הפרעה בתפקוד אנדותל - נייר עמדה

ערך זה הוא נייר עמדה סגור לעריכה
הפרעה בתפקוד אנדותל
האיגוד המפרסם	האיגוד הקרדיולוגי בישראל
קישור	באתר הר"י
תאריך פרסום	ינואר 2017
יוצר הערך	פרופ' רונן רובינשטיין פרופ' מיכאל שכטר פרופ' עמיר לרמן פרופ' עופר אמיר פרופ' יוסף שמש ד״ר אלעד מאור
ניירות עמדה מתפרסמים ככלי עזר לרופא/ה ואינם באים במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון. כל הכתוב בלשון זכר מתייחס לשני המגדרים.

רקע - הגדרת הבעיה

ניבוי אירועים לבביים היא משימה שאינה פשוטה. מחד אנו מודעים לגורמי סיכון קלאסיים שהוכחו כבר לפני שנים ומהווים מרכיב חשוב בהערכה הקלינית מבוססת SCOf האירופאי או מדד פרמינגהאם. ההערכה הכוללת אמנם בעלת ערך חיזוי כללי טוב אך יכולת הניבוי שלה באדם הבודד מוגבלת ביעילותה ובייחוד נכון הדבר לאוכלוסיות בהם שיעור האירועים הלבביים מפחת כגון אנשים צעירים ובנשים. הנטייה לכוון הערכת סיכון אינדיבידואלית עוברת מהפכה בשנים האחרונות ומגוון בדיקות כגון מדידת הסתיידויות בעורקים הכליליים (CALCIUM SCORE) או הערכת הטרשת בעורקי התרדמה (INTIMAL MEDIA THICKNESS) הוצעו כבדיקות סיקור מדויקות יותר להערכת סיכון בנבדקים אתסמיניים. הפרעה בתפקוד אנדותל היא שלב מוקדם בהתפתחות של טרשת העורקים ונמצאת בקשר הדוק להיארעות של אירועים קרדיווסקולריים חמורים כולל אוטם בשריר הלב, שבץ מוחי ומוות. מטרת נייר עמדה זה היא לסקור את המידע הקיים לגבי שיטות הערכת תפקוד אנדותל ואת היישום הקליני האפשרי שלהן.

תפקוד אנדותל - רקע מדעי

האנדותל הוא איבר המורכב מתאי אפיתל שטוח חד־גרעיניים שמצפים את דפנות כלי־הדם והלימפה מצדן הפנימי. תאים אלה מהווים את היחידה האוטו, הפרה והאנדוקרינית הגדולה והחשובה ביותר בכל הקשור לוויסות שיווי־המשקל (הומאוסטזיס) של כלי הדם והמרחב שסמוך אליהם (הפרי־וסקולרי), הכולל בין השאר את תהליכי קרישת־הדם והדלקת בכלי הדם וכן את השינויים במתח (ולכן בקוטר וחדירות) כלי־הדם.

לשם וויסות פעילות כלי הדם מבצעת שכבת האנדותל שלוש פעולות המכונות ביחד "תפקוד אנדותל":

1. חציצה פיזית בין הסביבה הפלזמטית לבין הסביבה החוץ־פלזמטית
2. אינטראקציה ישירה עם תאים שכנים
3. הפרשת מתווכים

בעוד שהחציצה הפיזית בין הסביבה הפלזמטית לבין הסביבה החוץ־פלזמטית מנטרלת השפעות הדדיות בין השתיים ואחראית במידה רבה למרכזיותו של האנדותל בהומאוסטזיס, האינטראקציה הישירה עם תאים שכנים מוסיפה לבקרתו של זה, והפרשת המתווכים אחראית לו הלכה למעשה. במצבי בריאות, מכוונות פעולות אלה לדיכוי תהליכי קרישת־הדם והדלקת בכלי הדם, לדיכוי שגשוג של תאי כלי דם ולהרחבת כלי הדם. בנוכחות נזק לכלי הדם, לעומת זאת, ובשל איבוד מתווכים נוגדי קרישה ואנטי־דלקתיים מחד ועלייה ברמות של מתווכים מעודדי קרישה ופרו־דלקתיים מאידך, מואצים תהליכי קרישת־הדם והדלקת, מתקיים שגשוג של תאי כלי הדם, ומתרחשת התכווצות של כלי הדם. במקרה אחרון זה מכונות הפעולות המדוברות ביחד "תפקוד אנדותל משובש" (endothelial dysfunction). ההשפעות העיקריות של המתווכים האנדותליאלים מסוכמות בטבלה 1.

