חידושים בטיפול בלוקמיה מיאלואידית חריפה - Acute myeloid leukemia - new treatments

{ערך בבדיקה}}

הדפס

חידושים בטיפול בלוקמיה מיאלואידית חריפה
'
יוצר הערך	ד"ר רון רם

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לוקמיה מיאלואידית כרונית

ראו גם – Venetoclax - תכשיר ביולוגי לטיפול בממאירויות המטולוגיות - Biological therapy for hematologic malignancies

חידושים בטיפול בלוקמיה מיאלואידית חריפה

הקדמה

לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML) היא הלוקמיה החדה השכיחה ביותר במבוגרים (80% ממקרי הלוקמיה החדה בקבוצת הגיל הזו), אך מהווה רק 1% מכלל מקרי הסרטן. השכיחות של AML באוכלוסייה הכללית היא כ 3-5 מקרים לכל 100,000 איש, והשכיחות של מחלה זו עולה עם הגיל. הגיל החציוני באבחנה של לוקמיה זו הוא 68 שנים. הטיפול ב AML כולל שלב של השראת הפוגה (אינדוקציה- Induction) הכולל מתן משלבים שונים של תרופות כימותרפיות, ושלב מיצוק (קונסולידציה-Consolidation) הכולל מתן כימותרפיה או השתלת מח עצם אלוגנאית (allogeneic stem cell transplantation). פרוטוקול האינדוקציה המקובל כיום כולל שילוב של אנטראציקלינים (Anthracycline), וציטאראבין (Cytarabine). הפרוטוקול הקלאסי הינו" 7+3" (daunorubicin למשך שלושה ימים, ו cytarabine למשך 7 ימים) פורסם בשנת 1973, ומאז ניסיונות רבים לשפר טיפול זה לא צלחו. טיפול אינטנסיבי זה הגורם לדיכוי ממושך של מח העצם, דבר המעלה בין השאר את הסיכוי לסיבוכים זיהומיים משמעותיים, בנוסף לתופעות הלוואי הלא המטולוגיות (פגיעה בתפקוד הלב, הפרעות בתפקוד הכבד והכליות) אינו מתאים לחולים מבוגרים או לחולים עם מחלות רקע משמעותיות, ולכן, אחוז גבוה מהחולים אינם יכולים לקבל טיפול זה. עד לאחרונה, לחולים אלה לא היו אפשרויות טיפול רבות. אפשרות אחת לטיפול בחולים אלו היא מתן ציטאראבין במינון נמוך (LDAC), אך אחוזי התגובה לטיפול זה היו נמוכים ולא נמשכו לזמן רב. מתן טיפול בהיפומתילציה HMA (azacitidine [וידאזה] או dectabine [דקוגן]) הוביל לאחוזי תגובה מעט יותר גבוהים, ולזמן הפוגה ממושך יותר (כ 8 חודשים). ההתקדמות בהבנת הביולוגיה של הלוקמיה, הגילוי של הפרעות גנטיות חדשות וההבנה של חשיבותן בהתפתחות הלוקמיה ו/או לחזרתה, הוביל לפיתוחן של תרופות חדשות, ולאחר 40 שנים של עמידה במקום, אושרו בשנים האחרונות תשע תרופות חדשות לטיפול ב AML.

1. FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT-3)- הגן ל FLT3 (FMS-like tyrosine kinase) מקודד tyrosine kinase receptor הקשור לשגשוג של התא. מוטציות ב FLT3 הינן המוטציות השכיחות בחולי AML, ונראות ב 25%-30% מהחולים עם אבחנה חדשה. שכיחות המוטציה יורדת עם הגיל. מוטציות ב FLT3 גורמות לאקטיבציה בלתי פוסקת של הרצפטור, דבר המוביל לגדילה בלתי מבוקרת של התא הלוקמי. מרבית המוטציות קשורות בדופליקציה של ה juxtamembrane region (ITD), ומקצתם כ point mutation ב tyrosine kinase domain (TKD). אחוזי התגובה לטיפול ב AML עם מוטציה ל FLT3-ITD דומים לחולים ללא המוטציה, אך לחולים אלו סיכוי גבוה יותר להישנות, וקשורות בפרוגנוזה גרועה יותר. מוטציות ב FLT3, בעיקר ב ITD קשורות עם מחלה היפרפרוליפרטיבית, ולרוב החולים מתייצגים עם לויקוציטוזיס ואחוז בלסטים גבוה בדם הפריפרי. המשמעות הפרוגנוסטית של מוטציות ב FLT3 בחולים עם AML, קשורות בסוג המוטציה (ITD מול TKD), עומס אללי (allelic ratio), ובמוטציות נוספות (בעיקר NPM1). מוטציות ב ITD קשורות בפרוגנוזה רעה. בחולים עם יחס אללי הגבוה מ 0.51 הפרוגנוזה פחות טובה, לעומת החולים עם יחס אללי הנמוך מ 0.5. חולים עם מוטציה ב FLT3 ויחס אללי נמוך, בנוכחות מוטציה ב NPM1 מסווגים בקבוצת הסיכון הטובה על פי ה2017 ELN risk group stratification , בעוד החולים עם מוטציה ב FLT3 ויחס אללי גבוה, בנוכחות מוטציה ב NPM1 מסווגים בקבוצת הסיכון הבינונית. החולים עם יחס אללי גבוה, וללא מוטציה ב NPM1 מסווגים בקבוצת הסיכון הגרועה. הפרוגנוזה של המוטציה ב TKD פחות ברורה. עם הגילוי וההבנה בחשיבות מוטציות ב FLT3 בהתפתחות AML, נעשו ניסיונות רבים לפיתוח מעכבים של רצפטור זה.

