסטיליות של הפרשת LH ולפגיעה במנגנון המשוב השלילי. סוכרת פוגעת גם במשוב החיובי להפרשת אסטרדיול ולעיכוב או העדר של LH surge וביוץ. ניתן אמנם לתקן הפרעות אלה באופן חלקי על ידי מתן אינסולין אך קיימות ראיות בבעלי חיים כי חלק מהפגיעה היא ברמת השחלה המתבטאת בליקוי בהתפתחות הזקיקים, באפופטוזיס מוגבר, בפגיעה בתקשורת בין הביצית לתאי הגרנולוזה, בהבשלת הביצית ובפגיעה בייצור ההורמונים הסטרואידליים על ידי השחלה. כתוצאה מכך נפגע תהליך הביוץ, פגיעה הניתנת לתיקון לפחות באופן חלקי על ידי טיפול באינסולין. תוספת של שייר סוכרי לחלבונים בשחלה נמצאה קשורה בהזדקנות מואצת של השחלה בעכברים. ממצאים אלה מעידים על פגיעה ממשית של מחסור באינסולין והיפרגליקמיה בתפקוד השחלה.

מצבים שונים של עקה מטבולית ומאזן אנרגיה שלילי, ובכללם סוכרת מסוג 1 שאינה מאוזנת, עלולים לגרום להיפוגונדיזם על ידי דיכוי הביטוי ההיפותלמי של Kiss1/kisspeptin. מתן kisspeptin עשוי לתקן את הפרשת הגונדוטרופינים במודל חולדה. עירוי מרכזי של לפטין מביא לחידוש הפרשה תקינה של kisspeptin בהיפותלמוס וכתוצאה מכך להפרשה תקינה של LH וסטרואידים גונדליים. נתונים אלה מעידים כי היפולפטינמיה ומאזן אנרגיה שלילי, ודיכוי מרכזי של ביטוי Kissi, הם הגורמים המשמעותיים להתפתחות היפוגונדוטרופיזם בסוכרת מסוג 1. ההשפעה של kisspeptin מתווכת על ידי (Mammalian target of rapamycin (mTOR, שהוא חיישן אנרגיה תאי.

מנגנון נוסף שנמצא קשור בנזק לשחלות בנשים עם סוכרת מסוג 1 הוא המסלול של (NF-Kb (Nuclear factor kappa B הקשור בעקה ותגובה דלקתית והמסלול של 3-caspase הקשור בתהליכי אפופטוזיס. נמצא ביטוי מוגבר של מסלולים אלה במודל חולדה לסוכרת מסוג 1[2].

פתופיזיולוגיה ומחקרים בחולות סוכרת מסוג 1

ציר היפותלמוס-היפופיזה

בדומה למודלים בבעלי חיים, גם בנשים סוכרת מסוג 1 שאינה מאוזנת עשויה לגרום ל-Hypogonadotropic hypogonadism ולאל-וסת ראשונית או משנית. הפגיעה היא ברמת ההיפותלמוס (יש שינוי בתדירות ובמשרעת הפולסים של LH). פגיעה זו הפיכה במתן גונדוטרופינים. מצויות עדויות התומכות בהשפעה טוקסית של היפרגליקמיה על תאי עצב המפרישים GnRH. גורמים נוספים התורמים להיפוגונדיזם הם שינוי בטונוס הדופמינרגי וכן בפעילות האופיואידית וברמות הקטכולאמינים במצב זה.

תפקוד שחלתי בנשים חולות בסוכרת מסוג 1

מספר גורמים מעורבים בשינויים בתפקוד השחלתי בנשים הלוקות בסוכרת מסוג 1. מחסור באינסולין יכול להוביל לרמות נמוכות של גונדוטרופינים. מאידך קיימת השפעה ישירה של ההיפרגליקמיה על השחלה והשפעה עקיפה הנובעת מן התנגודת לאינסולין. רמות אינסולין גבוהות יכולות לגרום לשפעול יתר של הקולטנים לאינסולין ו-IGF-1 (Insulin Growth Factor 1) ובמנגנון זה להוביל להיפראנדרוגניזם ו-לתסמונת השחלות הפוליציסטיות (PCOS - Polycystic Ovary Syndrome).

