האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "המדריך לטיפול בסוכרת - תרופות עתידיות ממשפחת האינקרטינים לטיפול בהשמנה וסוכרת - Incretin group drugs for treatment of obesity and type 2 diabetes"

מתוך ויקירפואה

שורה 39: שורה 39:
 
[[גלוקגון]] גורם לעליית סוכר הדם ובהזרקה תוך שרירית משמש כטיפול פרנטרלי במצבי היפוגליקמיה חמורה, אך לגלוקגון השפעות אחרות שלא באו לידי ביטוי בשימוש הקליני. בחולדות נמצא שגלוקגון גורם לתחושת שובע והקטנת גודל הארוחה כאשר הוא ניתן לפניה{{הערה|שם=הערה13|}}. במתנדבים בריאים נמצא שחשיפה לגלוקגון גרמה לעלייה בהוצאה האנרגטית (Energy expenditure) בדומה לחשיפה לקור אך לא דרך הפעלת שומן חום{{הערה|שם=הערה14|}}. בהזלפה משולבת של גלוקגון עם GLP ב-13 מתנדבים בריאים נצפתה יתדה משמעותית בגודל הארוחה שצרכו המתנדבים וללא עליית סוכר הדם שנצפתה עם גלוקגון לבדו{{הערה|שם=הערה15|}}. במחקר שנערך ב-10 מתנדבים בעלי השמנה או עודף משקל, שילוב של גלוקגון ו-1-GLP גרם לעלייה בהוצאה האנרגטית ללא עליית סוכר שנצפתה עם גלוקגון לבדו{{הערה|שם=הערה16|}}.
 
[[גלוקגון]] גורם לעליית סוכר הדם ובהזרקה תוך שרירית משמש כטיפול פרנטרלי במצבי היפוגליקמיה חמורה, אך לגלוקגון השפעות אחרות שלא באו לידי ביטוי בשימוש הקליני. בחולדות נמצא שגלוקגון גורם לתחושת שובע והקטנת גודל הארוחה כאשר הוא ניתן לפניה{{הערה|שם=הערה13|}}. במתנדבים בריאים נמצא שחשיפה לגלוקגון גרמה לעלייה בהוצאה האנרגטית (Energy expenditure) בדומה לחשיפה לקור אך לא דרך הפעלת שומן חום{{הערה|שם=הערה14|}}. בהזלפה משולבת של גלוקגון עם GLP ב-13 מתנדבים בריאים נצפתה יתדה משמעותית בגודל הארוחה שצרכו המתנדבים וללא עליית סוכר הדם שנצפתה עם גלוקגון לבדו{{הערה|שם=הערה15|}}. במחקר שנערך ב-10 מתנדבים בעלי השמנה או עודף משקל, שילוב של גלוקגון ו-1-GLP גרם לעלייה בהוצאה האנרגטית ללא עליית סוכר שנצפתה עם גלוקגון לבדו{{הערה|שם=הערה16|}}.
  