Midostaurin (Rydapt) - מעכב פומי, רב-מטרתי (multitargeted), הפועל כנגד FLT3-ITD, FLT3-TKD, וקינאזות נוספות. תרופה זו פותחה בתחילה לטיפול בגידולים סולידיים. בעבודות פרה-קליניות נראתה פעילות סינרגיסטית בשילוב של midostaurin עם כימותרפיה. באפריל 2017 פורסמו התוצאות של הפאזה השלישית של מחקר ה RATIFY, מחקר פרוספקטיבי, רב מרכזי גדול שבדק את היעילות של midostaurin בשילוב כימותרפיה אינטנסיבית בהשוואה לכימותרפיה אינטנסיבית ופלצבו ב 717חולי AML מתחת לגיל 60 עם מוטציה ב FLT3. 360 חולים טופלו במשלב עם midostaurin, ו 357 חולים טופלו ללא midostaurin. לא היה הבדל מבחינת מאפייני החולים והמחלה בין הקבוצות השונות. Midostaurin ניתן במינון של 50 מ"ג פעמיים ביום בימים 8-21 במהלך האינדוקציה שכללה דאונורוביצין במינון 60 מ"ג למ"ר, וציטראבין. בהמשך בימים 8-21 של כל מחזור קונסולידציה. חולים שלא התקדמו להשתלה אלוגנאית, יכלו להמשיך טיפול אחזקה עם 50 מ"ג midostaurin פעמיים ביום, ללא הפסקה, ולמשך 12 מחזורי טיפול. אומנם לא נראה הבדל משמעותי בין החולים שקיבלו את המשלב עם midostaurin לאלו שקיבלו כימותרפיה ופלצבו מבחינת אחוזי התגובה- 58.9% מול 53.5% (p=0.15), אך משך ההישרדות הכללית (overall survival- OS) וזמן ההישרדות ללא אירוע (- event free survival- EFS) היו ארוכים יותר בחולים שטופלו ב midostaurin, עםmOS של 74.7 חודשים מול 25.6 חודשים, ו mEFS של 8.2 מול 3.0 חודשים, וזאת ללא קשר לסוג המוטציה, לעומס האללי, ואם החולה עבר או לא עבר בהמשך השתלת מח עצם אלוגנאית. היתרון בהישרדות התבטא בהפחתה של 22% בסיכוי לתמותה בחולים שקיבלו את המשלב עם midostaurin. ה 4 year OS בחולים שטופלו במשלב עם midostaurin היה 51.4% מול 44.2% בחולים שלא קיבלו midostaurin. התפקיד של midostaurin בשלב האחזקה פחות ברור, היות ובמחקר לא הייתה רנדומיזציה בין חולים המקבלים טיפול אחזקה ב midostaurin לחולים שלא מקבלים. תופעות הלוואי היו דומות בין הקבוצות, כאשר הייתה שכיחות גבוהה יותר של אנמיה ופריחה בדרגה 3-5 בחולים שטופלו במשלב עם midostaurin. בקבוצת חולים זו ניתן גם היה לראות שכיחות גבוהה יותר של הארכת מקטע Q-T. לא היה הבדל מבחינת זמן התאוששות הנויטרופילים או הטסיות בין הקבוצות השונות. באפריל 2017, ניתן אישור ע"י ה FDA לטיפול ב midostaurin, וכיום תרופה זו בשילוב כימותרפיה אינטנסיבית, נחשבת לטיפול הסטנדרטי המקובל בחולים צעירים עם אבחנה חדשה של AML ומוטציה ב FLT3-ITD או FLT3-TKD.

Gilteritinib (Xospota)- מעכב פומי, פוטנטי של FLT3, הפעיל כנגד FLT3-ITD, FLT3-TKD, וגם עם יכולת עיכוב של AXL, שהינו טירוזין קינאזה (tyrosine kinase), הקשור לאחד ממנגנוני העמידות של FLT3. תרופה זו אינה פעילה כנגד c-KIT, מה שמוביל לדיכוי קל יותר של השורה הלבנה. במחקר ה ADMIRAL, פאזה III, נבדק מתן gilteritinib מול טיפול כימותרפי ב 371 חולי AML עם מחלה עמידה או נשנית, החיוביים למוטציה ב FLT3. Gilteritinib, ניתן כתרופה בודדת במינון של 120 מ"ג פעם ביום. אחוזי התגובה לטיפול ב gilteritinib היו גבוהים יותר מהקבוצה שקיבלה טיפול כימותרפי 34% מול 15.3%, מה שהוביל להבדל משמעותי סטטיסטי בהישרדות החולים עם mOS של 9.3 חודשים מול 5.6, ו p<0.001. יותר חולים שטופלו ב gilteritinib גם התקדמו להשתלת מח עצם אלוגנאית (25.3% מול 15.3%). בין תופעות הלוואי הלא המטולוגיות ניתן לראות הפרעה בטרנסאמינזות, כאבי ראש ובצקות פריפריות. תמותה מוקדמת (תוך 30 ימים) בקבוצת החולים שטופלה ב Gilteritinib הייתה 2% מול 7.7% בקבוצה שטופלה בכימותרפיה. בנובמבר 2018, gilteritinib קיבלה אישור של הFDA למתן לחולים עם AML נשנית או עמידה. כיום ישנן עבודות נוספות הבודקות את יעילות מתן gilteritinib בשילוב כימותרפיה כקו טיפול ראשון, וכן עבודות הבודקות את מתן giteritinib לאחר השתלת מח עצם אלוגנאית.

2. Isocitrate dehydrogenase 1 and 2 - Isocitrate dehydrogenase 1/2 הינם אנזימים המשתתפים במעגל חומצה ציטרית (citric acid cycle), ותפקידם, בנסיבות פיזיולוגיות רגילות הוא לפרקiso-citrate ל a-ketoglutarate. מוטציה ב IDH1 או IDH2 מובילה להפיכה של iso-citrate ל 2-hydroxyglutarate

(2-HG). הצטברות של 2-HG מובילה להיפרמטליציה ולעצירה ב differentiation. 

מוטציות ב IDH1 או IDH2 מתרחשות ב 15-20% מחולי AML באבחנה, כאשר שכיחותן עולה עם הגיל. משמעותן הפרוגנוסטית אינה ברורה.