טבלה 1. השפעות עיקריות של מתווכים אנדותליאלים

ההשפעה	המתווך/ים
דיכוי קרישת־הדם	vWF, protein C, TF- ,פרוסטציקלין ,NO inhibitor, PA
עידוד קרישת־הדם	אנדותלין1, TXA2, רדיקלים חופשיים, פיברינוגן, 1—TF, PAI
דיכוי תהליכי דלקת	NO, פרוסטציקלין, TGF־β
עידוד תהליכי דלקת	selectins, ICAM, VCAM P, E
דיכוי פרוליפרציה של תאים ואסקולרים	NO, פרוסטציקלין, הפרן־סולפט, TGF־β
עידוד פרוליפרציה של תאים ואסקולרים	אנגיוטנסין2, אנדותליןו, רדיקלים חופשיים, אינטרלויקינים, FGF
ואזודילטציה	NO, פרוסטציקלין, ברדיקינין, CNP
ואזוקונסטריקציה	אנגיוטנסין2, אנדותליןו, פרוסטגלנדין ,H2, TXA2, רדיקלים חופשיים
אנגיוגנזיס	VEGF

• CNP - C natriuretic peptide
• TGF-β - Transforming growth factor β
• FGF - Fibroblast growth factor
• PA - Plasminogen activator
• 1 PAI-1 - Plasminogen activator inhibitor
• I/VCAM - Intercellular/Vascular cell adhesion molecule
• VEGF — Vascular endothelial growth factor

זה מכבר נתגלתה חשיבותו של NO) nitric oxide) (ובשמו הקודם EDRF ‏(endothelium derived relaxation factor& בתפקוד אנדותל כלי הדם. NO הוא רדיקל חופשי ליפופילי הנמצא במצב צבירה של גז בטמפרטורת החדר והנוצר בגוף באחת משתי דרכים:

1. דרך לא אנזימטית, מניטראטים אנדוגנים, שמתאפשרת הודות לתנאי סביבה חומציים דוגמת אלה הנצפים באיסכמיה;
2. דרך אנזימטית, מ-L־arginine, המזורזת ע"י שלושה איזופורמים של NOS ‏(NO synthase) מהם NOS3 מבוטא דרך־קבע בתאי אנדותל (ומכאן כינויו eNOS) ומשופעל ע"י עלייה בלחץ הגזירה (shear stress) של כלי הדם. לאחר ייצורו נקשר ה-NO לטבעות heme במגוון חלבונים, בהם המוגלובין בזרם־הדם (לקבלת מתהמוגלובין), אנזימי CYP450 בהפטוציטים (תוך שיבוש בפעולתם) guanylyl cyclases בתאי שריר חלק ובטסיות. במקרה האחרון משופעל האנזים ומייצר בעקבות כך cGMP אשר מצידו משרה, דרך התנתקות קשרי אקטין־מיוזין, הרפיה ודיכוי פרוליפרציה של תאי השריר החלק וכן דיכוי כללי של פעילות הטסיות, במיוחד בכל הקשור להצגת P־selectin ולשינוי הקונפורמציה תלוית־הסידן של GpIIb/IIIa. בנוסף לפעילותיו אלה, נקשר ה-NO לרדיקלים חופשיים ותורם לנטרולם, מדכא הצגת מולקולות אדהזיה בכלי הדם וסביבתם, ואף פועל באופן אוטוקריני על תאי האנדותל עצמם לשיפור תפקודם.

ירידה בפעילות ה-NO, או ירידה בכמותו גורמת לירידה בתפקוד שכבת האנדותל בכלי דם כליליים ובכל הגוף. כך שהערכת יכולת הרחבת כלי הדם הנובעת בעיקרה מהמצאות ושחרור של מולקולת NO ואחרות מהווה מידע על תקינות, פעילות ושלמות של שכבת האנדותל.

תהליך טרשת העורקים (Atherosclerosis) מתהווה כבר בגיל צעיר ומתקדם עם הזמן. ירידה בתפקוד האנדותל מסייעת להתפתחות הטרשת ומקדימה את התפתחותה ואת השינויים האנטומיים הנלווים לה בכלי הדם. רבים רואים בליקוי בתפקוד האנדותל אחד מהסמנים הראשונים, אם אפילו לא את הראשון שבהם, המעידים על התפתחות מחלת כלי דם טרשתית.

שיטות הערכה של תפקוד אנדותל

בשלושת העשורים האחרונים התפתחו שיטות שונות להעריך את תפקוד האנדותל בבני אדם, הן שיטות פולשניות (תגר פרמקולוגי תוך כדי צנתור לב) והן בלתי פולשניות (באמצעות מתמר על קולי — באולטרסאונד של העורק הברכיאלי או ע"י פלטיסמוגרפיה של כלי הדם בהיקף הגוף ע"י שימוש במכשיר EndoPAT). למרות ששיטות אלה תרמו רבות להתקדמות המחקר בתחום, הרי השימוש הקליני היום יומי אינו מוטמע עדיין בהנחיות הקליניות של האיגודים הקרדיולוגים השונים.

הערכה פולשנית של תפקוד אנדותל

במעבדת הצנתורים הקלינית ניתן להעריך את הפעילות הואזומוטורית של תאי האנדותל הכליליים באופן ישיר ופולשני. שיטה זו כוללת למעשה צנתור כלילי יחד עם הערכת זרימה כלילית באמצעות חיישן דופלר (Doppler Wire), המאפשרת למדוד ולחשב באופן ישיר את השינויים בזרימת הדם הכלילית ואת התנגודת הכלילית העורקית בתגובה למתן אצטילכולין כפי שתואר לראשונה כבר בשנת 1986. ההערכה הישירה במעבדת הצנתורים נחשבת לבדיקה המדויקת ביותר להערכת תפקוד האנדותל. היא מאפשרת להעריך באופן ישיר את תפקודו של האנדותל במיקום הקליני החשוב ביותר — העורקים הכליליים. למרות זאת, השימוש בבדיקה פולשנית זו איננו נרחב ומוגבל למספר מצומצם של מעבדות צנתורים. בין הסיבות לכך ניתן למנות את הצורך בציוד ייעודי ובצוות המיומן בביצוע הבדיקה והחשש מסיבוכים הכרוכים בבדיקה כלילית פולשנית.

פרוטוקול הבדיקה הפולשנית במעבדת הצנתורים בודק גם את שארית הזרימה (flow reserve) תלוית תפקוד האנדותל וגם את שארית הזרימה שאיננה תלויה בתפקוד האנדותל. שארית הזרימה שאיננה תלויה בתפקוד האנדותל (Endothelial independent vaso־reactivity) נבדקת על ידי השוואת הזרימה הכלילית (Coronary blood flow- CBF) המקסימלית, לאחר מתן אדנוזין תוך כלילי, לזרימה הכלילית בתחילת הבדיקה (במצב מנוחה). יחס מדידות זה המכונה CFR (coronary flow reserve) הוא בדרך כלל בערך שמעל ל-3 במערכת כלילית תקינה וערך קטן יותר ובייחוד זה הקטן מ-2 נחשב ללא תקין ומייצג תוצאה של שינויים מבניים בכלי הדם, פגם בתפקוד השריר החלק בדופן כלי הדם, או בייחוד הפרעה בכלי הדם הקטנים (Microcirculation) (אלו הקטנים מ-200 מיקרון). שארית הזרימה שתלויה בתפקוד האנדותל (Endothelial dependent vaso־reactivity) נבדקת על ידי בדיקת אחוז השיפור בזרימה הכלילית לאחר מתן מינונים הולכים ועולים של אצטילכולין שהוא מרחיב כלי דם תלוי אנדותל. התגובה של עורקים עם תפקוד אנדותל תקין למתן אצטילכולין היא הרחבה של כלי הדם. לעומת זאת, בכלי דם עם תפקוד אנדותל שאיננו תקין יש תגובה פרדוקסלית של כיווץ כלי הדם בעקבות הפעלה של קולטנים מוסקרינים על פני תאי השריר החלק שבדופן כלי הדם.

בפועל, הבדיקה מתחילה בביצוע אנגיוגרפיה כלילית כמקובל עם מדידת של קוטרו של המקטע האמצעי של העורק הכלילי הקדמי היורד באמצעות אנגיוגרפיה (QCA) או אולטרה־סאונד תוך כלי (IVUS). לאחר ביצוע אנגיוגרפיה כמקובל, מועבר חוט דופלר (4ו0.0" FloWire doppler guide wire) על גבי צנתר תוך כלילי אל תוך חלקו האמצעי של העורק הכלילי הקדמי היורד (LAD). לאחר מכן מתבצעת הזרקה תוך כלילית של אדנוזין במינונים הולכים ועולים עד להשגת הרחבה מקסימלית של העורק הכלילי. עם השגת הרחבה מקסימלית (Hyperemia) של העורק הכלילי מחושבת שארית הזרימה הכלילית שאיננה תלויה בתפקוד האנדותל (CFR).