בטבע קיים קואגוניסט טבעי לגלוקגון ו-1-GLP, אוקסינטומודולין oxyntomodulin{{כ}}{{הערה|שם=הערה17|}}. אוקסינטומודולין הוא תוצר פרוק של פרוגלוקגון. במעי ובמח, פרוגלוקגון מתפרק תחילה לגליקנטין,  1-GLP ו-2-GLP. גליקנטין מתפרק ל-Glicentin-reiated pancreatic peptide) GRPPT) ולאוקסינטומודולין. בדומה ל-1-GLP אוקסינטומודולין מופרש לאחר הארוחה מתאי L בג'ג'ונום ואיליום במעי הדק. במעבדה, אוקסינומודולין משפעל הן את הרצפטור לגלוקגון והן את הרצפטור ל-GLP. באדם ובמכרסמים נצפה שאוקסינטומודולין גורם לירידה במשקל והורדת סוכר הדם. במחקר בו ניתן אוקסינטומודולין בזריקה תת עורית 30 דקות לפני כל ארוחה למשך 29 ימים למתנדבים עם עודף משקל או השמנה, נצפתה ירידה של כ-2.4 ק"ג במשקל הגוף (לעומת 0.5 ק"ג בפלצבו) ו-35% בצריכת המזון{{הערה|שם=הערה18|}}. השפעות נוספות של אוקסינטומודולין כוללות הגברת הוצאה אנרגטית, הגברת ליפוליזה, הגברת ייצור גלוקוז בכבד, הגברת הפרשת אינסולין, ירידה בתמותת תאי בטא בלבלב, עלייה בהפרשת סומטוסטטין מהלבלב, עלייה בספיגת גלוקוז במעי, ירידה בהתרוקנות קיבה וירידה בהפרשת חומצות קיבה{{הערה|שם=הערה17|}}.
+
בטבע קיים קואגוניסט טבעי לגלוקגון ו-1-GLP, אוקסינטומודולין oxyntomodulin{{כ}}{{הערה|שם=הערה17|}}. אוקסינטומודולין הוא תוצר פרוק של פרוגלוקגון. במעי ובמח, פרוגלוקגון מתפרק תחילה לגליקנטין,  1-GLP ו-2-GLP. גליקנטין מתפרק ל-Glicentin-reiated pancreatic peptide) GRPPT) ולאוקסינטומודולין. בדומה ל-1-GLP אוקסינטומודולין מופרש לאחר הארוחה מתאי L בג'ג'ונום ואיליום במעי הדק. במעבדה, אוקסינומודולין משפעל הן את הרצפטור לגלוקגון והן את הרצפטור ל-GLP. באדם ובמכרסמים נצפה שאוקסינטומודולין גורם לירידה במשקל והורדת סוכר הדם. במחקר בו ניתן אוקסינטומודולין בזריקה תת עורית 30 דקות לפני כל ארוחה למשך 29 ימים למתנדבים עם עודף משקל או השמנה, נצפתה ירידה של כ-2.4 ק"ג במשקל הגוף (לעומת 0.5 ק"ג בפלצבו) ו-35% בצריכת המזון{{הערה|שם=הערה18|}}. השפעות נוספות של אוקסינטומודולין כוללות הגברת הוצאה אנרגטית, הגברת ליפוליזה, הגברת ייצור גלוקוז בכבד, הגברת הפרשת אינסולין, ירידה בתמותת תאי בטא בלבלב, עלייה בהפרשת סומטוסטטין מהלבלב, עלייה בספיגת גלוקוז במעי, ירידה בהתרוקנות קיבה וירידה בהפרשת חומצות קיבה{{הערה|שם=הערה17}}.
  
 
בעקבות מציאת האוקסינטומודולין יוצרו קואגוניסטים רבים לגלוקגון/1-GLP. בדומה לתכשירי ה-GLP הקיימים בשימוש קליני, מולקולות אלו דומות במבנה הבסיסי לאוקסינטומודולין אך עם שינויי מבנה המונעים את פרוקן על ידי 4-DPP ותוספת שייר שומני המאריך את משך פעילותן בדם דרך קישור לאלבומין{{הערה|שם=הערה19|}}. באמצעים ביוכימיים ניתן "לכייל" את מידת ההפעלה של הרצפטור ל-1-GLP ביחס לגלוקגון ובכך את היחס בין הפעלת מולקולות אלו.
 
בעקבות מציאת האוקסינטומודולין יוצרו קואגוניסטים רבים לגלוקגון/1-GLP. בדומה לתכשירי ה-GLP הקיימים בשימוש קליני, מולקולות אלו דומות במבנה הבסיסי לאוקסינטומודולין אך עם שינויי מבנה המונעים את פרוקן על ידי 4-DPP ותוספת שייר שומני המאריך את משך פעילותן בדם דרך קישור לאלבומין{{הערה|שם=הערה19|}}. באמצעים ביוכימיים ניתן "לכייל" את מידת ההפעלה של הרצפטור ל-1-GLP ביחס לגלוקגון ובכך את היחס בין הפעלת מולקולות אלו.

גרסה מ־06:28, 20 במאי 2023

Gnome-colors-emblem-development-2.svg הערך נמצא בשלבי עבודה: כדי למנוע התנגשויות עריכה ועבודה כפולה אתם מתבקשים שלא לערוך ערך זה בטרם תוסר הודעה זו, אלא אם כן תיאמתם זאת עם מניחי התבנית. בקשה זו מופנית גם לעורכים רפואיים.
העורכים מבקשים להמתין עם עריכת הערך עד להוספתו לרשימת הערכים ב"ניהול עבודה ויקי".

