הפרעה בתפקוד אנדותל - נייר עמדה

ערך זה הוא נייר עמדה סגור לעריכה
הפרעה בתפקוד אנדותל
האיגוד המפרסם	האיגוד הקרדיולוגי בישראל
קישור	באתר הר"י
תאריך פרסום	ינואר 2017
יוצר הערך	פרופ' רונן רובינשטיין פרופ' מיכאל שכטר פרופ' עמיר לרמן פרופ' עופר אמיר פרופ' יוסף שמש ד"ר אלעד מאור
ניירות עמדה מתפרסמים ככלי עזר לרופא/ה ואינם באים במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון. כל הכתוב בלשון זכר מתייחס לשני המגדרים.

רקע - הגדרת הבעיה

ניבוי אירועים לבביים היא משימה שאינה פשוטה. מחד אנו מודעים לגורמי סיכון קלאסיים שהוכחו כבר לפני שנים ומהווים מרכיב חשוב בהערכה הקלינית מבוססת SCOf האירופאי או מדד פרמינגהאם. ההערכה הכוללת אמנם בעלת ערך חיזוי כללי טוב אך יכולת הניבוי שלה באדם הבודד מוגבלת ביעילותה ובייחוד נכון הדבר לאוכלוסיות בהם שיעור האירועים הלבביים מפחת כגון אנשים צעירים ובנשים. הנטייה לכוון הערכת סיכון אינדיבידואלית עוברת מהפכה בשנים האחרונות ומגוון בדיקות כגון מדידת הסתיידויות בעורקים הכליליים (CALCIUM SCORE) או הערכת הטרשת בעורקי התרדמה (INTIMAL MEDIA THICKNESS) הוצעו כבדיקות סיקור מדויקות יותר להערכת סיכון בנבדקים אתסמיניים. הפרעה בתפקוד אנדותל היא שלב מוקדם בהתפתחות של טרשת העורקים ונמצאת בקשר הדוק להיארעות של אירועים קרדיווסקולריים חמורים כולל אוטם בשריר הלב, שבץ מוחי ומוות. מטרת נייר עמדה זה היא לסקור את המידע הקיים לגבי שיטות הערכת תפקוד אנדותל ואת היישום הקליני האפשרי שלהן.

תפקוד אנדותל - רקע מדעי

האנדותל הוא איבר המורכב מתאי אפיתל שטוח חד־גרעיניים שמצפים את דפנות כלי־הדם והלימפה מצדן הפנימי. תאים אלה מהווים את היחידה האוטו, הפרה והאנדוקרינית הגדולה והחשובה ביותר בכל הקשור לוויסות שיווי־המשקל (הומאוסטזיס) של כלי הדם והמרחב שסמוך אליהם (הפרי־וסקולרי), הכולל בין השאר את תהליכי קרישת־הדם והדלקת בכלי הדם וכן את השינויים במתח (ולכן בקוטר וחדירות) כלי־הדם.

לשם וויסות פעילות כלי הדם מבצעת שכבת האנדותל שלוש פעולות המכונות ביחד "תפקוד אנדותל":

1. חציצה פיזית בין הסביבה הפלזמטית לבין הסביבה החוץ־פלזמטית
2. אינטראקציה ישירה עם תאים שכנים
3. הפרשת מתווכים

בעוד שהחציצה הפיזית בין הסביבה הפלזמטית לבין הסביבה החוץ־פלזמטית מנטרלת השפעות הדדיות בין השתיים ואחראית במידה רבה למרכזיותו של האנדותל בהומאוסטזיס, האינטראקציה הישירה עם תאים שכנים מוסיפה לבקרתו של זה, והפרשת המתווכים אחראית לו הלכה למעשה. במצבי בריאות, מכוונות פעולות אלה לדיכוי תהליכי קרישת־הדם והדלקת בכלי הדם, לדיכוי שגשוג של תאי כלי דם ולהרחבת כלי הדם. בנוכחות נזק לכלי הדם, לעומת זאת, ובשל איבוד מתווכים נוגדי קרישה ואנטי־דלקתיים מחד ועלייה ברמות של מתווכים מעודדי קרישה ופרו־דלקתיים מאידך, מואצים תהליכי קרישת־הדם והדלקת, מתקיים שגשוג של תאי כלי הדם, ומתרחשת התכווצות של כלי הדם. במקרה אחרון זה מכונות הפעולות המדוברות ביחד "תפקוד אנדותל משובש" (endothelial dysfunction). ההשפעות העיקריות של המתווכים האנדותליאלים מסוכמות בטבלה 1.