בילדות (prepubertal) שלהן סוכרת מסוג 1, נמצאו רמות הורמון אנטי-מולריאני מוגברות, דבר המעיד על ריבוי זקיקים קטנים הנובע, ככל הנראה, מהטיפול באינסולין. בסיום ההתבגרות המינית בנערות עם סוכרת מסוג 1 רמות AMH דומות ליתר האוכלוסייה. אינסולין הניתן טרם ההתבגרות המינית מגרה, ככל הנראה, התפתחות זקיקים קטנים המפרישים כמות גדולה של AMH. לעומת זאת לאחר ההתבגרות המינית, מתפקד האינסולין כקו-גונדוטרופין ומביא להתפתחות זקיקים גדולים המפרישים פחות AMH. בנוסף לכך היפרגליקמיה, היפראינסולינמיה ותנגודת לאינסולין בבנות עם סוכרת מסוג 1 מובילה להתפתחות שחלות פוליציסטיות.

עם השיפור בטיפול בסוכרת מסוג 1 נצפתה ירידה בהיפוגונדיזם מיותר מ-20 אחוזים לפחות מ-10 אחוזים. גיל הופעת הווסת הראשון (Menarche) מתאחר בבנות שחלו בסוכרת מסוג 1 טרם גיל ההתבגרות. במהלך ארבעת העשורים האחרונים מופיע ה-Menarche בגיל צעיר יותר, עובדה המיוחסת לטיפול באנלוגים לאינסולין ובמשאבות אינסולין, אולם הפער בין הלוקות בסוכרת 1 לבנות ללא סוכרת נשמר[3]. האיחור ב-Menarche בנערות הלוקות בסוכרת מסוג 1 יכול להיות מוסבר בירידה במשקל ובמסת השומן החשובה להופעת הווסת. לא נמצא הבדל משמעותי בגיל הופעת הווסת ובאורך המחזור בין נשים עם סוכרת מסוג 1 לנשים ללא סוכרת[4].

במקביל לצמצום העיכוב בהופעה הווסת נצפתה עלייה בהפרעות פריון על רקע היפראינסוליניזם והיפראנדרוגניזם בנשים הלוקות בסוכרת מסוג 1. בנשים בריאות, אינסולין המופרש מהלבלב למערכת הפורטלית והחשיפה הסיסטמית לאינסולין נמוכה יותר. בחולות סוכרת מסוג 1 ישנה ספיגה סיסטמית גבוהה מתת העור אשר גורמת לרמות גבוהות יותר מהרמות הפיזיולוגיות של אינסולין. הקולטן לאינסולין נמצא במרבית הרקמות ובכללן בהיפותלמוס, בהיפופיזה, ברחם ובשחלות (תאי תקה, גרנולוזה והמשתית). אינסולין גורם לעלייה בהפרשת אנדרוגנים בתאי התקה ומקדם בתאי גרנולוזה את התפתחות זקיקי השחלה והבשלתם תוך כדי הגברת הפרשת ההורמונים הסטרואידליים.

בנשים צעירות מגיל שלושים עם סוכרת מסוג 1, שכיחות יותר הפרעות במחזור הווסת, ובכללן אורך מחזור מעל 31 ימים, דימום הנמשך שישה ימים ויותר, וזאת בהשוואה לאחיותיהן הבריאות ולקבוצת ביקורת. בקבוצת הגיל 20–29 נמצאה גם שכיחות גבוהה יותר של דימום וסתי כבד[5].

במחקרים שונים נמצאה היארעות יתר של היפראנדרוגניזם קליני או היפראנדרוגנמיה ביוכימית המגיעה לכדי 40-25 אחוזים בנשים עם סוכרת מסוג 1. המקור לאנדרוגנים הוא שחלתי. היפראנדרוגניזם נמצא קשור בטיפול אינטנסיבי באינסולין, ייתכן שבשל ספיגה סיסטמית ישירה של האינסולין (זאת בניגוד לאינסולין אנדוגני המופרש למערכת הפורטלית, וגורם לירידה ברמות SHBG‏, Sex Hormone-Binding Globulin, בנשים עם PCOS שאינן חולות סוכרת מסוג 1).

