מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

טיפול בדיסליפידמיה - דיסליפידמיות גנטיות

מתוך ויקירפואה

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםהפרעה בשומני הדם

רמות השומנים בדם מושפעות במידה רבה מתורשה. במרבית המקרים, ההורשה אינה מונוגנית ונגזרת מהורשה פוליגנית עם מרכיבים חיצוניים כגון דיאטה והשמנה. ברם, במקרים קיצוניים, הדבר מתבטא בהיפרליפידמיות תורשתיות מונוגניות, בהן רמות השומנים בדם גבוהות בצורה קיצונית. על הצורות השונות של המחלות התורשתיות ניתן ללמוד בטבלה מס' 13‏[1].

טבלה מס' 13 - סוגי הדיסליפידמיות הגנטיות ומאפייניהן
המחלה שכיחות באוכלוסייה הגנים המעורבים ההשפעה על שומני הדם סימנים קליניים
היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגוטית‏Heterozygous Familial Hypercholesterolemia 1:250-300 LDLcr
ApoB
PCSK9
↑ LDLc Tendon xanthoma
Arcus cornea
Xanthelesma
היפרכולסטרולמיה משפחתית הומוזיגוטית
Homozygous Familial Hypercholesterolemia
1:250,000 LDLcr
ApoB
PCSK9
↑↑ LDLc Tendon xanthoma
Arcus cornea
Xanthelesma
הפרעת ליפידים תורשתית משולבת
Familial Combined Hyperlipidemia
1:250 USF1
+ modifying genes
↑LDLc
↑VLDLc
↑ApoB
דיסבטליפופרוטאינמיה
Dysbetalipoproteinemia
1:5,000 APOE ↑↑ IDL Palmar xanthoma
Tuberous xanthoma
תסמונת כילומיקרונמיה תורשתית
Familial Chylomicronemia Syndrome
1:500,000 * LPL
* APO C2
* GPIHBP1
* LMF1
↑↑ כילומיקרונים Eruptive xanthoma
מחלת טאנג'יר
Tangier Disease
1:1,000,000 ABCA1 ↓↓ HDLc Orange tonsils
Hepatosplenomegaly
חסר LCAT
LCAT Defficiency
1:1,000,000 LCAT ↓ HDLc

היפרכולסטרולמיה משפחתית - Familial Hypercholesterolemia - FH

היפרכולסטרולמיה משפחתית היא מחלה מונוגנית הנגרמת כתוצאה מפגם בחלבונים הגורמים לכניסת ליפופרוטאין מסוג LDLc לתאי הגוף ובעיקר הכבד. חלבונים אלו הם הקולטן ל-LDLcr‏ (LDLc receptor) ‏ LDLc הליגנד לקולטן apo B והחלבון הרגולטורי PCSK9[2][3][4]. פגמים אלו גורמים לעלייה משמעותית ברמות LDLc לאורך כל החיים, החל מהלידה, ולעלייה בנטייה למחלות כלי דם טרשתיות החל בגיל צעיר. הסיכון לטרשת עורקים קלינית בחולים אלו הוא פי 4–6 מבאוכלוסייה הכללית ולעיתים קרובות, הופעת המחלה היא בגילאים צעירים יחסית, בשנות ה-20 וה-30 לחיים[5].

האבחנה הדפיניטיבית של FH נעשית באמצעות בדיקות גנטיות, אך מתאפשרת גם על-פי קריטריונים קליניים. החשד הקליני צריך לעלות באנשים עם LDLc מעל 190 מג"/ד"ל במספר בדיקות ללא סיבה משנית לכך, בעיקר, אם יש סיפור משפחתי של מחלת כלי דם טרשתית בגיל צעיר. אנו ממליצים, להשתמש בקריטריונים ההולנדיים ו/או בקריטריונים ע"ש Simon Broome‏[6] לאבחון FH (ראו טבלה).

אנו ממליצים, במקרים אלו להפנות את החולים למומחה במרפאת ליפידים ולשקול בדיקה גנטית. בכל מקרה, אין צורך באבחנה גנטית על מנת לאשר בסבירות גבוהה את קיום המחלה על-פי הקריטריונים בטבלה.

במקרים של חשד קליני גבוה, יש להמליץ לקרובי משפחה מדרגה ראשונה, החל מגיל 5 לבדוק רמות כולסטרול ולהתחיל טיפול בהתאם. מאחר שהסיכון להתפתחות טרשת ומחלה כלילית בחולים עם FH הוא גבוה במיוחד, אנו ממליצים להתייחס אליהם כקבוצה נפרדת ולטפל בהם כקבוצה בסיכון גבוה.