Ivosidenib (Tibsovo) - מעכב פומי ספציפי של IDH1. בעבודה פאזה ראשונה, נבדקו 179 חולים עםIDH1 positive AML שמחלתם הייתה עמידה או שנשנתה. חולים אלו טופלו ב 500 מ"ג של ivosidenib פעם ביום עד להתקדמות, מוות, תופעות לוואי קשות או התקדמות להשתלת מח עצם אלוגנאית. אחוז התגובה (הפוגה מלאה + הפוגה מלאה ללא התאוששות ספירות הדם [CR/CRi]) היה 30.4% (21% מהחולים שהגיבו, השיגו שארית מחלה מזערית [MRD] שלילי) עם משך תגובה חציוני של 8.2 חודשים. הזמן החציוני להשגת הפוגה מלאה היה 2.8 חודשים (טווח 0.9 חודשים עד 8.3 חודשים), כך שבניגוד לטיפולים הכימותרפיים, הטיפול בחולים אלו מצריך סבלנות, היות וניתן לראות תגובות גם לאחר מספר מחזורי טיפול. תחת הטיפול, 35% מהחולים הפסיקו להיות תלויים בעירויים (transfusion independent-TI). עם מעקב חציוני של 14.8 חודשים, ה mOS של החולים היה 8.8 חודשים. תופעות הלוואי העיקריות כללו- שלשולים (30%), חום נויטרופני (28.5%), הארכת מקטע QTc (24.6%, ו 7.8% דרגה 3), IDH differentiation syndrome- (DS) ב 10.6%, ו 3.9% דרגה 3. ביולי 2018 טיפול זו אושר ע"י ה FDA לחולים מבוגרים עם הישנות IDH1 positive AML. Ivosidenib כטיפול בודד במינון של 500 מ"ג ליום, נבדק גם בחולים עם אבחנה חדשה של AML, שאינם יכולים לעמוד בטיפול כימותרפי אינטנסיבי. התוצאות של 34 חולים ראשונים דווחו לאחרונה, הגיל החציוני של החולים היה 76.5 שנים, כאשר 56% מהחולים היו מעל גיל 75, כמעט 50% מהחולים טופלו בעבר ב HMA ו 76% מהמקרים היו AML שיניוני (secondary AML/sAML). אחוז התגובה (CR+CRi) היה 42.4%, עם זמן חציוני של תגובה שלא הושג. הזמן החציוני להשגת הפוגה היה 2.8 חודשים (טווח 1.9-12.9 חודשים). התגובות נראו בכל תתי הקבוצות של החולים. לאחר מעקב חציוני של 23.5 חודשים, ה mOS היה 12.6 חודשים, כאשר mOS המוערך לאחר 12 חודשים היה 51.1%. תופעות הלוואי העיקריות היו שלשולים, עייפות, בחילות וחוסר תיאבון. DS התפתח ב 18% מהחולים, עם דרגה 3 ב 6% בלבד. בפברואר 2019, ה FDA אישר מתן תרופה זו לחולים עם אבחנה חדשה של IDH1 positive AML.

Enasidenib (Idhifa)- מעכב פומי ספציפי של IDH2. תרופה זו נבדקה בקבוצה גדולה של חולי AML שמחלתם עמידה או שנשנתה. הטיפול ניתן במינון של 100 מ"ג פעם ביום, במחזורים של 28 יום. אחוז התגובה הכללי (CR/CRi/CRp/MLFS/PR) היה 38.8%, מתוכם הפוגה מלאה (CR) נראתה ב 19.6%. לא היה הבדל מבחינת אחוזי התגובה בין המוטציות השונות (IDH2-R140 או IDH2-R172), בין החולים עם מחלה עמידה או חולים שמחלם נשנתה. נראה קשר ברור בין הפחתת רמת 2-HG והסיכוי להשיג הפוגה בחולים עם מוטציה ב IDH2 R-172. משך התגובה החציוני היה 8.8 חודשים, כאשר בניגוד לטיפול כימותרפי, הזמן להשגת תגובה בחולים אלה היה ארוך יותר- 3.7 חודשים (טווח 0.6-14.7 חודשים), כך שיש להמתין מספר חודשים לפני החלטה על כישלון הטיפול. לאחר מעקב חציוני של 7.8 חודשים, ה mOS המוערך היה 8.8 חודשים, כאשר אצל החולים שהשיגו הפוגה מלאה ה mOS המוערך היה 22.9 חודשים. ה mOS המוערך בחולים שעברו השתלת מח עצם אלוגנאית (10%) היה 23.6 חודשים. כ 40% מהחולים השיגן אי תלות במוצרי דם. סה"כ הטיפול היה סביל, כאשר מרבית תופעות הלוואי המשמעותיות (דרגה 3-4) היו היפרבילירובינמיה (10%), טרומבוציטופניה (6.5%) ו DS (6.5%). השכיחות של DS הייתה נמוכה יותר משכיחותה כתוצאה מטיפול ב APL ע"י ATRA. התסמינים המופיעים עם תסמונת זו דומים לאלו המופיעים לאחר טיפול ב ATRA, ומתבטאים בעלייה מהירה בספירת הדם הלבנה ,הופעת תסנינים ריאתיים, ובמקרים קיצוניים לקוצר נשימה, אי ספיקה נשימתית, וירידת ל"ד. הטיפול כולל מתן סטירואידים, טיפול תומך ובעת הצורך הפסקת הטיפול. באנליזה מאוחרת יותר של תסמונת זו הודגם כי לחולים בהם אחוז הבלסטים היה מעל 20%, או שקיבלו מספר קטן יותר של טיפולים טרם מתן תרופה זו, היה סיכון מוגבר לפתח IDH DS.

על בסיס עבודה זו, טיפול זה אושר באוגוסט 2017, בחולים עם מחלה עמידה או נשנית.

לאחרונה התפרסמו התוצאות הראשונות של פאזה ראשונה בה נבדקו enasidenib, ו ivosidenib בשילוב כימותרפיה אינטנסיבית בחולים עם אבחנה חדשה של AML. 60 חולים טופלו במשלב של ivosidenib וכימותרפיה, ו 93 חולים טופלו במשלב של enasidenib וכימותרפיה. אחוזי התגובה (CR) בחולים שטופלו ב ivosidenib 500 מ"ג ליום וכימותרפיה היה 55%, ו 47% בחולים שטופלו ב enasidenib 100 מ"ג ביום וכימותרפיה. אחוז התגובה הכללי (CR/CRi/CRp) היה 72% ו 63% בהתאמה. MRD שלילי הושג ב 80% ו 63% מהחולים שטופלו ב ivosidenib ו enasidenib בהתאמה. הפרופיל הבטיחותי של המשלבים השונים היה דומה לזה של הטיפול בכימותרפיה בלבד. שכיחות IDH DS הייתה נמוכה (3.3% ו 2.2% בחולים שטופלו במשלבים עם ivosidenib ו enasidenib בהתאמה), כצפוי בחולים המטופלים בכימותרפיה בנוסף למעכבי IDH. השכיחות של הארכת מקטע QTc בחולים שטופלו בשילוב ivosidenib הייתה דומה לשכיחות בחולים שטופלו בתרופה זו כמונותרפיה, לעומת זאת עלייה בבילירובין נמצאה בשכיחות מוגברת בחולים שטופלו ב enasidenib.

3. CPX-351 (Vyxeos)- פורמולה ליפוזומלית הכוללת שילוב של דאונורוביצין וציטאראבין ביחס קבוע של 5:1. פורמולה זו מאפשרת מתן אינטרה-צלולרי יעיל יותר של שתי תרופות אלו, דבר המאפשר ספיגה יעילה יותר ע"י התאים הלוקמיים. בהשוואה למתן תרופות אלו באופן נפרד, היחס של שתי תרופות אלו, נשאר בדם ובמח העצם למשך יותר מ 24 שעות, ומאפשר להתגבר על חלק ממנגנוני העמידות של הלוקמיה. עבודה פאזה II שבדקה את היעילות של CPX-351 אל מול "7+3" ב 126 חולי AML מבוגרים בין הגילאים 60 ל 75, הדגימה אחוזי תגובה גבוהים יותר בחולים שטופלו ב CPX-351 בהשוואה ל "7+3" (66.7% מול 51.2% עם p=0.07), אך זה לא הוביל לשיפור ב OS או EFS. בתת אנליזה של מחקר זה, חולים עם AML שניוני (sAML) השיגו אחוזי תגובה גבוהים משמעותית (57.6% מול 31.6% עם p=0.06) כשטופלו ב CPX-351, מה שהוביל לשיפור ב EFS (hazard ratio 0.59, p=0.08) וב OS (HR 0.46, p=0.01). התאוששות הנויטרופילים והטסיות הייתה איטית יותר בחולים שטופלו ב CPX-351, בהשוואה לאלו שטופלו ב "7+3” (36 ימים מול 32 ימים, ו 37 ימים מול 28 ימים בהתאמה). יותר זיהומים בדרגה 3-4 נצפו בקבוצת החולים שטופלה ב CPX-351, אך נתון זה לא הוביל להבדל בתמותה משנית לזיהומים או לתמותה מוקדמת תוך 60 ימים (3.5% מול 7.3%, ו 4.7% מול 14.6% בהתאמה). בעקבות תוצאות אלו, בוצע מחקר פאזה III שהשווה מתןCPX-351 לטיפול ב "7+3” בחולים מבוגרים עם sAML. המחקר כלל 309 חולי sAMLבגילאי 60-75, ואלו כללו חולים עם AML שהתפתחה משנית ל MDS או CMML, חולים עם AML with MDS related changes, וחולים עם therapy related AML. גם בעבודה זו נראו אחוזי תגובה גבוהים יותר בחולים שטופלו ב CPX-351 בהשוואה ל "7+3” (47.7% מול 33.3% p=0.016), דבר שהוביל ל EFS (2.5 חודשים מול 1.3 חודשים, עם HR של 0.74, ו p=0.02) ו OS ארוכים יותר (9.5 חודשים מול 5.9 חודשים, עם HR של 0.69, p=0.003). היתרון בהישרדות של החולים שטופלו ב CPX-351 לא היה קשור בגיל או בתתי הקבוצות של AML. יותר חולים שטופלו ב CPX-351 יכלו והתקדמו להשתלת מח עצם, וגם כאן ניתן לראות יתרון משמעותי סטטיסטי בחולים שהתקדמו להשתלה אלוגנאית לאחר טיפול ב CPX-351 עםOS שלא הושג מול 10.2 חודשים, וסיכוי מופחת לתמותה ב 54% בחולים שטופלו ב CPX-351 בהשוואה לאלו שטופלו ב "7+3" (HR 0.46, p=0.046). לא נצפתה תמותה מוקדמת מוגברת בקבוצת החולים שטופלו ב CPX-351. על בסיס עבודה זו, CPX-351 אושר ע"י ה FDA באוגוסט 2017 לטיפול בחולים מבוגרים עם sAML.

4. Gemtozumab ozoganicin (Myelotarg)- CD33 הינו אנטיגן המצוי בדופן הבלסטים, במרבית החולים עם AML (85%-90%). Gemtozumab ozogamicin (GO) הינו נוגדן הומני, רקומביננטי כנגד CD33. נוגדן זה מחובר לרעלן ממשפחת ה calichemicin. לאחר ש GO נקשר ל CD33, הקומפלקס של CD33/GO עובר אינטרנליזציה לתוך התא, שם הטוקסין מתפרק מהקומפלקס, נקשר לDNA התאי, ומוביל למוות תאי (apoptosis). בשנת 2000, GO אושר ע"י ה FDA לטיפול בחולים מבוגרים עם הישנות ראשונה של AML החיוביים ל CD33. האישור ניתן על בסיס תוצאות של שלושה מחקרים של זרוע בודדת, בחולים עם הישנות של AML. מינון ה GO היה שתי מנות של 9 מ"ג למ"ר בהפרש של 14 ימים אחת מהשנייה. האישור ניתן בכפוף למחקר אישוש. המחקר שניסה לאושש את התוצאות, היה מחקר פאזה III שבדק את היעילות של הוספת GO (במינון של 6 מ"ג למ"ר, ביום 4) לאינדוקציה. בזרוע של GO נצפתה תמותה מוגברת בזמן האינדוקציה (5.5% מול 1.4%), ולא נמצא יתרון באחוזי התגובה, או בהישרדות החולים. לאור תוצאות מחקר זה, תרופה זו הורדה מהמדפים בשנת 2010. עיקר החשש מהטיפול ב GO הוא הרעילות הכבדית, עם התפתחות של veno-occlusive disease (VOD), בעיקר בחולים שבהמשך עוברים השתלת מח עצם אלוגנאית. במטה-אנליזה שכללה חמישה מחקרים גדולים (עם מינוני GO של 3-6 מ"ג למ"ר) הודגם דווקא שיפור בהישרדות החולים שטופלו עם GO, וזאת למרות שלא היה שיפור בסיכוי להשיג הפוגה עם GO. היתרון בהישרדות יוחס להפחתה בסיכוי להישנות. היתרון בהישרדות נצפה בעיקר בקבוצת החולים שסווגו כ favorable risk group, ו intermediate risk group, עם סיכוי מופחת לתמותה של 20.7% ו 5.7% בהתאמה. בחולים שסווגו כ adverse risk group לא היה יתרון במתן GO. הסיכוי לפתח VOD ותמותה מוקדמת (לאחר 30 ו 60 ימים) היו נמוכים יותר בחולים שטופלו ב GO במינון 3 מ"ג למ"ר. בעקבות מטה-אנליזה זו, ה FDA חידש בספטמבר 2017 את האישור למתן GO בשילוב כימותרפיה, כעת גם בחולים עם אבחנה חדשה של AML וגם בהישנות.