טבלה 1. השפעות עיקריות של מתווכים אנדותליאלים

ההשפעה	המתווך/ים
דיכוי קרישת־הדם	vWF, protein C, TF- ,פרוסטציקלין ,NO inhibitor, PA
עידוד קרישת־הדם	אנדותלין1, TXA2, רדיקלים חופשיים, פיברינוגן, 1—TF, PAI
דיכוי תהליכי דלקת	NO, פרוסטציקלין, TGF־β
עידוד תהליכי דלקת	selectins, ICAM, VCAM P, E
דיכוי פרוליפרציה של תאים ואסקולרים	NO, פרוסטציקלין, הפרן־סולפט, TGF־β
עידוד פרוליפרציה של תאים ואסקולרים	אנגיוטנסין2, אנדותליןו, רדיקלים חופשיים, אינטרלויקינים, FGF
ואזודילטציה	NO, פרוסטציקלין, ברדיקינין, CNP
ואזוקונסטריקציה	אנגיוטנסין2, אנדותליןו, פרוסטגלנדין ,H2, TXA2, רדיקלים חופשיים
אנגיוגנזיס	VEGF

• CNP - C natriuretic peptide
• TGF-β - Transforming growth factor β
• FGF - Fibroblast growth factor
• PA - Plasminogen activator
• 1 PAI-1 - Plasminogen activator inhibitor
• I/VCAM - Intercellular/Vascular cell adhesion molecule
• VEGF — Vascular endothelial growth factor

זה מכבר נתגלתה חשיבותו של NO) nitric oxide) (ובשמו הקודם EDRF ‏(endothelium derived relaxation factor& בתפקוד אנדותל כלי הדם. NO הוא רדיקל חופשי ליפופילי הנמצא במצב צבירה של גז בטמפרטורת החדר והנוצר בגוף באחת משתי דרכים:

1. דרך לא אנזימטית, מניטראטים אנדוגנים, שמתאפשרת הודות לתנאי סביבה חומציים דוגמת אלה הנצפים באיסכמיה;
2. דרך אנזימטית, מ-L־arginine, המזורזת ע"י שלושה איזופורמים של NOS ‏(NO synthase) מהם NOS3 מבוטא דרך־קבע בתאי אנדותל (ומכאן כינויו eNOS) ומשופעל ע"י עלייה בלחץ הגזירה (shear stress) של כלי הדם. לאחר ייצורו נקשר ה-NO לטבעות heme במגוון חלבונים, בהם המוגלובין בזרם־הדם (לקבלת מתהמוגלובין), אנזימי CYP450 בהפטוציטים (תוך שיבוש בפעולתם) guanylyl cyclases בתאי שריר חלק ובטסיות. במקרה האחרון משופעל האנזים ומייצר בעקבות כך cGMP אשר מצידו משרה, דרך התנתקות קשרי אקטין־מיוזין, הרפיה ודיכוי פרוליפרציה של תאי השריר החלק וכן דיכוי כללי של פעילות הטסיות, במיוחד בכל הקשור להצגת P־selectin ולשינוי הקונפורמציה תלוית־הסידן של GpIIb/IIIa. בנוסף לפעילותיו אלה, נקשר ה-NO לרדיקלים חופשיים ותורם לנטרולם, מדכא הצגת מולקולות אדהזיה בכלי הדם וסביבתם, ואף פועל באופן אוטוקריני על תאי האנדותל עצמם לשיפור תפקודם.

ירידה בפעילות ה-NO, או ירידה בכמותו גורמת לירידה בתפקוד שכבת האנדותל בכלי דם כליליים ובכל הגוף. כך שהערכת יכולת הרחבת כלי הדם הנובעת בעיקרה מהמצאות ושחרור של מולקולת NO ואחרות מהווה מידע על תקינות, פעילות ושלמות של שכבת האנדותל.

תהליך טרשת העורקים (Atherosclerosis) מתהווה כבר בגיל צעיר ומתקדם עם הזמן. ירידה בתפקוד האנדותל מסייעת להתפתחות הטרשת ומקדימה את התפתחותה ואת השינויים האנטומיים הנלווים לה בכלי הדם. רבים רואים בליקוי בתפקוד האנדותל אחד מהסמנים הראשונים, אם אפילו לא את הראשון שבהם, המעידים על התפתחות מחלת כלי דם טרשתית.