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

Diabetes.png

המדריך לטיפול בסוכרת
מאת המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות. עורכים מדעיים: ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ׳ איתמר רז

המדריך לטיפול בסוכרת
מדריךסוכרת.jpg
שם המחבר ד״ר רועי אלדור
שם הפרק תרופות עתידיות ממשפחת האינקרטינים לטיפול בהשמנה וסוכרת
עורך מדעי פרופסור איתמר רז
מאת המועצה הלאומית לסוכרת,
משרד הבריאות
מועד הוצאה 2022
מספר עמודים 614
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – אינקרטינים, טיפול בסוכרת

האתגר הגדול בפיתוח תרופות הוא מציאת המינון הנכון. המתח המתמיד בין יעילות מרבית לתופעות לוואי מכתיב את המינון הסופי בו תינתן התרופה[1]. תרופה יעילה הגורמת לתופעות לתאי משמעותית; לא תילקח על ידי המטופל ולא תירשם על ידי המטפל. השיקול בין תועלת התרופה לתופעות לוואי מהווה את הגורם המשמעותי ביותר בהפיכת תכשיר לתרופה מוצלחת.

תרופות ממשפחת ה-1-GLP

משלבי הפיתוח המוקדמים, תכשירים ממשפחת ה-1-GLP הושפעו משיקולי בחירת המינון הנכון. ניקח לדוגמא את Liraglutide. כבר במחקרי פאזה ראשונה, כאשר לירגלוטייד ניתן במינון עולה נצפו תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות משמעותיות שהשפיעו על ההחלטות לגבי מינון התרופה שנחקר בשלבים מאוחרים יותר. בנוסף, כאשר מתייחסים באופן מובהק להשפעתן על הלבלב בהורדה מהירה של המוגלובין מסוכרר, המינון היעיל הוא בין 0.6 מ"ג ל-1.2 מ"ג עם הבדלים מועטים רק בחלק מהמחקרים בין 1.2 מ"ג ל-1.8 מ"ג. כך קרה שעם צאתה לשוק, המינון המומלץ של לירגלוטייד (victoza) היה 1.2 מ"ג. במסמכי ההגשה לרשות התרופות האירופאית, תוהה הרגולטור האירופאי בכתב מדוע זקוקים למינון הגבוה מ-0.6 מ"ג שהראה יעילות דומה לסולפונילאוריה[2]. חלפו שנים והתרופה לירגלוטייד במינון 3 מ"ג נחקרה בסדרת מחקרי SCALED בהשמנה הן בסוכרתיים והן בלא סוכרתיים. בהשוואה ל-1.8 מ"ג שאושר לטיפול בסוכרת, 3 מ"ג לירגלוטייד גרם לירידה מובהקת הן במשקל (~2 ק"ג) והן בסוכר (הבדל מובהק של 0.19 A1c[3]. הפעם תהה הרגולטור האירופאי מדוע לא נחקרו מינונים הגבוהים מ-3 מ"ג שעשויים להיות אף יותר יעילים הן בהורדת משקל והן בהורדת המוגלובין מסוכרר[4]. אם הייתה מפותחת היום לסוכרת ברור שהמינון הנבחר של לירגלוטיד לטיפול בסוכרת היה 3 מ"ג (או לפחות 3 מ"ג כפי שהציע הרגולטור האירופאי).

על סמך המידע המוקדם שנאסף על תכשירי ה-1-GLP נוצרה תאוריה שהנחתה את פיתוח תרופות אלו: בעוד שההשפעה הלבלבית הישירה בהפרשת אינסולין של תכשירי ה-1-GLP מגיעה ליעילות מירבית במינון נמוך יחסית, ככל שעולים במינון מקבלים ירידה גדולה יותר במשקל ומאידך יותר תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות[5]. עם זאת, התצפית הקלינית ומחקרים מאוחרים יותר אינם מתיישבים עם תאוריה זו באופן מלא. בעד שמינונים עולים של 1-GLP אכן כרוכים ביותר ירידה במשקל, תופעות הלוואי הבטניות שכה השפיעו על פיתוח תרופות אלו אינן קשורות בהכרח למינון אלא לקצב הטיטרציה של התרופה. במחקרי פיתוח תכשירים המשלבים ביחס קבוע אינסולין/ 1-Fixed ratio combination) GLP) נצפה שהשילוב גורם לתופעות לוואי בטניות בשיעור דומה לזה של אינסולין[6][7]. זאת אומרת, כאשר 1-GLP ניתן בטיטרציה איטית כפי שנותנים אינסולין, כמעט לא נגרמות תופעות לוואי בבחילה, הקאה וכדומה.