טבלה מס' 14 - הקריטריונים ההולנדים לאבחון קליני של היפרכולסטרולמיה משפחתית[7]
Criteria Points
1) Family history
First-degree relative with known premature (men aged >55 years; women >60 years) coronary or vascular disease, or first-degree relative with known LDLc above the 95th percentile 1
First-degree relative with tendinous xanthomata and/or arcus cornealis, or children aged >18 years with LDLc above the 95th percentile 2
2) Clinical history
Patient with premature (men aged >55 years; women >60 years) CAD 2
Patient with premature (men aged >55 years; women >60 years) cerebral or peripheral vascular disease 1
3) Physical examination
Tendinous xanthomata 6
Arcus cornealis before age 45 years 4
4) LDLc levels (without treatment)
LDLc >8.5 mmol/L (>325 mg/dL) 8
LDLc 6.5-8.4 mmol/L (251-325 mg/dL) 5
LDLc 5.0-6.4 mmol/L (191-250 mg/dL) 3
LDLc 4.0-4.9 mmol/L (155-190 mg/dL) 1
5) DNA analysis
Functional mutation in the LDLcR, apoB, or PCSK9 genes 8
Choose only one score per group, the highest applicable; diagnosis is based on the total number of points obtained
A ‘definite’ FH diagnosis requires >8 points
A ‘probable’ FH diagnosis requires 6-8 points
A ‘possible’ FH diagnosis requires 3-5 points
טבלה מס' 15 - הקריטריונים ע"ש Simon Broome לאבחון קליני של היפרכולסטרולמיה משפחתית[8]
+Table 3: Simon Broome diagnostic criteria for Familial Hypercholesterolemia
Definite Familial Hypercholesterolemia:
Required laboratory = high cholesterol levels:
  • Adult = Total cholesterol levels > 290 mg/dL (7.5 mmol/L| or LDL-C > 190 mg/dL (4.9 mmol/L)
  • Child less than 16 years of age = Total cholesterol levels > 260 mg/dL (6.7 mmol/L) or LDL-C > 155 mg/dL (4.0 mmol/L)
Plus at least one of the two:
  1. Plus physical finding = tendon xanthomas, or tendon xanthomas in first or second degree relative
    OR
  2. DNA-based evidence of an LDL-receptor mutation, familial defective apo B-100, or a PCSK9 mutation.
Possible Familial Hypercholesterolemia
Laboratory = high cholesterol levels:
  • Adult = Total cholesterol levels > 290 mg/dL (7.5 mmol/L) or LDL-C > 190 mg/dL (4.9 mmol/L)
  • Child less than 16 years of age = Total cholesterol levels > 260 mg/dL (6.7 mmol/L) or LDL-C > 155 mg/dL (4.0 mmol/L)
Plus at least one of the two:
  1. Family history of at least one of the following.
    Family history of myocardial infarction at
    • Age 60 years or younger in first degree relative
    • Age 50 years or younger in second-degree relative
      OR
  2. Family history of elevated total cholesterol
    • Greater than 290 mg/dL (7.5 mmol/L) in adult first- or second-degree relative
    • Greater than 260 mg/dL (6.7 mmol/L) in child, brother or sister aged younger than 16 years.

הסיכון לאירוע קרדיווסקולרי באנשים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית גבוה יותר מאשר לאנשים עם אותן רמות LDLc שאינו FH‏[9], כנראה עקב משך החשיפה הארוך (מלידה) לרמות ה-LDLc הגבוהות ב-FH. לאור זאת, יש צורך לעשות מאמץ מיוחד לאתר אנשים אילו (ובני משפחתם), להתחיל טיפול בגיל צעיר מהרגיל ולהפחית את רמת ה-LDLc לערכים נמוכים מהמקובל בהיפרכולסטרולמיה שאינה משפחתית.