שיטות הערכה של תפקוד אנדותל

בשלושת העשורים האחרונים התפתחו שיטות שונות להעריך את תפקוד האנדותל בבני אדם, הן שיטות פולשניות (תגר פרמקולוגי תוך כדי צנתור לב) והן בלתי פולשניות (באמצעות מתמר על קולי — באולטרסאונד של העורק הברכיאלי או ע"י פלטיסמוגרפיה של כלי הדם בהיקף הגוף ע"י שימוש במכשיר EndoPAT). למרות ששיטות אלה תרמו רבות להתקדמות המחקר בתחום, הרי השימוש הקליני היום יומי אינו מוטמע עדיין בהנחיות הקליניות של האיגודים הקרדיולוגים השונים.

הערכה פולשנית של תפקוד אנדותל

במעבדת הצנתורים הקלינית ניתן להעריך את הפעילות הואזומוטורית של תאי האנדותל הכליליים באופן ישיר ופולשני. שיטה זו כוללת למעשה צנתור כלילי יחד עם הערכת זרימה כלילית באמצעות חיישן דופלר (Doppler Wire), המאפשרת למדוד ולחשב באופן ישיר את השינויים בזרימת הדם הכלילית ואת התנגודת הכלילית העורקית בתגובה למתן אצטילכולין כפי שתואר לראשונה כבר בשנת 1986. ההערכה הישירה במעבדת הצנתורים נחשבת לבדיקה המדויקת ביותר להערכת תפקוד האנדותל. היא מאפשרת להעריך באופן ישיר את תפקודו של האנדותל במיקום הקליני החשוב ביותר — העורקים הכליליים. למרות זאת, השימוש בבדיקה פולשנית זו איננו נרחב ומוגבל למספר מצומצם של מעבדות צנתורים. בין הסיבות לכך ניתן למנות את הצורך בציוד ייעודי ובצוות המיומן בביצוע הבדיקה והחשש מסיבוכים הכרוכים בבדיקה כלילית פולשנית.

פרוטוקול הבדיקה הפולשנית במעבדת הצנתורים בודק גם את שארית הזרימה (flow reserve) תלוית תפקוד האנדותל וגם את שארית הזרימה שאיננה תלויה בתפקוד האנדותל. שארית הזרימה שאיננה תלויה בתפקוד האנדותל (Endothelial independent vaso־reactivity) נבדקת על ידי השוואת הזרימה הכלילית (Coronary blood flow- CBF) המקסימלית, לאחר מתן אדנוזין תוך כלילי, לזרימה הכלילית בתחילת הבדיקה (במצב מנוחה). יחס מדידות זה המכונה CFR (coronary flow reserve) הוא בדרך כלל בערך שמעל ל-3 במערכת כלילית תקינה וערך קטן יותר ובייחוד זה הקטן מ-2 נחשב ללא תקין ומייצג תוצאה של שינויים מבניים בכלי הדם, פגם בתפקוד השריר החלק בדופן כלי הדם, או בייחוד הפרעה בכלי הדם הקטנים (Microcirculation) (אלו הקטנים מ-200 מיקרון). שארית הזרימה שתלויה בתפקוד האנדותל (Endothelial dependent vaso־reactivity) נבדקת על ידי בדיקת אחוז השיפור בזרימה הכלילית לאחר מתן מינונים הולכים ועולים של אצטילכולין שהוא מרחיב כלי דם תלוי אנדותל. התגובה של עורקים עם תפקוד אנדותל תקין למתן אצטילכולין היא הרחבה של כלי הדם. לעומת זאת, בכלי דם עם תפקוד אנדותל שאיננו תקין יש תגובה פרדוקסלית של כיווץ כלי הדם בעקבות הפעלה של קולטנים מוסקרינים על פני תאי השריר החלק שבדופן כלי הדם.

בפועל, הבדיקה מתחילה בביצוע אנגיוגרפיה כלילית כמקובל עם מדידת של קוטרו של המקטע האמצעי של העורק הכלילי הקדמי היורד באמצעות אנגיוגרפיה (QCA) או אולטרה־סאונד תוך כלי (IVUS). לאחר ביצוע אנגיוגרפיה כמקובל, מועבר חוט דופלר (4ו0.0" FloWire doppler guide wire) על גבי צנתר תוך כלילי אל תוך חלקו האמצעי של העורק הכלילי הקדמי היורד (LAD). לאחר מכן מתבצעת הזרקה תוך כלילית של אדנוזין במינונים הולכים ועולים עד להשגת הרחבה מקסימלית של העורק הכלילי. עם השגת הרחבה מקסימלית (Hyperemia) של העורק הכלילי מחושבת שארית הזרימה הכלילית שאיננה תלויה בתפקוד האנדותל (CFR).