5. Venetoclax (venclexta)- B cell lymphoma 2 (BCL-2) הינו חלבון אנטי אפופטוטי (anti-apoptotic), שתפקידו להיקשר לחלבונים פרו-אפופטוטיים (pro-apoptotic) בתא ולמנוע מהם חבירה לדופן המיטוכונדריה ולהפעלת קספזות (caspases) המובילות למוות תאי (apoptosis). בעבודות פרה-קליניות הודגם כי ביטוי מוגבר של BCL-2 בתאי לוקמיה קשור בעמידות לטיפול כימותרפי ובפרוגנוזה גרועה יותר. Venetoclax הינו מעכב פומי, סלקטיבי של BCL-2, דבר המוביל לשחרור חלבונים פרו-אפופטוטיים, מאפשר להם להיקשר לדופן המיטוכונדריה ולגרום למוות תאי. Venetoclax הדגימה פעילות במספר ממאירויות המטולוגיות, בהן התאים היו תלויים ב BCL-2, בעיקר לוקמיה לימפטית כרונית (chronic lymphocytic leukemia), וטיפול זה קיבל בשנת 2016 את אישור ה FDA, לטיפול בחולי CLL. בעבודות פרה-קליניות, הודגם כי venetoclax משרה מוות תאי של תאי AML ע"י דיכוי BCL-2 בדגימות in vitro ו in vivo. בנוסף הודגם כי שילוב venetoclax עם HMA או ציטאראבין יוצר סינרגיזם בין התרופות. בעבודות ראשונות, נבדק מתן venetoclax כטיפול בודד בחולי AML שנשנו או שמחלתם הייתה עמידה, אך טיפול זה הוביל לאחוזי תגובה של 19% בלבד. אומנם טיפול זה היה סביל מבחינת תופעות הלוואי, אך השיג OS של 4.7 חודשים בלבד. לאור אחוזי התגובה הנמוכים ומשך התגובה הקצר, נבדק venetoclax בשילובים שונים. בעבודה פאזה 1b/2, רב מרכזית נבדק השילוב של venetoclax עם מינון נמוך של ציטאראבין (LDAC) ב 82 חולים מבוגרים עם אבחנה חדשה של AML, שאינם יכולים לעמוד בטיפול כימותרפי אינטנסיבי. החולים טופלו ב LDAC במינון של 20 מ"ג/מ"ר פעמיים ביום למשך 10 ימים, בשילוב venetoclax במינון 600 מ"ג ליום, במחזורי טיפול של 28 יום. לאור החשש מתסמונת הרס הגידול (tumor lysis syndrome-TLS), הטיפול החל בעלייה הדרגתית של המינון (ramp up)- ביום 1 הטיפול ניתן במינון 100 מ"ג, ביום 2 במינון 200 מ"ג, ביום 3 במינון 400 מ"ג, ומיום 4 במינון 600 מ"ג עד יום 28, ולכל שאר מחזורי הטיפול. הגיל החציוני של החולים היה 74 שנים, 49% מהחולים היו עם sAML, שליש מהחולים טופלו בעבר ב HMA, ול 32% מהחולים הייתה הפרעה ציטוגנטית גרועה. אחוז התגובה הכללי (CR/CRi) היה 54%, כאשר תגובה נצפתה כמעט בכל תתי הקבוצות. הזמן החציוני להשגת הפוגה היה 1.4 חודשים (טווח 0.8-14.9 חודשים), ומשך הזמן החציוני בהפוגה היה 8.1 חודשים. ה mOS של כלל החולים היה 10.1 חודשים. 46% מהחולים שטופלו במשלב השיגו אי תלות במוצרי דם. פרופיל תופעות הלוואי של טיפול זה היה נסבל, עם 6% תמותה ב 30 הימים הראשונים. עבודה פאזה 1b/2, רב מרכזית נוספת, בדקה את השילוב של Venetoclax עם HMA בחולי AML מעל גיל 65 שאינם יכולים לקבל טיפול בכימותרפיה אינטנסיבית. לציין כי חולים שטופלו בעבר ב HMA או חולי AML עם מאפיינים ציטוגנטיים טובים, לא נכללו במחקר זה. למחקר זה גויסו 145 חולים שטופלו בשילוב של azacitidine במינון 75 מ"ג/מ"ר למשך 7 ימים, או decitabine 20 מ"ג/מ"ר למשך 5 ימים, עם venetoclax במינונים עולים (400 מ"ג, 800 מ"ג, ו 1200 מ"ג). הגיל החציוני של החולים היה 74 שנים, כאשר 49% מהחולים היו עם הפרעות ציטוגנטיות גרועות. אחוז התגובה הכללי (CR/CRi) היה 67%, כאשר בקבוצת החולים שטופלה במינון של 400 מ"ג ליום (המינון שנבחר כיעיל ביותר) אחוז התגובה היה 73%, עם משך זמן תגובה חציוני של 11.3 חודשים. אחוזי התגובה המרשימים נראו גם בתתי קבוצות גרועות כמו חולים מעל גיל 75, חולים עם הפרעות ציטוגנטיות רעות, וחולים עם sAML. ה mOS של כלל החולים היה 17.5 חודשים, ואילו ה mOS של החולים שטופלו במינון 400 מ"ג לא הושג. מבחינת תופעות הלוואי, הטיפול היה נסבל, מרבית החולים פיתחו תופעות לוואי המטולוגיות, ותופעות הלוואי הלא המטולוגיות כללו בעיקר זיהומים והפרעות במערכת העיכול. לא דווח על מקרי TLS. בעקבות שתי עבודות אלו, הטיפול ב vebetoclax בשילוב HMA או LDAC קיבל אישורFDA מזורז לטיפול בחוליAML מבוגרים, מעל גיל 65, שאינם יכולים לקבל טיפול כימותרפי אינטנסיבי. לאחרונה, התפרסמו התוצאות של שני מחקרי פאזה III, שאוששו את התוצאות של עבודות אלו. בעבודה שפורסמה ע"י Wei וחבריו (VIALE-C), נבדקו 211 חולים מעל גיל 18 עם אבחנה חדשה של AML, שלא יכלו לקבל טיפול כימותרפי אינטנסיבי. החולים חולקו רנדומלית, 143 מהם טופלו במשלב של venetoclax במינון 600 מ"ג ו LDAC (20 מ"ג למ"ר, פעמיים ביום, למשך 10 ימים) במחזורים של 28 יום, ו 68 חולים טופלו ב LDAC בלבד (במינון של 20 מ"ג למ"ר, פעמיים ביום, למשך 10 ימים). הגיל החציוני של החולים היה 76 שנים, כאשר 41% מהחולים היו עם sAML, ו 20% מהחולים טופלו בעבר ב HMA. 33% מהחולים היו עם הפרעות ציטוגנטיות רעות. אחוז התגובה הכללי (CR+CRi) היה 48% בקבוצה שקיבלה venetoclax ו LDAC מול 13% בקבוצה שקיבלה LDAC בלבד. אחוזי התגובה היו גבוהים יותר בכל תתי הקבוצות. בנוסף, התגובות שהושגו התרחשו מהר יותר בקבוצה שטופלה ב venetoclax ו LDAC. יותר חולים בקבוצה שטופלה ב venetoclax השיגו אי תלות במוצרי דם- 37% מול 16%. נצפתה ירידה של 25% בסיכוי לתמותה בחולים שטופלו בשילוב של venetoclax ו LDAC, מה שתורגם לשיפור ב mOS (7.2 חודשים מול 4.1 חודשים), אך הבדל זה לא עמד ב primary end point של המחקר. לאחר 6 חודשים נוספים של מעקב, ה mOS של החולים שטופלו בשילוב עם venetoclax השתפר (8.4 חודשים), כך שנצפתה הפחתה של 30% בסיכוי לתמותה בחולים שטופלו ב venetoclax. בשלב זה ההבדל הפך למשמעותי סטטיסטי. תופעות הלוואי היו דומות לאלו שפורסמו בעבר, בעיקר רעילות המטולוגיות. תסמונת הרס הגידול נצפתה ב %6 מהחולים. תמותה מוקדמת לאחר 30 ימים הייתה 13% בקבוצה שטופלה ב venetoclax, מול 16% בקבוצת החולים שטופלה ב LDAC בלבד.