לאחר מכן, אצטילכולין מוזרק ישירות לתוך העורק הכלילי במינונים הולכים ועולים של 82ו.0, 82.ו ו-8.2ו מיקרוגרם למיליליטר (0-6ו, 0-5ו ו-0-4ו מול לליטר בהתאמה). לאחר כל הזרקה של אצטילכולין מבוצעת הערכה קלינית של המטופל כולל מדידה של דופק ולחץ דם, ולאחריה הערכת מהירות הזרימה הכלילית העורקית באמצעות חיישן הדופלר APV‏ (average peak velocity) והערכת קוטרו של העורק הכלילי באמצעות אנגיוגרפיה או אולטרה־סאונד תוך כלילי. הערכת הזרימה העורקית הכלילית באמצעות חיישן הדופלר מתבצעת בזמן אמת על ידי מדידת מהירות הזרימה המקסימלית הממוצעת לאורך הזמן (APV). מתוך מדדים אלו מחושבת הזרימה הכלילית ליחידת נפח (CBF — volumetric coronary blood low) על פי המכפלה הבאה: [²(2/APV/2) X [n(coronary artery diameter). שארית הזרימה הכלילית תלוית האנדותל מחושבת כאחוז השינוי ב-CBF בעקבות מתן אצטילכולין.

תפקוד אנדותל כלילי תקין מוגדר כעלייה של 50% לפחות בזרימת הדם הכלילית (CBF). ערך זה מחושב על ידי חלוקת CBF לאחר מתן אצטילכולין במינון הגבוה ביותר של 0-4ו מול לליטר (8.2ו מיקרוגרם לליטר) בערכו של CBF בתחילת הפעולה. הפרעה בתפקוד האנדותל מוגדרת כבינונית עבור אחוז שינוי של 0%-50% וקשה עבור אחוז שינוי שלילי (ירידה אבסולוטית בערך ה-CBF). הערכה פולשנית של הזרימה הכלילית בזמן צנתור יכולה לסייע באבחנת הגורם לכאבים בחזה בקרב מטופלים עם כאבים בחזה ומחלה כלילית לא חסימתית. בקרב מטופלים אלו, הפרעה בתפקוד האנדותל הינה שכיחה ונמצאת בקשר חלש יחסית לגורמי הסיכון הקרדיווסקולריים המקובלים.

הערכת תפקוד אנדותל ע"י תגובה של עורק היד (Bracial reactivity)

בשיטה זו מבוצעת הערכת תפקוד אנדותל בצורה לא פולשנית באמצעות מתמר על־קולי המודד את ההבדלים בקוטר העורק הברכיאלי שקורים משנית לשינויים מקומיים יזומים בהאצת זרימת הדם:

Ultrasound assessment of endothelial dependent low mediated vasodilatation (FMD) of the brachial artery.

הבדיקה מתבצעת על ידי מדידת קוטר העורק הברכיאלי לפני ולאחר העלאת shear stress במנגנון של היפרמיה תגובתית. העלאת shear stress גורמת באופן תקין לשפעול eNOS‏ (endothelial NO synthase) שמעלה את ייצור ה-NO באנדותל ומביא באופן תקין להרחבת קוטר העורק הנבדק. לכן, FMD הוא סמן לא פולשני להערכת זמינות NO באנדותל כלי הדם.

חסרונות הבדיקה, שעל־מנת להגיע ליכולת שיחזור טובה, יש בצורך במיומנות טכנית גבוהה הנדרשת לדיוק במיקום מדידת העורק הנבדק וכן שהיא תלויה בגורמים בסביבת הבדיקה כגון רעש או אור היכולים להטות את תוצאותיה. בתום הבדיקה, נעשה שלב בקרה ע"י מתן ניטראטים תת־לשוני, אמצעי המשמש לבקרת תפקודם של תאי השריר החלק בדופן העורק, תפקוד שהוא שונה במהותו מתפקוד תאי האנדותל כשמתן ניטרוגליצרין תת לשוני עוקף את המנגנון להרחבת כלי הדם שתלוי באנדותל.