כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "המדריך לטיפול בסוכרת - תרופות עתידיות ממשפחת האינקרטינים לטיפול בהשמנה וסוכרת - Incretin group drugs for treatment of obesity and type 2 diabetes"
| שורה 20: | שורה 20: | ||
{{הרחבה|ערכים=[[אינקרטינים]], [[טיפול בסוכרת]]}} | {{הרחבה|ערכים=[[אינקרטינים]], [[טיפול בסוכרת]]}} | ||
__תוכן_עניינים__ | __תוכן_עניינים__ | ||
| − | האתגר הגדול בפיתוח תרופות הוא מציאת המינון הנכון. המתח המתמיד בין יעילות מרבית לתופעות לוואי מכתיב את המינון הסופי בו תינתן התרופה{{הערה|שם=הערה1|}}. תרופה יעילה הגורמת לתופעות | + | |
| + | האתגר הגדול בפיתוח [[תרופות]] הוא מציאת המינון הנכון. המתח המתמיד בין יעילות מרבית לתופעות לוואי מכתיב את המינון הסופי בו תינתן התרופה{{הערה|שם=הערה1|Schmidt, R., Dose-finding studies in clinical drug development. Eur J Clin Pharmacol, 1988.34(1): p. 15-9.}}. תרופה יעילה הגורמת לתופעות לוואי משמעותיות לא תילקח על ידי המטופל ולא תירשם על ידי המטפל. השיקול בין תועלת התרופה לתופעות לוואי מהווה את הגורם המשמעותי ביותר בהפיכת תכשיר לתרופה מוצלחת. | ||
==תרופות ממשפחת ה-1-GLP== | ==תרופות ממשפחת ה-1-GLP== | ||
| − | משלבי הפיתוח המוקדמים, תכשירים ממשפחת ה-1-GLP הושפעו משיקולי בחירת המינון הנכון. ניקח לדוגמא את [[Liraglutide]]. כבר במחקרי פאזה ראשונה, כאשר לירגלוטייד ניתן במינון עולה נצפו תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות משמעותיות שהשפיעו על ההחלטות לגבי מינון התרופה שנחקר בשלבים מאוחרים יותר. בנוסף, כאשר מתייחסים באופן מובהק להשפעתן על הלבלב בהורדה מהירה של [[המוגלובין מסוכרר]], המינון היעיל הוא בין 0.6 | + | משלבי הפיתוח המוקדמים, תכשירים ממשפחת ה-[[1-GLP]] הושפעו משיקולי בחירת המינון הנכון. ניקח לדוגמא את [[Liraglutide]]. כבר במחקרי פאזה ראשונה, כאשר לירגלוטייד ניתן במינון עולה נצפו תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות משמעותיות שהשפיעו על ההחלטות לגבי מינון התרופה שנחקר בשלבים מאוחרים יותר. בנוסף, כאשר מתייחסים באופן מובהק להשפעתן על הלבלב בהורדה מהירה של [[המוגלובין מסוכרר]] (HbA1c), המינון היעיל הוא בין 0.6 מיליגרם ל-1.2 מיליגרם עם הבדלים מועטים רק בחלק מהמחקרים בין 1.2 מיליגרם ל-1.8 מיליגרם. כך קרה שעם צאתה לשוק, המינון המומלץ של לירגלוטייד (Victoza) היה 1.2 מיליגרם. במסמכי ההגשה לרשות התרופות האירופאית, תוהה הרגולטור האירופאי בכתב מדוע זקוקים למינון הגבוה מ-0.6 מיליגרם שהראה יעילות דומה ל[[סולפונילאוריה]]{{הערה|שם=הערה2|Victoza EPAR Doc.Ref.: EMEA/379172/2009. 2009.}}. חלפו שנים והתרופה לירגלוטייד במינון 3 מיליגרם נחקרה בסדרת מחקרי SCALED ב[[השמנה - Obesity|השמנה]] הן בסוכרתיים והן בלא סוכרתיים. בהשוואה ל-1.8 מיליגרם שאושר לטיפול ב[[סוכרת]], 3 מיליגרם לירגלוטייד גרם לירידה מובהקת הן במשקל (~2 קילוגרם) והן ב[[סוכר בדם|סוכר]] (הבדל מובהק של 0.19 A1c){{הערה|שם=הערה3|Davies, M.J., et al., Efficacy of Liraglutide for Weight Loss Among Patients With Type 2 Diabetes: The SCALE Diabetes Ran- domized Clinical Trial. JAMA, 2015. 314(7): p. 687-99.}}. הפעם תהה הרגולטור האירופאי מדוע לא נחקרו מינונים הגבוהים מ-3 מיליגרם שעשויים להיות אף יותר יעילים הן בהורדת משקל והן בהורדת המוגלובין מסוכרר{{הערה|שם=הערה4|Saxenda EPAR EMA/143005/2015. 2015.}}. אם הייתה מפותחת היום לסוכרת ברור שהמינון הנבחר של לירגלוטיד לטיפול בסוכרת היה 3 מיליגרם (או לפחות 3 מיליגרם כפי שהציע הרגולטור האירופאי). |