לאחר מכן, אצטילכולין מוזרק ישירות לתוך העורק הכלילי במינונים הולכים ועולים של 0.182, 1.82 ו-18.2 מיקרוגרם למיליליטר (10-6, 10-5 ו-10-4 מול לליטר בהתאמה). לאחר כל הזרקה של אצטילכולין מבוצעת הערכה קלינית של המטופל כולל מדידה של דופק ולחץ דם, ולאחריה הערכת מהירות הזרימה הכלילית העורקית באמצעות חיישן הדופלר APV‏ (average peak velocity) והערכת קוטרו של העורק הכלילי באמצעות אנגיוגרפיה או אולטרה־סאונד תוך כלילי. הערכת הזרימה העורקית הכלילית באמצעות חיישן הדופלר מתבצעת בזמן אמת על ידי מדידת מהירות הזרימה המקסימלית הממוצעת לאורך הזמן (APV). מתוך מדדים אלו מחושבת הזרימה הכלילית ליחידת נפח (CBF — volumetric coronary blood low) על פי המכפלה הבאה: [²(2/APV/2) X [n(coronary artery diameter). שארית הזרימה הכלילית תלוית האנדותל מחושבת כאחוז השינוי ב-CBF בעקבות מתן אצטילכולין.

תפקוד אנדותל כלילי תקין מוגדר כעלייה של 50% לפחות בזרימת הדם הכלילית (CBF). ערך זה מחושב על ידי חלוקת CBF לאחר מתן אצטילכולין במינון הגבוה ביותר של 10-4 מול לליטר (18.2 מיקרוגרם לליטר) בערכו של CBF בתחילת הפעולה. הפרעה בתפקוד האנדותל מוגדרת כבינונית עבור אחוז שינוי של 0%-50% וקשה עבור אחוז שינוי שלילי (ירידה אבסולוטית בערך ה-CBF). הערכה פולשנית של הזרימה הכלילית בזמן צנתור יכולה לסייע באבחנת הגורם לכאבים בחזה בקרב מטופלים עם כאבים בחזה ומחלה כלילית לא חסימתית. בקרב מטופלים אלו, הפרעה בתפקוד האנדותל הינה שכיחה ונמצאת בקשר חלש יחסית לגורמי הסיכון הקרדיווסקולריים המקובלים.

הערכת תפקוד אנדותל ע"י תגובה של עורק היד (Bracial reactivity)

בשיטה זו מבוצעת הערכת תפקוד אנדותל בצורה לא פולשנית באמצעות מתמר על־קולי המודד את ההבדלים בקוטר העורק הברכיאלי שקורים משנית לשינויים מקומיים יזומים בהאצת זרימת הדם:

Ultrasound assessment of endothelial dependent low mediated vasodilatation (FMD) of the brachial artery.

הבדיקה מתבצעת על ידי מדידת קוטר העורק הברכיאלי לפני ולאחר העלאת shear stress במנגנון של היפרמיה תגובתית. העלאת shear stress גורמת באופן תקין לשפעול eNOS‏ (endothelial NO synthase) שמעלה את ייצור ה-NO באנדותל ומביא באופן תקין להרחבת קוטר העורק הנבדק. לכן, FMD הוא סמן לא פולשני להערכת זמינות NO באנדותל כלי הדם.

חסרונות הבדיקה, שעל־מנת להגיע ליכולת שיחזור טובה, יש בצורך במיומנות טכנית גבוהה הנדרשת לדיוק במיקום מדידת העורק הנבדק וכן שהיא תלויה בגורמים בסביבת הבדיקה כגון רעש או אור היכולים להטות את תוצאותיה. בתום הבדיקה, נעשה שלב בקרה ע"י מתן ניטראטים תת־לשוני, אמצעי המשמש לבקרת תפקודם של תאי השריר החלק בדופן העורק, תפקוד שהוא שונה במהותו מתפקוד תאי האנדותל כשמתן ניטרוגליצרין תת לשוני עוקף את המנגנון להרחבת כלי הדם שתלוי באנדותל.

הערכת תפקוד אנדותל ע"י PAT) Peripheral arterial tonometry)

מכשיר ה-EndoPAT הוא מכשיר לא פולשני המאפשר להעריך את אופי הזרימה העורקית בכלי הדם הפריפריים על ידי מדידת שינויי לחץ בקצות האצבע של הנבדק. המכשיר בודק את השינויים באמפליטודה של הגל העורקי בין פעימה לפעימה באמצעות מד לחץ פנאומטי. המכשיר מפעיל לחץ קבוע של 70 מילימטר כספית לצורך ביטול זרימת הדם הוורידית ומתמקד במדידת השינויים העורקיים בלבד. בדומה לבדיקה בעורק הברכיאלי, גם בבדיקה זו מונח מכשיר לחץ דם על גבי זרועו של הנבדק. טרם ניפוח המכשיר מבוצעת מדידה של זרימת הדם באצבעו של הנבדק במנוחה ולאחר מכן מכשיר לחץ הדם מנופח אל מעבר ללחץ הדם הסיסטולי למשך 5 דקות לצורך השגת תגובה היפרמית של הרחבת כלי הדם ביד הנבדקת. אחד היתרונות העיקריים של השיטה הוא שהיד השנייה משמשת כביקורת, כאשר היחס בין המדידות בשתי הידיים משמש לצורך הערכת תפקוד האנדותל (RHI - reactive hyperemia index). יחס זה הוא מדד מתוקף להפרעה סיסטמית בתפקוד האנדותל, למרות שהעלייה בעוצמת הדופק לאחר שחרור הלחץ מהזרוע היא תופעה מורכבת הכוללת שינויים מיקרו־וסקולריים ולא מושפעת אך ורק מתפקוד האנדותל. בניגוד לבדיקות לא פולשניות אחרות, בדיקה זו אינה תלויה במבצע הבדיקה (operator independent) והיא אוטומטית לחלוטין. מחקרי תיקוף הראו כי הפרעות בזרימת הדם העורקים כפי שנמדדות על ידי מכשיר EndoPAT קשורות להפרעות בזרימת הדם הכלילית המיקרו וסקולרית בקרב מטופלים הנמצאים בשלביה המוקדמים של טרשת עורקים. מספר מחקרי חתך הראו כי הפרעות בזרימת הדם הפריפרית כפי שנמדדות על ידי מכשיר EndoPAT קשורות באופן מובהק לגורמי סיכון קרדיווסקולריים ומטבולים ידועים.

משמעות קלינית של בדיקות לתפקוד האנדותל

למניעה ראשונית

קיים קשר הפוך בין גורמי סיכון למחלת לב, כגון יתר לחץ דם (יל"ד), כולסטרול מוגבר, סכרת, השמנה, מחלת לב בגיל צעיר במשפחה לתפקוד האנדותל. עם זאת טיפול בגורמי הסיכון משפר את תפקוד האנדותל.

מספר מצומצם של מחקרים בעלי גודל מדגם קטן יחסית בחנו בעבר את הקשר בין תפקוד לקוי של האנדותל לבין הסיכון לתוצאים קרדיו־וסקולריים בנבדקים ללא מחלה קרדיו־וסקולרית ידועה.

Schroeder וחבריו עקבו אחר 122 חולים עם כאבי חזה שנשלחו לצנתור כלילי. טרם הצנתור הנבדקים ביצעו תפקוד אנדותל בעורק הברכיאלי FMD. לתפקוד האנדותל היה רגישות וסגוליות באיתור של מחלת לב כלילית חסימתית בצנתור של 71% ו-81% בהתאמה. לנבדקים שבהם התגלתה מחלה כלילית חסימתית נמצא טרם ביצוע הצנתור תפקוד אנדותל ירוד משמעותית לעומת אלה ללא מחלה כלילית חסימתית.

Halcox וחבריו הראו שתפקוד לקוי של האנדותל בעורקים הכליליים במדידה פולשנית מהווה גורם מנבא בלתי תלוי לאירועים קרדיו־וסקולריים בנבדקים עם וללא מחלת לב כלילית.

Perticon וחבריו הראו שתפקוד לקוי של האנדותל כפי שמוערך בצורה פולשנית על ידי זרימת הדם האמה מהווה סמן לאירועים קרדיו־וסקולריים עתידיים בנבדקים בעלי יתר לחץ דם. Neuteufl וחבריו הראו שתפקוד לקוי של האנדותל כפי שנמדד ע"י FMD בעורק הזרוע מתקשר לאירועים לבביים ב-75 נבדקים עם כאבי חזה ללא היסטוריה של אירועים כליליים אשר עברו צנתור כלילי. לבדיקת האנדותל בעורק הזרוע הייתה רגישות וסגוליות לנוכחות של מחלת לב כלילית חסימתית בצנתור של 89% ו-79% בהתאמה. במעקב של 5 שנים אחר הנבדקים, בחולים עם תפקוד אנדותל מתחת לחציון היו באופן משמעותי יותר אירועים קרדיווסקולריים (צורך בצנתור התערבותי, ניתוח מעקפים ואוטם בשריר הלב) מאשר בחולים עם תפקוד אנדותל מעל לחציון. יתרה מכך, Yeboah וחבריו הדגימו במחקר פרוספקטיבית גדול שכלל 2,792 נבדקים בגילאים מבוגרים, 98-72 שנים, מתוך מחקר the Cardiovascular Health Study, כי FMD הוא מנבא לאירועים קרדיו־וסקולריים במעקב של 5 שנים, אך הוסיף רק במעט ליכולת הניבוי מעבר לגורמים הסיכון המסורתיים בנבדקים מבוגרים. לעומתם, במחקר Multi־Ethnic Study of Atherosclerosis שכלל מעל 3,000 נבדקים מדד ה-FMD היווה גורם מנבא עצמאי לאירועים קרדיו־וסקולריים עתידיים לאחר תקנון למדד ע"ש פרמינגהאם. כמו כן, השילוב של מדדי פרמינגהאם ו-FMD עזר לסווג את הסיכון הקרדיו־וסקולרי בצורה מיטבית בהשוואה לכל אחד מהמדדים בנפרד.

שכטר וחבריו עקבו אחר 8618 נבדקים בריאים ללא מחלת לב ידועה אשר ביצעו בדיקת תפקוד אנדותל בבסיס ע"י FMD. במעקב ממוצע של 4.6 שנים, 8ו48/6 נבדקים (7.7%) סבלו מ-51 תוצאים קרדיו־וסקולריים גרועים. שבץ היה נפוץ יותר (למרות העדר הבדל סטטיסטי) בקבוצה של מתחת או שווה לעומת מעל חציון ה-FMD. שקלול כל התוצאים הגרועים היו משמעותית נפוצים יותר בקבוצה של מתחת או שווה לעומת מעל חציון ה-FMD‏ [47/309 ‏(5.2%) לעומת 4/309 (1.2%), ו0.000>P בהתאמה]. בניתוח רב־משתני בעזרת מודל רגרסיה לוגיסטית נמצא שממד ה-FMD היה גורם הסיכון המשמעותי ביותר לתוצאים קרדיווסקולריים גרועים מכל גורמי הסיכון המסורתיים (OR של 2.93, ו0.00>P. עקומת השרידות על שם קפלן מאייר מדגימה כי לאחר תקנון עבור גורמי סיכון קרדיו־וסקולריים שנבדקים עם FMD קטן מהחציון של 3%.וו היו בסיכון מוגבר לתוצאים קרדיו־וסקולריים גרועים לעומת אלה עם FMD מעל החציון (ו0.00>P. מסקנת החוקרים הייתה שתפקוד האנדותל כפי שנבדק ע"י FMD בעורק התת־בריחי הוא גורם מנבא עצמאי ובלתי תלוי לתוצאים קרדיו־וסקולריים ארוכי טווח בנבדקים בריאים ללא מחלת לב ידועה.

Rosi וחבריו עקבו אחר 2,264 נשים לפחות 6 חודשים לאחר המנופאוזה, גיל ממוצע 54±6 שנים, ללא מחלת לב ידועה. כל הנשים עברו בדיקת אנדותל בעורק הזרוע בבסיס ובמעקב ממוצע של 3ו45± חודשים נמצא שלנשים עם תפקוד אנדותל בשליש התחתון של תפקוד האנדותל היו באופן משמעותי יותר אירועים קרדיווסקולריים משמעותיים (לאחר תקנון לגורמי סיכון קלאסיים) לעומת אלה עם תפקוד אנדותל בשליש העליון, ו0.00>p ,ו2.97-8.0 OR 4.42, 95% CI.

מטה־אנליזה שפורסמה וכללה 35 עבודות פרוספקטיביות עם תפקוד אנדותל (32 עבודות עם FMD ו-3 עבודות עם EndoPAT), נכללו 11,516 נבדקים (76%) ללא מחלת לב כלילית קודמת ידועה ו-3,635 חולים עם אוטם לב קודם (24%). ב-3 המחקרים עם EndoPAT, שכללו 865 נבדקים, נמצא שכל עליה של ו.0 יחידות ב-RHI) Reactive hyperemia index) כמדד לתפקוד האנדותל, מלווה בירידה משמעותית של 5%ו באירועים קליניים ובתמותה כוללת עם 95% ,0.5 OR ו0.00>CI 0.78-0.93, p.

במחקרים עם תפקוד האנדותל שנמדד בעורק הזרוע בשיטת FMD, עם 15,544 נבדקים, נמצא שכל עליה של %ו ב FMD, הייתה מלווה בירידה משמעותית של 0%ו באירועים קליניים ותמותה כוללת עם ו0.00>OR 0.90,95% CI 0.88-0.92, p, כך שתפקוד האנדותל הן בשיטת FMD בעורק הזרוע והן בשיטת EndoPAT הם מנבאים עצמאיים לאירועים קרדיווסקולריים עתידיים ולתמותה כוללת.

למניעה שניונית

באופן בסיסי אוכלוסיית החולים עם מחלה טרשתית חשופים להיארעות גבוהה יותר של אירועים קרדיווסקולריים חוזרים והחשיבות של מניעה שניונית בחולים אלו רבה ביותר.

חולים אלו עם טרשת ידועה נוטים להמצאות גבוהה יותר של הפרעות בתפקוד אנדותל ומגוון מחקרים הצביע על הקשר בין הפרעה בתפקוד האנדותל לחוסר היעילות של טיפול מונע בחולים אלו ולהיארעות גבוהה יותר של אירועים לבביים כולל אוטם, שבץ או מוות באותם אלו שתפקוד האנדותל לא התנרמל לאחר האירוע הראשוני.

Frick וחבריו, הראו כי בקרב 398 חולים עם כאב בחזה של 79% מהם הייתה מחלה כלילית ידועה FMD מופרע הייתה כרוכה בהיארעות גבוהה משמעותית של אירועים לבביים חמורים ואפילו התקדמות רבה יותר של רבדים טרשתיים בעורקים כליליים.

רובינשטיין וחבריו עקבו 7 שנים אחר 270 נבדקים בגיל ממוצע 2ו54± שנים (4%ו עם סיפור של אוטם קודם בשריר הלב) ועם מדד פרמינגהאם נמוך (ממוצע 7.2±6.6%). תפקוד אנדותל בבסיס בוצע בשיטת EndoPAT. לנבדקים עם תפקוד אנדותל מתחת לחציון היו באופן משמעותי יותר אירועים קרדיווסקולריים מאשר לאלה מעל לחציון.

Matsuzawa וחבריו, עקבו למשך 34 חודשים אחר 528 חולים עם כאב בחזה (ל-84% מהם הייתה מחלה כלילית ידועה) בסיוע PAT וזיהו כי PAT ניבא אירועים לבביים משמעותיים (כגון מוות לבבי, אוטם, תעוקה, רה וסקולריזציה, אס״ק לב) ושיעור האירועים במהלך תקופת המעקב היה עצום (05ו אירועים).

Nakamura וחבריו, שעקבו אחר 547 חולים עם מחלה כלילית ידועה במשך למעלה מ-4 שנים הראו ש-FMD ניבא היטב היארעות של מוות לבבי/אוטם/תעוקה ושבץ מוחי (69 אירועים לאורך תקופת מעקב).

מחקרים רבים נוספים הראו את הקשר החזק בין תפקוד אנדותל מופרע בחולים עם מחלה טרשתית מוכחת והיארעות תכופה יותר של אירועים נוספים בהמשך. לאור ההשפעה של מגוון תרופות כגון סטטינים ומעכבי ACE על תפקוד האנדותל, הרי ממצאים אלו מחזקים את השימושיות הפוטנציאלית של הערכת סיכון אינדיבידואלית תוך שימוש בייחוד בשיטות לא פולשניות להערכת תפקוד אנדותל ושימוש בבדיקה זו כמדד לבדיקת יעילות הטיפול המונע בחולים עם מחלה טרשתית ידועה.