גיל חדלון הווסת (Menopause) בנשים עם סוכרת מסוג 1 בארצות הברית מוקדם יותר בהשוואה לאחיותיהן הבריאות ולקבוצת ביקורת ללא סוכרת ויחס סיכון לחדלון וסת מוקדם מגיל 47 הוא 1.99 (0.04=p)[6]. לעומת זאת, מחקר עוקבה בפינלנד מצא גיל חדלון וסת מאוחר יותר רק בקרב נשים עם פגיעה מיקרווסקולרית[7].

עולה, אפוא, בחלק מהמחקרים כי בנשים עם סוכרת מסוג 1 מתקצרות שנות הפוריות בכשש שנים. בנוסף לכך, בהתחשב בכך כי יש צורך באיזון סוכר קפדני טרם ההריון תוך שימוש באמצעי מניעה עד להשגתו, וכן בנתונים המצביעים על עלייה בשיעור ההפלות ומות עובר בשל סוכרת לא מאוזנת - חלה ירידה נוספת בפוטנציאל הפריון. לראיה, במחקר שנערך בשוודיה עד שנת 1984 נמצאה ירידה של כ-20 אחוזים בפריון בנשים הלוקות בסוכרת מסוג 1[8]. יתרה מזאת, נשים עם סוכרת מסוג 1 נתונות בסיכון מוגבר ממילא לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית. ייתכן כי גיל חדלון וסת מוקדם יותר, על השינויים הנלווים בפרופיל השומנים והתפתחות הרובד הטרשתי הכרוכים בו, תורם לעלייה בתחלואה ובתמותה בגיל צעיר יותר. זאת ועוד, בנשים עם סוכרת מסוג 1 נמצאה ירידה בשיעור לידות חי עוד טרם אבחנת הסוכרת. ייתכן שירידה זו נובעת מדיסגליקמיה שעדיין לא עונה על הגדרות סוכרת אך כבר פוגעת בפריון. ירידה זו הייתה משמעותית עוד יותר בקרב נשים עם יתר תריסיות. נוכחות סיבוכי סוכרת הפחיתה אף היא את שיעור לידות החי. כמו כן נמצא מתאם חיובי בין נוכחות חמצת מטבולית ומינון אינסולין יומי גבוה יותר ובין שיעור הפלות[9].

שני מנגנונים עיקריים יכולים להסביר כשל שחלתי מוקדם בנשים עם סוכרת מסוג 1. ידוע זה מכבר כי בנוכחות מחלה אוטואימונית אחת, עולה הסיכון למחלה אוטואימונית נוספת. בנוסף, תיתכן פגיעה מיקרו או מאקרווסקולרית באספקת הדם לשחלה אשר גורמת לכשל שחלתי מוקדם יותר. בהתאם לכך נמצאה ירידה מוקדמת יותר בערכי AMH והגעה מוקדמת יותר לערכי AMH בטווח המנופאוזלי בנשים הלוקות בסוכרת מסוג 1. רמות נמוכות יחסית של Inhibin B שנמצאו בנשים אלה תומכות במנגנון השני ולא ב-oophoritis על רקע אוטואימוני.

לסיכום: ניתן לומר כי למרות השינוי העצום שחל בהשפעות סוכרת מסוג 1 על פוריות נשים במהלך חמשת העשורים האחרונים, עדיין מציבה העקה המטבולית הכרוכה במחלה זו אתגר משמעותי בפני מערכת הרבייה בנשים.

פוריות נשים החולות בסוכרת מסוג 2

בהשוואה למידע הרב הקיים ביחס לסוכרת ופוריות בנשים עם סוכרת מסוג 1, המידע הקיים לגבי קשרי הגומלין בין סוכרת מסוג 2 ופוריות בנשים הוא דל באופן יחסי. יש לזכור כי על פי רוב, בנשים בגיל הפריון עם סוכרת מסוג 2 משך המחלה (למן ראשיתה) הוא קצר ביחס למטופלות בסוכרת מסוג 1, ולכן שיעור הפגיעה באיברי המטרה אצלן יהיה נמוך יותר.