| − | על סמך המידע המוקדם שנאסף על תכשירי ה-1-GLP נוצרה תאוריה שהנחתה את פיתוח תרופות אלו: בעוד שההשפעה הלבלבית הישירה בהפרשת אינסולין של תכשירי ה-1-GLP מגיעה ליעילות מירבית במינון נמוך יחסית, ככל שעולים במינון מקבלים ירידה גדולה יותר במשקל ומאידך יותר תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות{{הערה|שם=הערה5|}}. עם זאת, התצפית הקלינית ומחקרים מאוחרים יותר אינם מתיישבים עם תאוריה זו באופן מלא. | + | על סמך המידע המוקדם שנאסף על תכשירי ה-1-GLP נוצרה תאוריה שהנחתה את פיתוח תרופות אלו: בעוד שההשפעה הלבלבית הישירה בהפרשת [[אינסולין - Insulin|אינסולין]] של תכשירי ה-1-GLP מגיעה ליעילות מירבית במינון נמוך יחסית, ככל שעולים במינון מקבלים ירידה גדולה יותר במשקל ומאידך יותר תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות{{הערה|שם=הערה5|Holst, J.J., et al., Glucagon-like peptide-1, glucose homeostasis and diabetes. Trends Mol Med, 2008.14(4): p. 161-8.}}. עם זאת, התצפית הקלינית ומחקרים מאוחרים יותר אינם מתיישבים עם תאוריה זו באופן מלא. בעוד שמינונים עולים של 1-GLP אכן כרוכים ביותר [[ירידה במשקל]], תופעות הלוואי הבטניות שכה השפיעו על פיתוח תרופות אלו אינן קשורות בהכרח למינון אלא לקצב הטיטרציה של התרופה. במחקרי פיתוח תכשירים המשלבים ביחס קבוע אינסולין/1-Fixed ratio combination) GLP) נצפה שהשילוב גורם לתופעות לוואי בטניות בשיעור דומה לזה של אינסולין{{הערה|שם=הערה6|Rosenstock, J., et aL, Benefits of LixiLan, a Titratable Fixed-Ratio Combination of Insulin Glargine Plus Lixisenatide, Versus Insulin Glargine and Lixisenatide Monocomponents in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Oral Agents: The LixiLan-0 Randomized Trial. Diabetes Care, 2016.39(11): p. 2026-2035.}}{{הערה|שם=הערה7|Gough, S.C., et al., One-year efficacy and safety of a fixed combination of insulin degludec and liraglutide in patients with type 2 diabetes: results of a 26-week extension to a 26-week main trial. Diabetes Obes Metab, 2015.17(10): p. 965-73.}}. זאת אומרת, כאשר 1-GLP ניתן בטיטרציה איטית כפי שנותנים אינסולין, כמעט לא נגרמות תופעות לוואי כמו [[בחילה]], [[הקאה]] וכדומה. |
| − | בנוסף, התגובה של המטופלים ל-1-GLP אינה זהה. חלק מהמטופלים יגיבו לתכשירים בירידה ניכרת במשקל וחלק לא. חלק מהמטופלים ירדו במשקל במינון נמוך של התרופה וחלק לא ירדו כלל גם במינון הגבוה ביותר. לדוגמא, במחקרי SCALE כ-14.4 | + | בנוסף, התגובה של המטופלים ל-1-GLP אינה זהה. חלק מהמטופלים יגיבו לתכשירים בירידה ניכרת במשקל וחלק לא. חלק מהמטופלים ירדו במשקל במינון נמוך של התרופה וחלק לא ירדו כלל גם במינון הגבוה ביותר. לדוגמא, במחקרי SCALE כ-14.4 אחוזים מהמטופלים ירדו יותר מ-15 אחוזים במשקל (ירידה במשקל השקולה לזו הנצפת ב[[ניתוח בריאטרי - Bariatric surgery|ניתוח טבעת]]) בעוד כ-37 אחוזים ירדו פחות מ-5 אחוזים במשקל{{הערה|שם=הערה8|Pi-Sunyer, X., et al., A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med, 2015. 373(1): p. 11-22.}}. במחקר שבוצע בסן אנטוניו במעבדתו של פרופסור דה פרונזו ניתן אקסנטייד תוך ורידי למתנדבים בריאים<nowiki>{{הערה|שם=הערה9|Elder, R. et aL, Discordance Between Central (Brain) and Pancreatic Action of Exenatide in Lean and Obese Subjects. Diabetes Care, 2016.39(10): p. 1804-10.}}</nowiki>. במהלך המחקר חלק מהמטופלים הקיאו וחלק חשו בטוב. בפענוח התוצאות נמצאה אסוציאציה מובהקת בין רגישות גבוהה ל-1-GLP לבין רגישות גבוהה לאינסולין, כפי שנמדדה בקלאמפ היפר-אינסולינמי (Unpublished data). תהליך זה מרמז על תנגודת ל-1-GLP כתהליך פתולוגי המלווה תנגודת לאינסולין ומופיעה כבר באנשים בריאים, ללא סוכרת או [[טרום סוכרת]]. |
כיצד, אם כך, פועלים תכשירים אלו בגרימת ירידה במשקל? התשובה הפשוטה היא שמנגנון הירידה במשקל עם 1-GLP אינו ברור. מחקרים שבוצעו בעזרת PET-CT בעכברים, הדגימו פעילות ישירה של לירגלוטייד על ההיפותלמוס - מרכז השובע והתיאבון במוח{{הערה|שם=הערה10|}}. מאידך, במחקר במתנדבים בריאים בו נבחנה תגובה לתמונות של אוכל ב- Functional MRI בזמן הזלפה של אקסנטייד לווריד נצפה שינוי בפעילות גם באתרים במה באונה האוקסיפטלית (המעורבת בפירוש הראייה) והאונה הפרונטלית (המעורבת בחשיבה גבוהה ותכנון){{הערה|שם=הערה11|}}. בנוסף, לתרופה השפעה על תאבון והעדפת טעמים. במחקר בו לירגלוטייד ניתן לחוליות שהורגלו לאכול סוכריות, ומשנית לכך סבלו מ[[עודף משקל]], הטיפול בלירגלוטייד גרם לחולדות להעדיף את האוכל הרגיל שלהן (אוכל דל קלוריות) בהשוואה לסוכריות{{הערה|שם=הערה12|}}. | כיצד, אם כך, פועלים תכשירים אלו בגרימת ירידה במשקל? התשובה הפשוטה היא שמנגנון הירידה במשקל עם 1-GLP אינו ברור. מחקרים שבוצעו בעזרת PET-CT בעכברים, הדגימו פעילות ישירה של לירגלוטייד על ההיפותלמוס - מרכז השובע והתיאבון במוח{{הערה|שם=הערה10|}}. מאידך, במחקר במתנדבים בריאים בו נבחנה תגובה לתמונות של אוכל ב- Functional MRI בזמן הזלפה של אקסנטייד לווריד נצפה שינוי בפעילות גם באתרים במה באונה האוקסיפטלית (המעורבת בפירוש הראייה) והאונה הפרונטלית (המעורבת בחשיבה גבוהה ותכנון){{הערה|שם=הערה11|}}. בנוסף, לתרופה השפעה על תאבון והעדפת טעמים. במחקר בו לירגלוטייד ניתן לחוליות שהורגלו לאכול סוכריות, ומשנית לכך סבלו מ[[עודף משקל]], הטיפול בלירגלוטייד גרם לחולדות להעדיף את האוכל הרגיל שלהן (אוכל דל קלוריות) בהשוואה לסוכריות{{הערה|שם=הערה12|}}. | ||
גרסה מ־17:17, 21 במאי 2023
|
הערך נמצא בשלבי עבודה: כדי למנוע התנגשויות עריכה ועבודה כפולה אתם מתבקשים שלא לערוך ערך זה בטרם תוסר הודעה זו, אלא אם כן תיאמתם זאת עם מניחי התבנית. בקשה זו מופנית גם לעורכים רפואיים. | ||
| העורכים מבקשים להמתין עם עריכת הערך עד להוספתו לרשימת הערכים ב"ניהול עבודה ויקי". | |||
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
המדריך לטיפול בסוכרת
מאת המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות. עורכים מדעיים: ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ׳ איתמר רז
| המדריך לטיפול בסוכרת | ||
|---|---|---|
| ||
| שם המחבר | ד"ר רועי אלדור | |
| שם הפרק | תרופות עתידיות ממשפחת האינקרטינים לטיפול בהשמנה וסוכרת | |
| עורך מדעי | פרופסור איתמר רז | |
| מאת | המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות |
|
| מועד הוצאה | 2022 | |
| מספר עמודים | 614 | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – אינקרטינים, טיפול בסוכרת
האתגר הגדול בפיתוח תרופות הוא מציאת המינון הנכון. המתח המתמיד בין יעילות מרבית לתופעות לוואי מכתיב את המינון הסופי בו תינתן התרופה[1]. תרופה יעילה הגורמת לתופעות לוואי משמעותיות לא תילקח על ידי המטופל ולא תירשם על ידי המטפל. השיקול בין תועלת התרופה לתופעות לוואי מהווה את הגורם המשמעותי ביותר בהפיכת תכשיר לתרופה מוצלחת.
תרופות ממשפחת ה-1-GLP
משלבי הפיתוח המוקדמים, תכשירים ממשפחת ה-1-GLP הושפעו משיקולי בחירת המינון הנכון. ניקח לדוגמא את Liraglutide. כבר במחקרי פאזה ראשונה, כאשר לירגלוטייד ניתן במינון עולה נצפו תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות משמעותיות שהשפיעו על ההחלטות לגבי מינון התרופה שנחקר בשלבים מאוחרים יותר. בנוסף, כאשר מתייחסים באופן מובהק להשפעתן על הלבלב בהורדה מהירה של המוגלובין מסוכרר (HbA1c), המינון היעיל הוא בין 0.6 מיליגרם ל-1.2 מיליגרם עם הבדלים מועטים רק בחלק מהמחקרים בין 1.2 מיליגרם ל-1.8 מיליגרם. כך קרה שעם צאתה לשוק, המינון המומלץ של לירגלוטייד (Victoza) היה 1.2 מיליגרם. במסמכי ההגשה לרשות התרופות האירופאית, תוהה הרגולטור האירופאי בכתב מדוע זקוקים למינון הגבוה מ-0.6 מיליגרם שהראה יעילות דומה לסולפונילאוריה[2]. חלפו שנים והתרופה לירגלוטייד במינון 3 מיליגרם נחקרה בסדרת מחקרי SCALED בהשמנה הן בסוכרתיים והן בלא סוכרתיים. בהשוואה ל-1.8 מיליגרם שאושר לטיפול בסוכרת, 3 מיליגרם לירגלוטייד גרם לירידה מובהקת הן במשקל (~2 קילוגרם) והן בסוכר (הבדל מובהק של 0.19 A1c)[3]. הפעם תהה הרגולטור האירופאי מדוע לא נחקרו מינונים הגבוהים מ-3 מיליגרם שעשויים להיות אף יותר יעילים הן בהורדת משקל והן בהורדת המוגלובין מסוכרר[4]. אם הייתה מפותחת היום לסוכרת ברור שהמינון הנבחר של לירגלוטיד לטיפול בסוכרת היה 3 מיליגרם (או לפחות 3 מיליגרם כפי שהציע הרגולטור האירופאי).