בנוסף, התגובה של המטופלים ל-1-GLP אינה זהה. חלק מהמטופלים יגיבו לתכשירים בירידה ניכרת במשקל וחלק לא. חלק מהמטופלים ירדו במשקל במינון נמוך של התרופה וחלק לא ירדו כלל גם במינון הגבוה ביותר. לדוגמא, במחקרי SCALE כ-14.4% מהמטופלים ירדו יותר מ-15% במשקל (ירידה במשקל השקולה לזו הנצפת בניתוח טבעת) בעד כ-37% ירדו פחות מ-5% במשקל[8]. במחקר שבוצע בסן אנטוניו במעבדתו של פרופסור דה פרונזו ניתן אקסנטייד תוך ורידי למתנדבים בריאים[9]. במהלך המחקר חלק מהמטופלים הקיאו וחלק חשו בטוב. בפענוח התוצאות נמצאה אסוציאציה מובהקת בין רגישות גבוהה ל-1-GLP לבין רגישות גבוהה לאינסולין, כפי שנמדדה בקלאמפ היפר-אינסולינמי (Unpublished data). תהליך זה מרמז על תנגודת ל-1-GLP כתהליך פתולוגי המלווה תנגודת לאינסולין ומופיעה כבר באנשים בריאים, ללא סוכרת או טרום סוכרת.

כיצד, אם כך, פועלים תכשירים אלו בגרימת ירידה במשקל? התשובה הפשוטה היא שמנגנון הירידה במשקל עם 1-GLP אינו ברור. מחקרים שבוצעו בעזרת PET-CT בעכברים, הדגימו פעילות ישירה של לירגלוטייד על ההיפותלמוס - מרכז השובע והתיאבון במוח[10]. מאידך, במחקר במתנדבים בריאים בו נבחנה תגובה לתמונות של אוכל ב- Functional MRI בזמן הזלפה של אקסנטייד לווריד נצפה שינוי בפעילות גם באתרים במה באונה האוקסיפטלית (המעורבת בפירוש הראייה) והאונה הפרונטלית (המעורבת בחשיבה גבוהה ותכנון)[11]. בנוסף, לתרופה השפעה על תאבון והעדפת טעמים. במחקר בו לירגלוטייד ניתן לחוליות שהורגלו לאכול סוכריות, ומשנית לכך סבלו מעודף משקל, הטיפול בלירגלוטייד גרם לחולדות להעדיף את האוכל הרגיל שלהן (אוכל דל קלוריות) בהשוואה לסוכריות[12].

לסיכום: מהמידע שצברנו על תכשירי 1-GLP ידוע לנו כנראה המינון המקסימלי הפעיל ישירות על הלבלב אך לא ידוע לנו המינון המקסימלי האפקטיבי בגרימת ירידה במשקל. ידוע לנו שיש מטופלים הרגישים יותר להשפעת ה-1-GLP על המשקל ותופעות הלוואי הגסטרואינטסטינליות. יתכן ורגישות זו נמצאת באסוציאציה לרגישות לאינסולין. ידוע לנו שטיטרציה איטית מפחיתה את תופעות הלוואי הבטניות בחלק מהתכשירים, משפרת את הסבילות לתרופה ומאפשרת לעלות למינון שבעבר נחשב לבלתי נסבל. למרות המחקר הקליני והידע הרב שהצטבר, אין אנו מבינים את המנגנון המדויק בו היא גורמת לירידה במשקל.

הקואגוניסטים – Coagonists

מתוך תובנות אלו על תכשירי ה-1-GLP צמחו הקואגוניסטים. הקונספט של הקואגוניסטים מבוסס על ההבנה שתהליכים רבים תורמים לאיזון המשקל וסוכר הדם וסביר להניח שהורמונים פועלים בשילוב זה עם זה. בניגוד לגישה הלינארית הקלאסית בתהליכים אנדוקריניים (לדוגמה מנגנון הפרשת הורמון בלוטת התריס - TRH, TSH, Thyroxin), התפיסה מאחורי הקואגוניסטים גורסת שההורמונים בסוכרת והשמנה פועלים כמרכיבים השונים במרק. כולם תורמים לטעמים בכדי ליצור טעם חדש. ובעוד שום או בצל לבד אינם ערבים לחיך, כאשר הם חלק ממרק מינסטרונה איטלקי הם מוסיפים לטעמו המשובח. במילים אחרות, בעוד השפעתו של הורמון אחד יכולה לגרום לתופעה אחת כאשר הוא ניתן לבדו, כאשר הוא מופרש בהקשר של הורמונים אחרים פעילותו עלולה להשתנות לבלי הכר. דוגמא לכך היא הורמון הגלוקגון.