במחקר פרוספקטיבי רחב היקף שנערך באירופה נמצא כי גיל הופעת וסת מוקדם קשור בעלייה בהיארעות סוכרת מסוג 2 בבגרות, יחס סיכון 1.7 להופעת וסת בגיל 8–11 שנים (קשר שפחות ממחציתו מוסבר על ידי הבדל ב-BMI (Body Mass Index)[10]. באוכלוסייה זו נמצא גם כי גיל חדלת וסת מוקדם יותר קשור בעלייה בסיכון לסוכרת מסוג 2 (יחס סיכון 1.32 למנופאוזה לפני גיל 40)[11].

מאידך, ידוע הקשר בין תסמונת השחלות הפוליציסטיות, תנגודת לאינסולין ועלייה בהיארעות של אי סבילות לגלוקוז וסוכרת מסוג 2 במהלך החיים. נשים עם סוכרת מסוג 2 ו-PCOS שמנות יותר מנשים עם PCOS ללא אי סבילות לגלוקוז. בכ-80 אחוזים מהנשים עם סוכרת מסוג 2 ו-PCOS נמצא סיפור משפחתי של סוכרת (לעומת כ-30 אחוזים באחרות). גם בנשים עם PCOS גיל הופעת וסת מוקדם יותר נמצא קשור בעלייה בהיארעות אי סבילות לגלוקוז. אי סבילות לגלוקוז בנשים עם PCOS קשורה בהיפראנדרוגנמיה משמעותית יותר. טיפול במטפורמין נמצא בשימוש נרחב בנשים עם PCOS. יעילותו מוכחת אמש בעיקר ביחס להיבטים המטבוליים של התסמונת והוא אינו מיועד לטיפול כקו ראשון בהיפראנדרוגניזם, אולם טיפול זה יכול לסייע בהסדרת וסת ובהשראת ביוץ בנשים המוגדרות כ-Clomiphene resistant. הקשר בין PCOS וסוכרת מסוג 2 הינו, כצפוי, דו-כיווני. בנשים עם היסטוריה של סוכרת הריונית יש עלייה בשכיחות PCOS, אי סדירות וסת, ושיעור יתר[12]. תנגודת לאינסולין במודל עכבר מלווה ביצירת ביציות באיכות נמוכה יותר, ומצב זה נעשה הפיך במתן Rosiglitazone. אין הוכחה להשפעה דומה בבני אדם[13]. עודף אינסולין בתרבית ביציות עכבר גורם לפגיעה בתיקון DNA (Deoxyribonucleic acid). בביציות עכבר עם תנגודת לאינסולין יש גם נזק למיטוכונדריה, עלייה באפופטוזיס ופחות הפריות[14].

אין זה מפתיע, אפוא, כי בניתוח מסד נתונים נורווגי נמצא כי יחס הסיכויים לפריון (Fecundability Odds Ratio ,FOR) בנשים עם סוכרת מסוג 2 שהיו מעוניינות בהריון היה 0.64 בהשוואה לנשים ללא סוכרת (באותו מסד נתונים FOR בנשים עם סוכרת מסוג 1 = 0.76)[15]. יחס הסיכויים לפריון בקבוצה זו היה נמוך באופן משמעותי בהשוואה לנשים ללא סוכרת, גם לאחר שלא נכללו נשים עם וסת לא סדיר או אוליגומינוריאה. בהתאם לכך היה משך הזמן להשגת ההיריון ארוך יותר בנשים עם סוכרת. אולם, במחקר רטרוספקטיבי באיראן נמצא שיעור נמוך מאוד של אי פריון בנשים עם סוכרת מסוג 2[16]. מאחר שמדובר במחקר רטרוספקטיבי ניתן לטעון כי באוכלוסייה עם שאיפה לשיעור ילודה גבוה ותקופת פוריות ארוכה, לא תפגע תנגודת לאינסולין הקשורה ב-PCOS (שמלווה בערכי AMH גבוהים - רזרבה שחלתית טובה) בפריון, בסופו של דבר. כמו כן סביר להניח כי באוכלוסיות מסוימות משפיעים הצורך באיזון סוכרת קפדני לקראת הריון והעלייה בשיעור הפלות מוקדמות ומומים בנשים עם סוכרת לא מאוזנת על פוטנציאל הפריון[17].

סיכום

על פי הנתונים שיש בידינו, למרות הקשר בין סוכרת מסוג 2, תנגודת לאינסולין ו-PCOS, השפעת סוכרת מסוג 2 על פוריות בנשים היא ברורה פחות ויש צורך במידע נוסף בנושא זה.

חשוב לזכור - סוכרת ופוריות בנשים

  • סוכרת מסוג 1 מלווה בשינויים במערכת הרבייה במהלך החיים בעד 40 אחוזים מהנשים
  • בנשים, סוכרת מסוג 1 לא מאוזנת עשויה לגרום ל-Hypogonadotropic hypogonadism ואל וסת ראשונית או משנית
  • גיל הופעת הווסת הראשון (Menarche) מאוחר יותר בבנות שחלו בסוכרת מסוג 1 לפני גיל ההתבגרות, אולם במהלך ארבעת העשורים האחרונים גיל זה הולך ונהיה צעיר יותר
  • הפרעות במחזור נפוצות יותר בנשים עם סוכרת מסוג 1 הצעירות מגיל 30
  • בנשים עם סוכרת מסוג 1 בארצות הברית גיל חדלון הווסת (Menopause) הוא מוקדם יותר
  • למרות השינוי העצום שחל בהשפעת סוכרת מסוג 1 על פוריות בנשים במהלך חמשת העשורים האחרונים, עדיין מציבה העקה המטבולית הכרוכה במחלה זו אתגר משמעותי בפני מערכת הרבייה בנשים
  • משך הזמן להשגת ההיריון ארוך יותר בנשים עם סוכרת מסוג 2. סוכרת לא מאוזנת יכולה להשפיע על העובר, השפעה זו תבוא לידי ביטוי בהמשך חייו כמבוגר
  • למרות הקשר בין סוכרת מסוג 2, תנגודת לאינסולין ולבין PCOS, יש צורך במידע נוסף לגבי השפעת סוכרת מסוג 2 על מערכת הפריון בנשים

ביבליוגרפיה

  1. ↑ E. Codner, P.M. Merino, and M. Tena-Sempere. Female reproduction and type 1 diabetes: from mechanisms to clinical find- ings. Human Reproduction Update, V0I.18, N0.5 pp. 568-585, 2012
  2. ↑ Lin YH, Chen KJ, Peng YS, Chen PC, Yang YH. Type 1 diabetes impairs female fertility even before it is diagnosed. Diabetes Research and Clinical Practice. 2018 Sep,•143:151-158
  3. ↑ Schweiger B, Klingensmith GJ, Snell-Bergeon JK. Menarchal timing in type 1 diabetes through the last 4 decades. Diabetes Care. 2010 Dec;33(12):2521-3
  4. ↑ Morariu EM, Szuszkiewicz-Garcia M, Krug El, Lemos BD, DeRiso L, Tedesco MB, Koerbel GL, Winters SJ, Korytkowski MT. Men- stural and reproductive function in women with type 1 diabetes. Endocrine Practice. 2015 Jul,21 (7)750-60
  5. ↑ Strotmeyer ES, Steenkiste AR, Foley TP Jr, Berga SL, Dorman JS. Menstrual cycle differences between women with type 1 diabetes and women without diabetes. Diabetes Care. 2003 Apr;26(4):1016-21
  6. ↑ Janice S. Dorman,! Ann R. Steenkiste, Thomas P. Foley, Elsa S. Strotmeyer, James P. Burke, Lewis H. Kuller, and C. Kent Kwoh. Menopause in type 1 diabetic women. Is it premature? Diabetes. 2001 Aug;:50(81:1857-62
  7. ↑ Sjoberg L, Pitkaniemi J, Harjutsalo V, Haapala L, Tiitinen A, Tuomilehto J, Kaaja R. Menopause in women with type 1 diabetes. Menopause 2011;18:58-163
  8. ↑ Jonasson JM, Brismar K, Sparen P, Lambe M, Nyren O, Ostenson CG, Ye W. Fertility in women with type 1 diabetes: a popula tion-based cohort study in Sweden. Diabetes Care. 2007 Sep;30(9):2271-6
  9. ↑ Nayki U, Onk D, Balci G, Nayki C, Onk A, Gunay M. The Effects of Diabetes Mellitus on Ovarian Injury and Reserve: An Experi- mental Study. Gynecologic and Obstetric Investigation 2016;81(5):424-9
  10. ↑ Elks CE, Ong KK, Scott RA, van der Schouw YT, Brand JS, Wark PA, Amiano P, Balkau B, Barricarte A, Boeing H, Fonseca-Nunes A, Franks PW, Grioni S, Halkjaer J, Kaaks R, Key TJ, Khaw KT, Mattiello A, Nilsson PM, Overvad K, Pal I i D, Quiros JR, Rinaldi S, Rolandsson O, Romieu I, Sacerdote C, Sanchez MJ, Spijkerman AM, Tjonneland A, Tormo MJ, Tumino R, van der A DL, Forouhi NG, Sharp SJ, Langenberg C, Riboli E, Wareham NJ; InterAct Consortium. Age at Menarche and Type 2 Diabetes Risk. Diabetes Care. 2013 Nov;36(11):3526-34
  11. ↑ Brand JS, van der Schouw YT, Onland-Moret NC, Sharp SJ, Ong KK, Khaw KT, Ardanaz E, Amiano P, Boeing H, Chirlaque MD, Clavel-Chapelon F, Crowe FL, de Lauzon-Guillain B, Duell EJ, Fagherazzi G, Franks PW, Grioni S, Groop LC, Kaaks R, Key TJ, Nilsson PM, Overvad K, PaIIi D, Panico S, Quirds JR, Rolandsson O, Sacerdote C, Sanchez MJ, Slimani N, Teucher B, Tjonneland A, Tumino R, van der A DL, Feskens EJ, Langenberg C, Forouhi NG, Riboli E, Wareham NJ; InterAct Consortium. Age at Menopause, Reproductive Life Span, and Type 2 Diabetes Risk. Diabetes Care. 2013 Apr;36(4):1012-9
  12. ↑ Gema Garcia-Romero and Hector F. Escobar-Morreale. Hyperandrogenism, Insulin Resistance and Hyperinsulinemia as Cardiovascular Risk Factors in Diabetes Mellitus. Curr Diabetes Rev. 2006 Feb;2(1 ):39-49
  13. ↑ Eden Cardozo, Mary Ellen Pavone and Jennifer E. Hirshfeld-Cytron. Metabolic syndrome and oocyte quality. Trends Endocrinol Metab.2011 Mar;22(3):103-9
  14. ↑ Emre Seii, Elnur Babayev, Stephen C. Collins, Gabor Nemeth, and Tamas L. Horvath Minireview: Metabolism of Female Reproduction: Regulatory Mechanisms and Clinical Implications. Mol Endocrinol, June 2014,28(6)790 -804
  15. ↑ Kristina W. Whitworth, Donna D. Baird, LarsC. Stene, Rolv Skjaerven, and Matthew P. Longnecker. Fecundability among Women with Type 1 and Type 2 Diabetes in the Norwegian Mother and Child Cohort Study Diabetologia. 2011 March; 54(3): 516-522
  16. ↑ Tavakolian Arjmand A, Nouri M, Tavakolian Arjmand S. Surprisingly low infertility rate in married type 2 diabetic women: A rather curious paradox to the current opinion of insulin resistance as the joint pathogenesis of polycystic ovary syndrome and type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab Syndr. 2015 Oct-Dec;9(4):201-4
  17. ↑ Yuqi Liu, Juan Li, Zhe Yan, Dan Liu, Jinfang Ma, Nanwei Tong. Improvement of Insulin Sensitivity Increases Pregnancy Rate in Infertile PCOS Women: A Systemic Review. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Mar 30;12:657889

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אורית ברנהולץ־נולצ'ין, אגף נשים ויולדות והמכון האנדוקריני, בית החולים שערי צדק, ירושלים
פרופסור אוריאל אלחלל, יועץ היריון בסיכון גבוה, קופת חולים לאומית
פרופ' מ.ק. עידו שולט, אנף נשים ויולדות, מרכז רפואי רמב"ם והפקולטה לרפואה, הטכניון, חיפה


מו"ל - The Medical Group Themedical.png עורכים מדעיים - דר' עופרי מוסנזון, פרופ' איתמר רז, עורכת - רינת אלוני