על סמך המידע המוקדם שנאסף על תכשירי ה-1-GLP נוצרה תאוריה שהנחתה את פיתוח תרופות אלו: בעוד שההשפעה הלבלבית הישירה בהפרשת אינסולין של תכשירי ה-1-GLP מגיעה ליעילות מירבית במינון נמוך יחסית, ככל שעולים במינון מקבלים ירידה גדולה יותר במשקל ומאידך יותר תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות[5]. עם זאת, התצפית הקלינית ומחקרים מאוחרים יותר אינם מתיישבים עם תאוריה זו באופן מלא. בעוד שמינונים עולים של 1-GLP אכן כרוכים ביותר ירידה במשקל, תופעות הלוואי הבטניות שכה השפיעו על פיתוח תרופות אלו אינן קשורות בהכרח למינון אלא לקצב הטיטרציה של התרופה. במחקרי פיתוח תכשירים המשלבים ביחס קבוע אינסולין/1-Fixed ratio combination) GLP) נצפה שהשילוב גורם לתופעות לוואי בטניות בשיעור דומה לזה של אינסולין[6][7]. זאת אומרת, כאשר 1-GLP ניתן בטיטרציה איטית כפי שנותנים אינסולין, כמעט לא נגרמות תופעות לוואי כמו בחילה, הקאה וכדומה.
בנוסף, התגובה של המטופלים ל-1-GLP אינה זהה. חלק מהמטופלים יגיבו לתכשירים בירידה ניכרת במשקל וחלק לא. חלק מהמטופלים ירדו במשקל במינון נמוך של התרופה וחלק לא ירדו כלל גם במינון הגבוה ביותר. לדוגמא, במחקרי SCALE כ-14.4 אחוזים מהמטופלים ירדו יותר מ-15 אחוזים במשקל (ירידה במשקל השקולה לזו הנצפת בניתוח טבעת) בעוד כ-37 אחוזים ירדו פחות מ-5 אחוזים במשקל[8]. במחקר שבוצע בסן אנטוניו במעבדתו של פרופסור דה פרונזו ניתן אקסנטייד תוך ורידי למתנדבים בריאים{{הערה|שם=הערה9|Elder, R. et aL, Discordance Between Central (Brain) and Pancreatic Action of Exenatide in Lean and Obese Subjects. Diabetes Care, 2016.39(10): p. 1804-10.}}. במהלך המחקר חלק מהמטופלים הקיאו וחלק חשו בטוב. בפענוח התוצאות נמצאה אסוציאציה מובהקת בין רגישות גבוהה ל-1-GLP לבין רגישות גבוהה לאינסולין, כפי שנמדדה בקלאמפ היפר-אינסולינמי (Unpublished data). תהליך זה מרמז על תנגודת ל-1-GLP כתהליך פתולוגי המלווה תנגודת לאינסולין ומופיעה כבר באנשים בריאים, ללא סוכרת או טרום סוכרת.
כיצד, אם כך, פועלים תכשירים אלו בגרימת ירידה במשקל? התשובה הפשוטה היא שמנגנון הירידה במשקל עם 1-GLP אינו ברור. מחקרים שבוצעו בעזרת PET-CT בעכברים, הדגימו פעילות ישירה של לירגלוטייד על ההיפותלמוס - מרכז השובע והתיאבון במוח[9]. מאידך, במחקר במתנדבים בריאים בו נבחנה תגובה לתמונות של אוכל ב- Functional MRI בזמן הזלפה של אקסנטייד לווריד נצפה שינוי בפעילות גם באתרים במה באונה האוקסיפטלית (המעורבת בפירוש הראייה) והאונה הפרונטלית (המעורבת בחשיבה גבוהה ותכנון)[10]. בנוסף, לתרופה השפעה על תאבון והעדפת טעמים. במחקר בו לירגלוטייד ניתן לחוליות שהורגלו לאכול סוכריות, ומשנית לכך סבלו מעודף משקל, הטיפול בלירגלוטייד גרם לחולדות להעדיף את האוכל הרגיל שלהן (אוכל דל קלוריות) בהשוואה לסוכריות[11].
לסיכום: מהמידע שצברנו על תכשירי 1-GLP ידוע לנו כנראה המינון המקסימלי הפעיל ישירות על הלבלב אך לא ידוע לנו המינון המקסימלי האפקטיבי בגרימת ירידה במשקל. ידוע לנו שיש מטופלים הרגישים יותר להשפעת ה-1-GLP על המשקל ותופעות הלוואי הגסטרואינטסטינליות. יתכן ורגישות זו נמצאת באסוציאציה לרגישות לאינסולין. ידוע לנו שטיטרציה איטית מפחיתה את תופעות הלוואי הבטניות בחלק מהתכשירים, משפרת את הסבילות לתרופה ומאפשרת לעלות למינון שבעבר נחשב לבלתי נסבל. למרות המחקר הקליני והידע הרב שהצטבר, אין אנו מבינים את המנגנון המדויק בו היא גורמת לירידה במשקל.
הקואגוניסטים – Coagonists
מתוך תובנות אלו על תכשירי ה-1-GLP צמחו הקואגוניסטים. הקונספט של הקואגוניסטים מבוסס על ההבנה שתהליכים רבים תורמים לאיזון המשקל וסוכר הדם וסביר להניח שהורמונים פועלים בשילוב זה עם זה. בניגוד לגישה הלינארית הקלאסית בתהליכים אנדוקריניים (לדוגמה מנגנון הפרשת הורמון בלוטת התריס - TRH, TSH, Thyroxin), התפיסה מאחורי הקואגוניסטים גורסת שההורמונים בסוכרת והשמנה פועלים כמרכיבים השונים במרק. כולם תורמים לטעמים בכדי ליצור טעם חדש. ובעוד שום או בצל לבד אינם ערבים לחיך, כאשר הם חלק ממרק מינסטרונה איטלקי הם מוסיפים לטעמו המשובח. במילים אחרות, בעוד השפעתו של הורמון אחד יכולה לגרום לתופעה אחת כאשר הוא ניתן לבדו, כאשר הוא מופרש בהקשר של הורמונים אחרים פעילותו עלולה להשתנות לבלי הכר. דוגמא לכך היא הורמון הגלוקגון.
GLP-1/Glucagon Coagonist
גלוקגון גורם לעליית סוכר הדם ובהזרקה תוך שרירית משמש כטיפול פרנטרלי במצבי היפוגליקמיה חמורה, אך לגלוקגון השפעות אחרות שלא באו לידי ביטוי בשימוש הקליני. בחולדות נמצא שגלוקגון גורם לתחושת שובע והקטנת גודל הארוחה כאשר הוא ניתן לפניה[12]. במתנדבים בריאים נמצא שחשיפה לגלוקגון גרמה לעלייה בהוצאה האנרגטית (Energy expenditure) בדומה לחשיפה לקור אך לא דרך הפעלת שומן חום[13]. בהזלפה משולבת של גלוקגון עם GLP ב-13 מתנדבים בריאים נצפתה ירידה משמעותית בגודל הארוחה שצרכו המתנדבים וללא עליית סוכר הדם שנצפתה עם גלוקגון לבדו[14]. במחקר שנערך ב-10 מתנדבים בעלי השמנה או עודף משקל, שילוב של גלוקגון ו-1-GLP גרם לעלייה בהוצאה האנרגטית ללא עליית סוכר שנצפתה עם גלוקגון לבדו[15].
בטבע קיים קואגוניסט טבעי לגלוקגון ו-1-GLP, אוקסינטומודולין oxyntomodulin[16]. אוקסינטומודולין הוא תוצר פרוק של פרוגלוקגון. במעי ובמח, פרוגלוקגון מתפרק תחילה לגליקנטין, 1-GLP ו-2-GLP. גליקנטין מתפרק ל-Glicentin-reiated pancreatic peptide) GRPPT) ולאוקסינטומודולין. בדומה ל-1-GLP אוקסינטומודולין מופרש לאחר הארוחה מתאי L בג'ג'ונום ואיליום במעי הדק. במעבדה, אוקסינומודולין משפעל הן את הרצפטור לגלוקגון והן את הרצפטור ל-GLP. באדם ובמכרסמים נצפה שאוקסינטומודולין גורם לירידה במשקל והורדת סוכר הדם. במחקר בו ניתן אוקסינטומודולין בזריקה תת עורית 30 דקות לפני כל ארוחה למשך 29 ימים למתנדבים עם עודף משקל או השמנה, נצפתה ירידה של כ-2.4 ק"ג במשקל הגוף (לעומת 0.5 ק"ג בפלצבו) ו-35% בצריכת המזון[17]. השפעות נוספות של אוקסינטומודולין כוללות הגברת הוצאה אנרגטית, הגברת ליפוליזה, הגברת ייצור גלוקוז בכבד, הגברת הפרשת אינסולין, ירידה בתמותת תאי בטא בלבלב, עלייה בהפרשת סומטוסטטין מהלבלב, עלייה בספיגת גלוקוז במעי, ירידה בהתרוקנות קיבה וירידה בהפרשת חומצות קיבה[16].
בעקבות מציאת האוקסינטומודולין יוצרו קואגוניסטים רבים לגלוקגון/1-GLP. בדומה לתכשירי ה-GLP הקיימים בשימוש קליני, מולקולות אלו דומות במבנה הבסיסי לאוקסינטומודולין אך עם שינויי מבנה המונעים את פרוקן על ידי 4-DPP ותוספת שייר שומני המאריך את משך פעילותן בדם דרך קישור לאלבומין[18]. באמצעים ביוכימיים ניתן "לכייל" את מידת ההפעלה של הרצפטור ל-1-GLP ביחס לגלוקגון ובכך את היחס בין הפעלת מולקולות אלו.
מולקולה המכילה יותר הפעלת גלוקגון מאשר 1-glp עשוייה לגרום לעליית סוכר הדם. מציאת היחס הנכון בין ה-1-glp לגלוקגון היא אחת השאלות החשובות בפיתוח קואגוניסט זה. במחקר בו ניתן לעכברים קואגוניסט נסיוני של 1-glp וגלוקגון בפועל ביחס של 1:2 לטובת הפעלת 1-glp נצפתה ירידה של מעל 30% במשקל הגוף בהשוואה ללירגלוטייד שגרם לירידה של 6% בלבד. צריכת המזון ומסת השומן ירדו עם הקואגוניסט בהשוואה ללירגלוטייד או פלסבו. העלייה בסוכר הדם בתגובה להעמסת סוכר אינטראפריטונאלית הייתה דומה לזו שנצפתה עם לירגלוטייד ונמוכה בצורה משמעותית מזו שנצפתה עם פלצבו19. כאשר תכשיר זה ניתן לקופי רזוס שמנים למשך 21 יום נצפתה ירידה של 8% במשקל (בהשוואה ל-3% עם לירגלוטייד). עם הפסקת הטיפול הופיעה עלייה מהירה במשקל20.
מספר קו-אגוניסטים לגלוקגון / 1-glp נוסו עד כה באדם. במחקר שלב 2 משותף לחברת lily וחברת transition therapeutics שבוצע ב-420 חולי סוכרת, טיפול שנמשך כ-12 שבועות בתכשיר הניסיוני TT401 היה כרוך בירידה של 1.43% ב-A1c בדומה לאקסנטייד וירידה של עד 3.3 ק"ג במשקל שהייתה גבוהה באופן משמעותי מהירידה שנצפתה עם אקסנטייד21. מחקר אחר של חברת Merck כלל כ-160 מתנדבים חולי סוכרת שקיבלו פלצבו, לירגלוטייד או מינון נמוך (100מקג׳) או גבוה (300 מקג׳) של 8521-mk. המחקר הופסק מוקדם כנראה בשל חוסר יעילות שנצפתה בשימוש בתרופה במינונים שנבחרו בהשוואה ללירגלוטייד הן בהשפעה על ^Aic, הסוכר בצום והמשקל22. מולקולות אחרות בהן יחס הגלוקגון /glp שונה ובמינונים שונים נמצאות בשלבים שונים של פיתוח בחברות תרופות רבות23.
GLP-1/ GIP coagonist
קואגוניסט אחר שנמצא בפיתוח מתקדם משלב בין 1-Glucose dependent insulinotropic polypeptide) gip^ glp) . gip מופרש מתאי K במעי הדק ומעודד הפרשת אינסולין מתא הבטא בתגובה לעליית גלוקוז בדם בדומה ^1-24glp. בשונה מ-1-GLP, ל-?» השפעה המעלה את הפרשת הגלוקגון בצורה התלויה ברמת סוכר הדם. בהיפוגליקמיה הוא מגביר הפרשת גלוקגון בעוד בהיפרגליקמיה הוא מגביר הפרשת אינסולין25־27. רצפטורים ל-?» קיימים במגוון רחב של רקמות גוף כולל תאי בטא בלבלב, רקמת שומן28 ואזורים שונים במח,2. השימוש ב-?1ס בטיפול בסוכרת לא הוביל לתוצאות קליניות רצויות, יתכן שבשל תנגודת ל-?» הקיימת בחולי סוכרת בזמן היפרגליקמיה30■31.
בעקבות מחקרים אלו, הסברה היא שטיפול בקואגוניסט ל-?» ו-1-glp יוביל לירידה משמעותית בסוכר הדם וירידה במשקל גדולה מזו הנצפת עם כל אגוניסט בנפרד. מספר חברות מפתחות קואגוניסטים כאלה23. tirzepatide של חברת לילי32 נמצא בשלבי הפיתוח המתקדמים ביותר- עם סיום מחקרי שלב 3 לאחרונה. במחקר שלב 2 שנערך ב-555 מתנדבים עם סוכרת וטיפול במטפורמין נבדקו מינונים שבין 1 מ"ג ל-15 מ"ג טירזפטייד בהשוואה לפלצבו ודולגלוטייד. לאחר 26 שבועות של טיפול נצפתה ירידה של 1.94% ^a1c עם המינון הגבוה- 15 מ"ג טירזפטייד בהשוואה ל-0.06% עם פלצבו ו-1.21% עם דולגלוטייד. באותו מינון נצפתה גם ירידה במשקל של 11.3 ק"ג בהשוואה ל-2.7 ק"ג עם דולגלוטייד ו-0.4 ק"ג עם פלצבו. תופעות הלוואי העיקריות היו גסטרואינטסטינליות33. לאחרונה חברת לילי דווחה על תוצאות מחקר ה-2 surpass- השוואה בין מינון עולה של טירזפטיד לסמגלוטיד במינון 1 מ"ג. טירזפטיד בכל המינונים הדגים ירידה גדולה יותר בהמוגלובין המסוכרר (ירידה של 1.86% עם סמגלוטיד 1 מ"ג לעומת 2.46% עם טירזפטיד במינון 15 מ"ג) ועד פי 2 ירידה במשקל בהשוואה לסמגלוטיד 1 מ"ג.
קואנוניסטים אחרים
מאמץ רב מושקע בפיתוח קואגוניסטים שונים על 1-glp בשילוב עם gip, גלוקגון או שניהם יחדיו. מספר טריאגוניסטים נמצאים בשלבי פיתוח פרה קליני או מחקרי שלב ראשון23. חברת Medimmune הציגה לאחרונה פיתוח של קואגוניסט הן ל-1-glp והן ^9-pcsk במטרה להוביל לאיזון סוכר טוב וכולסטרול יחדיו תוך שימוש בתכשיר שבועי אחד בלבד. במחקר שלב ראשון נצפתה ירידה משמעותית בכולסטרול ldl אך לא נצפתה כל השפעה על סוכר הדם במבחן ארוחה מעורבת (34(mixed meal test.
אפילוג- סמגלוטייד
בכדי להעריך באופן מלא את פעילות הקואגוניסטים ויעילותם מעבר לאגוניסטים ל- 1-glp בלבד- יש להשוותם לתכשיר היעיל ביותר להורדת סוכר ומשקל ממשפחת ה-1-GLP אך גם בתחום זה ההתקדמות רבה, והורגשה במיוחד ביוני 2021, ימים ספורים לאחר שה-FDA אישר את השימוש במולקולת ה-Semag1utide כטיפול בהשמנה. סמגלוטייד- אגוניסט ל-1-glp ארוך פעולה אושר כטיפול בסוכרת במינון של 1 מ"ג כבר ב-2017. טיפול בתכשיר זה במינון של 1 מ"ג הראה יעילות גבוה יותר בהורדת סוכר ומשקל בהשוואה לכל תכשיר אחר ממשפחת האגוניסטים ל-1-glp עד כה. בהשוואה לדולגלוטיד, סמגלוטייד גרם לירידה גדולה ב-40% בסוכר הדם ויותר מפי 2 במשקל35. במינון גבוה יותר- 2.4 מיליגרם- סמגלוטייד נחקר כטיפול בעודף משקל והשמנה. במחקרי STEP-n שפורסמו לאחרונה נצפו ירידות במשקל של 15% ואף יותר לאורך 68 שבועות36־38. על סמך מחקרים אלו אושרה תרופה זו כטיפול בהשמנה. במחקר שנערך במטופלים עם סוכרת מסוג 2 ועודף משקל או השמנה (מחקר 2-step) לא נצפה הבדל בולט במידת הירידה בהמוגלובין המסוכרר אך נצפה הבדל בין סמגלוטיד 2.4 מ"ג ו-1 מ"ג בהשפעתו על המשקל, היקף המותניים והתפקוד הפיזי של המטופלים37. במחקר Sustain Forte-n שתוצאותיו דווחו על ידי חברת נובונורדיסק בנובמבר 2020 סמגלוטיד במינון 2 מ"ג היה יעיל יותר בהורדת המוגלובין מסוכרר מאשר סמגלוטיד 1 מ"ג (ירידה של 2.2% לעומת 1.9%). תוצאות אלו מעלות את השאלה- איזה מינון של סמגלוטיד הוא "נכון" - זאת אומרת - איזה מינון יעיל יותר בטיפול בחולי סוכרת. לאור תוצאות מחקר ה-2-?57£ ™־sustain forte הרושם הוא שהמינון הגבוה. בנוסף הן מדגישות את הצורך בהבנה טובה יותר של המינון האפקיטבי המקסימלי של אגוניסטים ל-1-glp.
לסיכום: בכדי להצדיק את השימוש בקואגוניטיסים, עלינו תחילה למצות את המינון המקסימלי האפקטיבי של אגוניסטים ל-1-glp בלבד. אין לנו הוכחה קלינית חד משמעית שלקואגוניזם יש חשיבות ושהתוצאות הנצפות אינן משניות להפעלת 1-glp בלבד. האם סמגלוטיד במינון 2.4 מ"ג יהיה יעיל פחות מטירזפטיד במינון 15 מ"ג? בנוסף, ההתפתחויות האחרונות בתחום האינקרטינים מעלות שאלה בנוגע לתפיסתנו את אופן השימוש הקליני בהם. אולי (בניגוד לנעשה כעת, בו המינון נקבע מראש), עלינו להתייחס לאינקרטינים כפי שאנו מתייחסים לאינסולין: להכיר בכך שקיימת תנגודת לאינקרטינים כפי שקיימת לאינסולין ולעלות במינון בצורה הדרגתית עד למינון הגורם לתגובה קלינית משמעותית, תוך המנעות מתופעות לוואי. עלייה הדרגתית במינון, כפי שנעשה באינסולין, יתכן ותמנע את תופעות הלוואי הגסטרואינטסטינליות. בעוד שבאינסולין אנו עוקבים אחר השינוי בסוכר הדם אך נזהרים מהיפוגליקמיה, בטיפול באינקרטין ניתן לעקוב אחר התאבון, המשקל והופעת תסמינים גסטרואינטסטינלים. מטופלים מסוימים רגישים לאינקרטין ונזקקים למינון נמוך ואחרים זקוקים למינון גבוה יותר בכדי להגיע למיצוי הפוטנציאל הטיפולי בתרופות אלו. המחקרים המתבצעים כעת יובילו אותנו להבנה טובה יותר של השימוש באינקרטינים, בעוד משפחת הורמונים זו תופסת מקום הולך וגדל בטיפול במגיפות הסוכרת וההשמנה.
חשוב לזכור - תרופות עתידיות ממשפחת האינקרטינים לטיפול בהשמנה וסוכרת
ו. לא ידוע לנו המינון המקסימלי האפקטיבי בגרימת ירידה במשקל של 1-GLP. ידוע לנו שיש מטופלים הרגישים יותר להשפעת ה- 1-GLP על המשקל ותופעות לוואי הנסטרואינטסטינליות.
2. התפיסה מאחורי הטיפול בקואגוניסטים גורסת שפעילות ההורמונים המשפיעים על משקל וסוכר הדם תלויה בהקשר ההורמונלי/מטבולי. השפעתו של הורמון אחד יכולה לנרום לתופעה אחת כאשר הוא ניתן לבדו, ולתופעה הפוכה כאשר הוא מופרש עם הורמונים אחרים.
3. מספר קו-אגוניסטים לגלוקגון / 1-GLP נמצאים בשלבי פיתוח שונים. במחקרים קליניים־תכשירי גלוקגון בשילוב עם 1-GLP לא גרמו לעליית סוכר.
4. מספר קו-אנוניסטים ^gip ו- 1-GLP נמצאים בשלבי פיתוח שונים. מחקרי שלב 3 במולקולה טירזפטיד מניעים לסיומם בימים אלו. במחקרי שלב שתיים הטיפול בטירזפטיד הדנים יעילות גבוה יותר באיזון סוכר (פי 2) ובהורדת משקל (פי 4) בהשוואה לדולגלוטייד.
5. טרי-אגוניסטים ל-ק01- 1-GIP וגלוקגון וכן קואגוניסטים ל-1-ק9-101-PCSK נמצאים בשלבי פיתוח שונים.
6. שימוש בסמנלוטייד- אנלוג ארוך פעולה של 1-GLP במינון של 2.4 מ"ג אושר לאחרונה כטיפול בהשמנה. הטיפול בו הוביל לירידות גבוהות מ-15% במשקל על פני 68 שבועות.
7. בכדי להצדיק את השימוש בקואגוניטיסים ולהוכיח שה"קואנוניזם" אכן משמעותי מבחינה קלינית, עלינו תחילה למצות את המינון המקסימלי האפקטיבי של אגוניסטים ל- 1-GLP בלבד
8. יתכן שעלינו להתייחס לאינקריטינים כפי שאנו מתיחסים לאינסולין. להכיר בכך שקיימת תנגודת לאינקרטינים כפי שקיימת לאינסולין ולעלות במינון בצורה הדרגתית עד למינון הגורם לתגובה קלינית משמעותית, תוך המנעות מתופעות לוואי.
ביבליוגרפיה
- ↑ Schmidt, R., Dose-finding studies in clinical drug development. Eur J Clin Pharmacol, 1988.34(1): p. 15-9.
- ↑ Victoza EPAR Doc.Ref.: EMEA/379172/2009. 2009.
- ↑ Davies, M.J., et al., Efficacy of Liraglutide for Weight Loss Among Patients With Type 2 Diabetes: The SCALE Diabetes Ran- domized Clinical Trial. JAMA, 2015. 314(7): p. 687-99.
- ↑ Saxenda EPAR EMA/143005/2015. 2015.
- ↑ Holst, J.J., et al., Glucagon-like peptide-1, glucose homeostasis and diabetes. Trends Mol Med, 2008.14(4): p. 161-8.
- ↑ Rosenstock, J., et aL, Benefits of LixiLan, a Titratable Fixed-Ratio Combination of Insulin Glargine Plus Lixisenatide, Versus Insulin Glargine and Lixisenatide Monocomponents in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Oral Agents: The LixiLan-0 Randomized Trial. Diabetes Care, 2016.39(11): p. 2026-2035.
- ↑ Gough, S.C., et al., One-year efficacy and safety of a fixed combination of insulin degludec and liraglutide in patients with type 2 diabetes: results of a 26-week extension to a 26-week main trial. Diabetes Obes Metab, 2015.17(10): p. 965-73.
- ↑ Pi-Sunyer, X., et al., A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med, 2015. 373(1): p. 11-22.
- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה10 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה11 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה12 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה13 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה14 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה15 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה16 - ↑ 16.0 16.1 שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה17 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה18 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה19
המידע שבדף זה נכתב על ידי
- ד״ר רועי אלדור, מנהל היחידה לסוכרת, המכון לאנדוקרינולוניה, מטבוליזם ולחץ דם, המרכז הרפואי תל-אביב ע״ש סוראסקי