טבלה מס' 16 - המלצות לאבחון וטיפול בהיפרכולסטרולמיה משפחתית
חוזק ההוכחה המדעית חוזק ההמלצה המלצה
A I מומלץ לאבחן חולים עם FH בעזרת הקריטריונים של סימון-ברום או הקריטריונים ההולנדיים. חשוב לכתוב אבחנה זו בגיליון הרפואי של המטופל.
B I חשוב לבצע סקר משפחתי של פרופיל השומנים בכל בני המשפחה דרגה ראשונה של אדם המאובחן עם FH ולבדוק פעם אחת בחיים את רמת ה-ליפופרוטאין a.
C IIa בילדים ממשפחות שאובחנו עם FH מומלץ לבדוק את פרופיל השומנים מגיל 5. אם אובחן FH, מומלץ להתחיל טיפול תזונתי כבר מגיל 5 ולשקול טיפול תרופתי מגיל 8–10 עם יעד טיפול של LDLc פחות מ-135 מ"ג/ד"ל.
C I חולי FH ללא מחלה טרשתית או גורמי סיכון נוספים מוגדרים בקבוצת הסיכון הגבוהה עם יעד טיפולי של LDLc פחות מ-70 מ"ג/ד"ל והפחתת ה-LDLc ב-50% לפחות.
C IIa חולי FH עם מחלה טרשתית ו/או עם לפחות גורם סיכון אחר לטרשת עורקים מוגדרים בקבוצת הסיכון הגבוה-מאוד ואצלם היעד הטיפולי המומלץ הוא LDLc פחות מ-55 מ"ג/ד"ל והפחתת ה-LDLc ב-50% לפחות.
C I במטופלים עם FH בסיכון גבוה-מאוד אשר לא מגיעים ליעד הטיפולי עם טיפול מקסימלי נסבל בסטטין יחד עם אזטימיב, מומלץ לשלב טיפול במעכבי PCSK9.

דיסליפידמיות תורשתיות אחרות

קיימות צורות רבות של הפרעות תורשתיות בשומני הדם מעבר ל-FH. כולן מחלות נדירות יחסית ואין הכוונה לפרטן. למתעניין מומלץ לפנות להנחיות האירופאיות לטיפול בטרשת לקריאה נוספת[10]. בכל מקרה, עקב נדירותן חשוב להפנות חולים במחלות אלו לייעוץ של מרפאת ליפידים.

מקרי חסר במבוגרים

  • LDLc מתחת ל 70- מ"ג\ד"ל ללא טיפול תרופתי וללא מחלות רקע היכולות להסביר ירידה זו
  • HDLc מתחת ל-20 מ"ג\ד"ל

מקרי עודף במבוגרים

  • LDLc מעל 190 מ"ג\ד"ל
  • טריגליצרידים מעל 500 מ"ג\ד"ל
  • HDLc גבוה בדרך כלל אינו מהווה בעיה קלינית ואינו מחייב המשך בירור, למעט בחולים עם טרשת עורקים אצלם או בבני משפחתם.
טבלה מס' 17 - המלצה לגבי דיסליפידמיות גנטיות
חוזק ההוכחה המדעית חוזק ההמלצה המלצה
C IIa מומלץ להפנות נבדקים עם חשד לדיסליפידמיה גנטית לבירור וטיפול במרפאת ליפידים.

ביבליוגרפיה והערות שוליים

  1. RA Hegele, J Boren, HN Ginsberg et al. Rare dyslipidaemias, from phenotype to genotype to management: a European Atherosclerosis Society task force consensus statement. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;8:50-67.
  2. AK Soutar, RP Naoumova. Mechanisms of Disease: genetic causes of familial hypercholesterolemia. Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine 2007;4:214-25.
  3. MA Austin, CM Hutter, RL Zimmern et al. Genetic Causes of Monogenic Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: A HuGE Prevalence Review. American Journal of Epidemiology, 2004;160:407-20.
  4. R Durst, U KenIbe, S Shpitzen et al. Molecular genetics of familial hypercholesterolemia in Israel-revisited. Atherosclerosis 2017;257:55-63.
  5. SS Gidding, MA Champagne, SD de Ferranti et al. The Agenda for Familial Hypercholesterolemia A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2015;132:2167-92.
  6. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. BMJ 1991;303:893-6.
  7. Dutch Criteria for Familial Hypercholesterolemia (FH)
  8. https://www.mdcalc.com/simon-broome-diagnostic-criteria-familial-hypercholestierolemia-fh
  9. M Trinder, GA Francis, LR Brunham. Association of Monogenic vs Polygenic Hypercholesterolemia With Risk of Atherosclerotic cardiovascular disease. JAMA Cardiol. doi:10.1001/jamacardio.2019.5954.
  10. Mach F, C Baigentb, A Catapano et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduc cardiovascular risk. Atherosclerosis 2019;290:140-205 and European Heart Journal, https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/1/111/5556353.