DiNardo וחבריה, פרסמו גם כן לאחרונה את תוצאות מחקר ה VIALE-A, מחקר פאזה III, רב מרכזי, שבדק את היעילות והבטיחות של venetoclax בשילוב azacitidine מול azacitidine ופלצבו, בחולים מעל גיל 18 עם אבחנה חדשה שלAML שאינם יכולים לקבל טיפול כימותרפי אינטנסיבי. לציין כי חולים שטופלו בעבר ב HMA, או חולים שטופלו לMDS , וחולים המסווגים כ favorable risk group, לא נכללו במחקר זה. סה"כ נבדקו 431 חולים שחולקו רנדומלית לשתי קבוצות הטיפול. Venetoclax במינון 400 מ"ג (לאחר ramp up), פעם ביום, ו azacitidine ניתן במינון של 75 מ"ג למ"ר בימים 1-7 במחזורים של 28 יום. אחוז התגובה הכללי (CR/CRi) בחולים שטופלו ב venetoclax ו azacitidine היה 66.4% מול 28.3%, כאשר 43.4% מהחולים השיגו הפוגה לאחר מחזור טיפול אחד (מול 7.6% בחולים שטופלו ב azacitidine ופלצבו). הזמן החציוני להשגת הפוגה בקבוצה שטופלה ב venetoclax היה קצר יותר- 1.3 חודשים מול 2.8 חודשים. זמן התגובה החציוני היה 17.5 חודשים מול 13.4 חודשים. בחולים שטופלו ב venetoclax ו azacitidine, אחוזי התגובה היו גבוהים יותר בכל תתי הקבוצות, כולל בחולים עם הפרעות ציטוגנטיות ומולקולריות גרועות בהשוואה לאלו שטופלו ב azacitidine ופלצבו. גם אחוז החולים שהשיגו אי תלות במנות דם היה גבוה יותר בחולים שטופלו במשלב של venetoclax ו azacitidine, בהשוואה לאלו שטופלו ב azacitidine ופלצבו- 59.8% מול 35.2%. לאחר מעקב חציוני של 20.5 חודשים, ה mOS היה ארוך יותר משמעותית בחולים שטופלו במשלב של venetoclax ו azacitidine (14.7 חודשים מול 9.8 חודשים, עםHR של 0.66, 95% C.I 0.52-0.85, ו p<0.001). היתרון ב mOS היה משמעותי סטטיסטי בכל תתי הקבוצות, כולל בחולים עם הפרעות ציטוגנטיות רעות, ובחולים עם הפרעות מולקולריות רעות. מרבית תופעות הלוואי היו המטולוגיות, בעיקר יותר ציטופניות בחולים שטופלו עם venetoclax. תופעות הלוואי הלא המטולוגיות היו בעיקר זיהומים, והפרעות במערכת העיכול. לא היה הבדל מבחינת התמותה המוקדמת לאחר 30 ימים- 7% בכל אחת מהקבוצות.

באוקטובר 2020, ה FDA נתן אישור סופי לטיפול ב venetoclax עם azacitidine, deciatbine, או LDAC, בחולי AML מבוגרים או בחולים שאינם יכולים לקבל טיפול כימותרפי אינטנסיבי.

הטיפול ב venetoclax הוביל לשינוי משמעותי בטיפול בחוליAML מבוגרים. עד לאחרונה, אופציות הטיפול לאוכלוסיית חולים זו הייתה מוגבלת ביותר. היעילות והבטיחות של תרופה זו הובילו לכך שיותר חולים מבוגרים יכולים כעת לקבל טיפול היכול להאריך את חייהם. לאור התוצאות המרשימות, והפרופיל הבטיחותי הטוב, ישנם כעת מחקרים רבים הבוחנים את השילוב של venetoclax וכימותרפיה או טיפולים ממוקדי מטרה אחרים (targeted therapies) בחולים מבוגרים, ובחולים צעירים יותר.

6. Glasdegib (Daurismo)- למסלול האיתות של מערכת hedgehog יש חשיבות בזמן ההתפתחות האמבריונית. במבוגרים, למסלול זה תפקיד בהתחדשות (regeneration) של רקמות שונות, בין השאר רקמות המטופואטיות. שפעול אברנטי של מסלול איתות זה נראה בגידולים רבים, כולל גידולים המטולוגיים. ב AML, הוא חיוני להישרדות תאי גזע לוקמיים. ביטוי יתר של מרכיבי מערכת ה hedgehog בתאי לוקמיה קשור בעמידות לכימותרפיה. עיכוב של מערכת זו, הגביר את רגישות התאים לכימותרפיה בעבודות פרה-קליניות. Glasdegib הינו מעכב פומי פוטנטי של מערכת ה hedgehog, ובעבודות פרה-קליניות הדגים (עם ובלי כימותרפיה) הקטנה מהירה בגידול, והפחתה באוכלוסייה של תאי גזע לוקמיים. Glasdegib נבדק בפאזה II בשילוב עם LDAC בחולים עם אבחנה חדשה של AML מעל גיל 75 ובחולים שאינם יכולים לעמוד בטיפולים כימותרפיים. הטיפול ניתן במינון של 100 מ"ג פעם ביום בשילוב עם LDAC (20 מ"ג פעמיים ביום, למשך 10 ימים), במחזורים של 28 יום. אחוז התגובה (CR+CRi+MLFS) בקבוצת החולים שטופלה במשלב של Glasdegib ו LDAC היה 26.9% בהשוואה ל 5.3% עם LDAC בלבד. אחוז החולים שהשיגו הפוגה מלאה (CR) היה 17% מול 2% בחולים שטופלו ב LDAC בלבד. משך התגובה החציוני היה 9.9 חודשים. לאחר מעקב חציוני של 21.7 חודשים, ה mOS היה 8.3 ו 4.3 חודשים בחולים שקיבלו glasdegib ו LDAC ו LDAC בלבד, בהתאמה. על בסיס עבודה זו, Glasdegib קיבל אישור מזורז ע"י ה FDA (נובמבר 2018) לטיפול בחולי AML מבוגרים מעל גיל 75 או בחולים שאינם מועמדים לטיפול כימותרפי אינטנסיבי. לאור התוצאות המרשימות בטיפול בקבוצת חולים זו על ידי Venetoclax, מיקומו של Glasdegib בטיפול בחולים עם אבחנה חדשה של AML אינו ברור.

Glasdegib במינון 100 מ"ג ליום (במחזורים של 28 יום) נבדק גם בשילוב עם טיפול כימותרפי אינטנסיבי (דאונורוביצין במינון 60 מ"ג למ"ר בימים 1-3, וציטוזר 100 מ"ג למ"ר ליום בימים 1-7). אחוז החולים שהשיגו הפוגה מלאה (CR) היה 46.4%, עם 89% אחוזי תגובה בחולים מתחת לגיל 55. ה mOS של כלל החולים היה 14.9 חודשים, כאשר בחולים מתחת לגיל 55 ה mOS לא הושג.

7. Oral Azacitidine (Onureg) - מרבית החולים המבוגרים המטופלים בכימותרפיה ומשיגים הפוגה, נשנים במהרה, ולחולים אלו הפרוגנוזה גרועה ביותר. אחת האפשרויות למנוע הישנות היא מתן טיפול אחזקה, אך עד לאחרונה, טיפול זה לא הוכח כיעיל בחולי AML. בכנס ה ASH 2019, התפרסמו התוצאות הראשונות של מחקר ה QUAZAR AML-001, מחקר פאזה III, שבדק את היעילות והבטיחות במתן טיפול אחזקה עם וידאזה פומית לחולי AML מבוגרים בהפוגה ראשונה, בהשוואה לפלצבו. המחשבה מאחורי השימוש בוידאזה פומית הוא לאפשר חשיפה ממושכת יותר של התרופה על מנת לשמור על רמה תיראפואטית קבועה לכל אורך מחזור הטיפול. החולים שנכללו בעבודה זו היו מעל גיל 55 עם AML, בקבוצת הסיכון הבינונית והגרועה, עם ECOG PS<3, שהשיגו הפוגה (CR/CRi) לאחר טיפול כימותרפי אינטנסיבי, עם או בלי מחזורי קונסולידציה. חולים אלו לא היו מועמדים בתחילה להשתלת מח עצם אלוגנאית. החולים חולקו רנדומלית (1:1) לקבלת תרופת המחקר (במינון 300 מ"ג ליום, בימים 1-14, במחזורים של 28 יום) או לקבלת פלצבו. הטיפול ניתן ללא הפסקה עד מוות, התקדמות הלוקמיה (מעל 15% בלסטים), תופעות לוואי קשות או התקדמות להשתלת מח עצם אלוגנאית. חולים שמחלתם התקדמה עם עדות ל 5-15% בלסטים במח העצם, יכלו לקבל את הטיפול למשך 21 ימים. סה"כ נכללו במחקר 472 חולים- 238 חולים קיבלו וידאזה פומית, ו 234 קיבלו פלצבו. מאפייני החולים והמחלה היו דומים בין שתי הקבוצות. הגיל החציוני של החולים היה 68 שנים. לאחר מעקב חציוני של 41.2 חודשים, ה OS היה ארוך משמעותית בחולים שקיבלו וידאזה פומית עם mOS של 24.7 חודשים בהשוואה ל 14.8 חודשים בחולים שטופלו בפלצבו (p=0.0009; HR 0.69 [95%CI 0.55, 0.86]). גם זמן המחלה ללא הישנות (RFS) היה ארוך משמעותית בחולים שטופלו בוידאזה פומית עם mRFS של 10.2 חודשים מול 4.8 חודשים בחולים שטופלו בפלצבו (p=0.0001; HR 0.65 [95%CI 0.52, 0.81]). היתרון של מתן וידאזה פומית הודגם בכל תתי הקבוצות, כולל בחולים עם MRD חיובי לאחר השגת הפוגה המורפולוגית. לא היו הבדלים משמעותיים בין קבוצות המחקר בנוגע לתופעות הלוואי, פרט ליותר נויטרופניות, זיהומים, והפרעות במערכת העיכול בקבוצת החולים שטופלו בוידאזה, אך רק 5% מהחולים הפסיקו את הטיפול בוידאזה בשל תופעות לוואי. לסיכום, עבודה זו הראתה לראשונה כי מתן טיפול אחזקה בחולי AML שהשיגו הפוגה מוביל לשיפור בהישרדות החולים. לאור תוצאות אלו, בספטמבר 2020, קיבלה תרופה זו אישור של ה FDA.

לסיכום, בשנים האחרונות אנו עדים למהפכה בטיפול ב AML, כאשר לאחר ארבעה עשורים ללא שינוי מהותי, אושרו בשלוש השנים האחרונות 9 תרופות חדשות, ותרופות נוספות נמצאות בשלבי פיתוח שונים. אם בעבר, הטיפול היה בעיקרו כימותרפי, הטיפולים החדשים כוללים טיפולים המכוונים כנגד הפרעות מולקולריות ספציפיות או טיפולים המשפיעים על מסלולים הקשורים בהישרדות התאים. כתוצאה מפיתוח טיפולים חדשים אלו, נוצרו אפשרויות ואינדיקציות נוספות לטיפול. השימוש האופטימלי בתרופות אלו עדיין לא ברור, ויש עוד צורך בעבודות נוספות על מנת למצוא את השילובים היעילים ביותר.

איורים:

איור 1: משך השרידות בחולים שטופלו ב midostaurin (כחול) מול החולים שטופלו בפלצבו (אדום).

איור 2: משך השרידות בחולים שטופלו ב Gilteritinib (כחול) מול החולים שטופלו בכימותרפיה (אדום).

איור 3: משך ההישרדות בחולים שטופלו ב GO, לפי קבוצות הסיכון הציטגנטיות.

איור 4: משך ההישרדות של החולים שטופלו ב venetoclax ו azacitidine (כחול), מול החולים שטופלו ב azacitidine בלבד (ירוק)

איור 5: משך ההישרדות של כלל החולים- [A] החולים שטופלו ב venetoclax ו LDAC (אדום) מול החולים שטופלו ב LDAC בעת ה planned analysis. [B] לאחר 6 חודשים נוספים של מעקב.

טבלה 1: הטיפולים החדשים ל AML שאושרו ע"י ה FDA

שם התרופה מנגנון פעולה אינדיקציה תאריך אישור הערות Midostaurin- Rydapt מעכב FLT3 אבחנה חדשה של FLT3 positive AML אפריל 2017 בשילוב כימותרפיה אינטנסיבית. Gilteritinib- Xospota מעכב FLTF3 הישנות AML נובמבר 2018 מונותרפיה Ivosidenib מעכב IDH-1 אבחנה חדשה של IDH1 positive AML בחולים מבוגרים מעל גיל 75 או בחולים שאינם יכולים לקבל טיפול אינטנסיבי.

הישנות של IDH-1 בחולים מבוגרים. יולי 2018

פברואר 2019 מונותרפיה Enasidenib מעכב IDH-2 הישנות של IDH-2 AML בחולים מבוגרים. אוגוסט 2017 מונותרפיה CPX-351- Vyxeos תרכיב ליפוזומלי הכולל שילוב של דאונורוביצין וציטאראבין אבחנה חדשה של secondary AML במבוגרים (therapy related, MRD-AML) אוגוסט 2017 Gemtozumab Ozogamicin- myelotarg נוגדן הנקשר ל CD33, וקשור לכימותרפיה אבחנה חדשה של CD33 positive AML בחולים מבוגרים.

הישנות של CD33 positive AML מבוגרים או בילידים מעל גיל שנתיים. ספטמבר 2017 Venetoclax- Venclexta מעכב BCL-2 אבחנה חדשה של AML בחולים מבוגרים מעל גיל 75, או בחולים שלא מתאימים לטיפול כימותרפי. נובמבר 2018- אישור מזורז (אוקטובר 2020- אישור סופי) בשילוב HMA (וידאזה או דקוגן), או LDAC Glasdegib- Daurismo מעכב של מערכת ה hedgehog אבחנה חדשה של AML בחולים מבוגרים מעל גיל 75 או בחולים עם מחלות רקע שאינם יכולים לקבל טיפול כימותרפי אינטנסיבי נובמבר 2018 בשילוב LDAC Oral vidaza- ONUREG היפומתילציה חולי AML בהפוגה ראשונה לאחר טיפול אינדוקציה וקונסולידציה שאינם יכולים להמשיך ולקבל טיפול אינטנסיבי ספטמבר 2020 טיפול אחזקה • התרופות המודגשות נמצאות בסל התרופות הישראלי.

ביבילוגרפיה: 1) Dohner H et al, Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendation of from an international expert panel. Blood 2017; 129 (4):424-447. 2) Perl A.E et al, Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML. N Engl J Med 2019 Oct 31; 381(18): 1728-1740. 3) Stone R.M et al, Midostaurin plus chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med 2017 Aug 3; 377(5): 454-464. 4) DiNardo CD et al, Durable remissions with Ivosidenib in IDH -1 mutated relapsed or refractory AML, N Engl J Med 2018 June 2; 378(25):2386-2398. 5) Roboz GJ et al, Ivosidenib induces deep durable remissions in patients with newly diagnosed IDH-1 mutated acute myeloid leukemia. Blood 2020 Feb 13; 135(7):463-471. 6) Stein EM et al, Molecular remission and response patterns in patients with mutated-IDH2 Acute Myeloid Leukemia treated with enasidenib. Blood 2019 Feb 14; 133(7):676-687. 7) Fathi AT et al, DIfferentiation syndrome associated with enasidenib, a selective inhibitor of mutated isocitrate dehydrogenase 2: analysis of a phase 1/ 2 study. JAMA Oncol 2018; 4(8):1106-1110. 8) Stein E et al, Ivosidenib or enasidenib combined with intensive chemotherapy in patients with newly diagnosed AML: a phase 1 study. Blood 2020 Sep 5; online ahead of print. 9) Lancet JE et al, Phase 2 trial of CPX-351, a fixed 5:1 molar ratio of cytarabine/daunorubicin vs. cytarabine /daunorubicin in older adults with untreated AML. Blood 2014 May 22; 123(21); 3239-3246. 10) Lancet JE et al, CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) liposome for injection versus conventional cytarabine plus daunorubicin in older adults with newly diagnosed secondary acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2018 Kul 17; 36(26):2684-2692. 11) Cortes JE et al, Randomized comparison of low dose cytarabine with or without glasdegib in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia or high risk myelodysplastic syndrome. Leukemia 2019 Feb; 33(2):379-389. 12) Cortes JE et al, Glasdegib in combination with cytarabine and daunorubicin in patients with AML or high risk MDS: Phase 2 study results. Am J Hematol 2018 Nov; 93(11): 1301-1310. 13) Hills RK et al, Addition of Gemtozumab Ozogamicin to induction chemotherapy in adult patients with acute myeloid leukemia: a meta-analysis of individual patient data from randomized controlled trials. Lancet Oncol 2014 Aug; 15(9):986-996. 14) Wei AH et al, Venetoclax combined with low dose cytarabone for previously untreated patients with acute myeloid leukemia: Results from a phase Ib/II study. J Clin Oncol 2019 Mar 20; 37: 1-9. 15) DiNardo CD et al, Venetoclasx combined with decitabine or azacitidine in treatment naïve, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood 2019 Jan 3; 133 (1):7-17. 16) Wei AH et al, Venetoclax plus LDAC for newly diagnosed AML ineligible for intensive chemotherapy: a phase 3 randomized placebo controlled trial. Blood 2020 June 11; 135(24):2137-2145. 17) DiNardo CD et al, Azacitidine and venetoclax in previously untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2020 Aug 12; 383(7): 617-679. 18) Wei AH et al, The QUAZAR AML-001 maintenance trial: results of a phase III international, randomized, double blind placebo controlled study of CC-486 (oral formulation of azacitidine) in patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) in first remission. Blood 2019 134 (Supplement_2) LBA-3.