GLP-1/Glucagon Coagonist

גלוקגון גורם לעליית סוכר הדם ובהזרקה תוך שרירית משמש כטיפול פרנטרלי במצבי היפוגליקמיה חמורה, אך לגלוקגון השפעות אחרות שלא באו לידי ביטוי בשימוש הקליני. בחולדות נמצא שגלוקגון גורם לתחושת שובע והקטנת גודל הארוחה כאשר הוא ניתן לפניה[13]. במתנדבים בריאים נמצא שחשיפה לגלוקגון גרמה לעלייה בהוצאה האנרגטית (Energy expenditure) בדומה לחשיפה לקור אך לא דרך הפעלת שומן חום[14]. בהזלפה משולבת של גלוקגון עם GLP ב-13 מתנדבים בריאים נצפתה יתדה משמעותית בגודל הארוחה שצרכו המתנדבים וללא עליית סוכר הדם שנצפתה עם גלוקגון לבדו[15]. במחקר שנערך ב-10 מתנדבים בעלי השמנה או עודף משקל, שילוב של גלוקגון ו-1-GLP גרם לעלייה בהוצאה האנרגטית ללא עליית סוכר שנצפתה עם גלוקגון לבדו[16].

בטבע קיים קואגוניסט טבעי לגלוקגון ו-1-GLP, אוקסינטומודולין oxyntomodulin‏[17]. אוקסינטומודולין הוא תוצר פרוק של פרוגלוקגון. במעי ובמח, פרוגלוקגון מתפרק תחילה לגליקנטין, 1-GLP ו-2-GLP. גליקנטין מתפרק ל-Glicentin-reiated pancreatic peptide) GRPPT) ולאוקסינטומודולין. בדומה ל-1-GLP אוקסינטומודולין מופרש לאחר הארוחה מתאי L בג'ג'ונום ואיליום במעי הדק. במעבדה, אוקסינומודולין משפעל הן את הרצפטור לגלוקגון והן את הרצפטור ל-GLP. באדם ובמכרסמים נצפה שאוקסינטומודולין גורם לירידה במשקל והורדת סוכר הדם. במחקר בו ניתן אוקסינטומודולין בזריקה תת עורית 30 דקות לפני כל ארוחה למשך 29 ימים למתנדבים עם עודף משקל או השמנה, נצפתה ירידה של כ-2.4 ק"ג במשקל הגוף (לעומת 0.5 ק"ג בפלצבו) ו-35% בצריכת המזון[18]. השפעות נוספות של אוקסינטומודולין כוללות הגברת הוצאה אנרגטית, הגברת ליפוליזה, הגברת ייצור גלוקוז בכבד, הגברת הפרשת אינסולין, ירידה בתמותת תאי בטא בלבלב, עלייה בהפרשת סומטוסטטין מהלבלב, עלייה בספיגת גלוקוז במעי, ירידה בהתרוקנות קיבה וירידה בהפרשת חומצות קיבה[17].

בעקבות מציאת האוקסינטומודולין יוצרו קואגוניסטים רבים לגלוקגון/1-GLP. בדומה לתכשירי ה-GLP הקיימים בשימוש קליני, מולקולות אלו דומות במבנה הבסיסי לאוקסינטומודולין אך עם שינויי מבנה המונעים את פרוקן על ידי 4-DPP ותוספת שייר שומני המאריך את משך פעילותן בדם דרך קישור לאלבומין[19]. באמצעים ביוכימיים ניתן "לכייל" את מידת ההפעלה של הרצפטור ל-1-GLP ביחס לגלוקגון ובכך את היחס בין הפעלת מולקולות אלו.

ביבליוגרפיה

  1. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה1
  2. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה2
  3. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה3
  4. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה4
  5. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה5
  6. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה6
  7. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה7
  8. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה8
  9. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה9
  10. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה10
  11. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה11
  12. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה12
  13. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה13
  14. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה14
  15. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה15
  16. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה16
  17. 17.0 17.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה17
  18. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה18
  19. שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה19