האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6840 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6840 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

טיפול בדיסליפידמיה - הטיפול התרופתי בדיסליפידמיה

מתוך ויקירפואה

Dyslipidemia.png

טיפול בדיסליפידמיה בישראל - הנחיה קלינית
מאת רשימת הכותבים

הפרק הבא הפרק הקודם

תוכן עניינים > פרק #5: טיפול בדיסליפידמיה - הטיפול התרופתי בדיסליפידמיה

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – הפרעה בשומני הדם

בנבדקים עם דרגת סיכון גבוהה או גבוהה-ביותר מומלץ בדרך כלל, להתחיל טיפול תרופתי במקביל לטיפול לא-תרופתי. גם הטיפול התרופתי נעשה באופן מסורתי בצורה מדורגת: בשלב הראשון, הדגש הוא על הפחתת רמת ה-LDLc, ורק לאחר השגת היעד הטיפולי בליפופרוטאין זה ניתן לשקול טיפול להפחתת רמת הטריגליצרידים בדם (יוצאים מהכלל הם חולים עם רמת טריגליצרידים מעל 500 מ"ג/ד"ל למרות טיפול לא-תרופתי, בהם קיים חשש להתפתחות דלקת לבלב חריפה, לכן צריך לשקול תחילת טיפול להפחתת טריגליצרידים באופן מיידי). מכיוון שלא הוכח שהעלאת רמת ה-HDLc בדם על ידי התרופות הקיימות בחולים המטופלים בסטטין מפחיתה תחלואה ותמותה, אין המלצה להוסיף טיפול תרופתי לצורך העלאת רמת ה-HDLc בדם.

הטיפול התרופתי להפחתת רמות LDL כולסטרול

הסטטינים מהווים אבן יסוד בטיפול בהפרעות בשומני הדם, בשילוב עם התערבויות להקניית אורחות חיים בריאים. ניתן להעריך את שיעור ההפחתה ברמת הכולסטרול והיתרון הקליני הצפוי ממנה, על סמך ערכי ה-LDLc הבסיסיים ועצימות הטיפול (סוג ומינון התרופה). חלק ניכר מהמטופלים יכול להגיע ליעדי הטיפול בהיפרכולסטרולמיה עם טיפול בסטטין בעל עצימות גבוהה בלבד. אולם, במטופלים המוגדרים כבעלי סיכון גבוה או גבוה-מאוד, אשר אינם מגיעים ליעד הטיפולי על אף טיפול בסטטין במינון מקסימלי נסבל, יש צורך לשלב טיפול באזטימיב אשר לו השפעה פחותה אך מתווספת. אם עדיין לא הושג היעד הטיפולי, מומלץ להוסיף טיפול במעכבי PCSK9 בזריקה, בייחוד במטופלים המוגדרים כבעלי סיכון גבוה-מאוד, בהם יחס העלות-תועלת מטיפול בנוגדנים אלו הוא משמעותי יותר, ובהתאם לקריטריונים שנקבעו בסל הבריאות, בביטוחים המשלימים של קופות החולים ובביטוחים פרטיים. ההנחיות החדשות תומכות בהגעה ליעדי טיפול נמוכים מבעבר בכל קבוצות הסיכון, וצפויים להגביר את הצורך בשילוב תרופתי בכדי להגיע ליעדי הטיפול של LDLc.

סיכום תמציתי של מאפייני טיפולים תרופתיים להפחתת רמות LDLc, מובא להלן

סטטינים (statins)

מנגנון פעולה והשפעה על ערכי הליפופרוטאינים בדם

הסטטינים מפחיתים את הייצור של כולסטרול בכבד על ידי עיכוב תחרותי של האנזים HMG-CoA reductase המהווה שלב מגביל הקצב בסינתזה של כולסטרול. ההפחתה התוך תאית של כולסטרול מעודדת עלייה בביטוי קולטני LDLc על פני תאי הכבד. כתוצאה מכך, מתרחשת עלייה בקליטה של חלקיקי LDLc מהדם לצורך תהליך קטבולי בכבד, ומשנית לכך הפחתה בריכוז ה-LDLc בדם[1]. מידת הפחתת ה-LDLc תלויה בסוג הסטטין והיא תלויית מינון. סטטין בעצימות גבוהה (high-intensity) מוגדר כסטטין במינון היכול להפחית בממוצע 50% ויותר מרמות ה-LDLc, ובעצימות בינונית - הפחתה ממוצעת של כ-30%-50% )טבלה מס' 9‏[2][3]. עשויה להיות שונות בתגובה לטיפול בסטטינים אשר נצפית גם במחקרים הקליניים. חלקה מוסבר על ידי היענות לקויה, אך ישנו גם מרכיב גנטי, ולכן, מומלץ לעקוב אחר רמות הכולסטרול לאחר התחלת טיפול. באנשים אשר לא יכולים לסבול סטטין בעצימות גבוהה עקב תופעות לוואי, או אשר לא מגיעים ליעד הטיפולי שנקבע להם, נדרשת הוספת טיפול שאינו סטטין להפחתת רמות הכולסטרול בדם.

טבלה מס' 9 - עצימות הפעילות של סטטינים (אחוז הפחתת LDLc)
עצימות הטיפול עצימות נמוכה עצימות בינונית עצימות גבוהה
שיעור הפחתת LDLc מתחת ל 30% 30%-49% 50% ומעלה
סוג/מינון סטטין Simvastatin 10 mg
Pravastatin 10-20 mg 		Atorvastatin 10-20 mg
Rosuvastatin 5-10 mg
Simvastatin 20-40 mg
Pravastatin 40 mg 		Atorvastatin 40-80 mg
Rosuvastatin 20-40 mg

ההשפעה של סטטינים על הפחתת רמות טריגליצרידים היא נמוכה יחסית, כ-10%-20%, ותלויה בעצימות הסטטין ובחומרת ההיפרטריגליצרידמיה - בעיקר, כתלות ברמות ה-VLDLc טרם הטיפול. ההשפעה על עליית רמות HDLc היא מועטה, פחות מ-10%. לססטינים אין השפעה משמעותית על רמות (lipoprotein (a בדם (במס' דיווחים אפילו נצפתה עלייה קלה). לטיפול בסטטינים מיוחסות השפעות נוספות כולל השפעות נוגדות-דלקת (והפחתת רמות CRP בדם) ונוגדות-חמצון. השפעות אלו נצפו בעיקר בעבודות מעבדה והרלוונטיות הקלינית שלהם אינה מוכחת דיה.

השפעה על תחלואה ותמותה

מטה-אנליזות בהיקף נרחב ניתחו את ההשפעות של סטטינים בקבוצות אוכלוסייה שונות. במחקר מטא-אנליזה CTT ‏(Cholesterol-n Treatment Trialists), נבחן טיפול בסטטין לעומת קבוצת ביקורת או לעומת סטטין בעל עצימות נמוכה יותר ב-26 מחקרים רנדומליים מבוקרים. נמצא כי על כל הפחתה של 1‏ (mmol/L (~ 39 mg/dL ב-LDLc נצפתה הפחתה יחסית של 22% באירועי כלי דם טרשתיים (התקפי לב, שבץ מוחי או תמותה ממחלת לב כלילית) ב-5 שנות מעקב ממוצע[4]. היתרון האבסולוטי מטיפול בסטטינים דומה בנשים ובגברים[5], ואף נצפה במטה-אנליזה של מטופלים המוגדרים בסיכון נמוך למחלה וסקולרית[6].

הסטטינים הוכחו כיעילים במניעת תחלואת כלי דם טרשתיים גם באנשים עם מחלת כלי דם עורקית היקפית או שבץ מוחי איסכמי. במחקר מבוקר לא הוכחה יעילות סטטינים בהפחתת תחלואה קרדיווסקולרית באנשים עם אי-ספיקת כליות סופנית תחת טיפול בהמודיאליזה[7]. כמו כן, לא הוכח כי יש יתרון בהתחלת טיפול בסטטינים במטופלים עם אי-ספיקת לב בהיעדר התוויות נוספות, או במטופלים עם היצרות המסתם האאורטלי ללא מחלת לב כלילית בכדי לעכב התפתחות ההיצרות המסתמית[3]. התועלת הקלינית בטיפול בסטטינים היא class effect, ומונעת בעיקר ממידת ההפחתה האבסולוטית ברמות ה-LDLc, כמו גם ערכי הבסיס טרם טיפול, משך הטיפול ודרגת הסיכון של המטופל. לפיכך, בחירת סוג ועצימות הסטטין צריכה לשקף את יעדי הטיפול - ערך אבסולוטי ואחוז הפחתה של LDLc, על סמך דרגת הסיכון של המטופל. על המשטר הטיפולי הנבחר לענות על יעדי הטיפול, ובמידת הצורך, נדרשת העלאת מינון הסטטין טרם הוספת טיפולים נוספים להפחתת כולסטרול. לגורמים נוספים כדוגמת טיפול תרופתי מקביל, תגובתיות בין תרופות וסבילות לטיפול, ישנה גם השפעה על בחירת סוג ומינון הסטטין. במטופלים בסיכון גבוה וגבוה-מאוד יש להתחיל ישירות טיפול בסטטין בעצימות גבוהה במינון מקסימלי נסבל (high intensity statin המוגדר כאמור, כסטטין המפחית רמות LDLc ב-50% לפחות - Atorvastatin 40-80 mg ; Rosuvastatin 20-40 mg).

תופעות לוואי ותגובות בין תרופתיות

לרוב, הסטטינים נסבלים בצורה טובה. אולם, תופעות לוואי קיימות, ובעיקרן סימפטומים הקשורים לשרירים - SAMS‏ (statin associated muscle symptoms) אשר ידונו בפרק 8 במסמך זה. השפעות נוספות אפשריות הן על תפקודי הכבד, הומאוסטזיס של סוכר בדם ושבץ מדמם. ישנה דיסאינפורמציה רבה לגבי פוטנציאל תופעות לוואי משימוש בסטטינים, ולא הוכח שלסטטינים השפעה שלילית על מחלות הסרטן, התפתחות קטרקט, דמנציה ומחלת האלצהיימר.

הקוראים מופנים לסקירות נרחבות שבוצעו בנושא תופעות לוואי ובטיחות בטיפול בסטטינים[8][9].

השפעה על תפקודי כבד: עלייה קלה בתפקודי כבד הפאטוצלולרים מתרחשת ב-0.5% עד 2% מאנשים המטופלים בסטטינים, בעיקר בסטטינים פוטנטים או במינונים גבוהים[10][11]. ההגדרה השכיחה לעלייה משמעותית קלינית בתפקודי כבד תחת טיפול בסטטינים היא עלייה ברמות ALT מעל-פי 3 מהגבול העליון של הנורמה (ULN x3) בשתי בדיקות דם עוקבות. הפרעה קלה בתפקודי כבד לא הראתה קשר לשינויים רעילים לכבד, והתקדמות לכישלון כבדי משנית לטיפול בסטטינים היא נדירה ביותר, גם במטופלים עם הפרעה בתפקודי הכבד לפני הטיפול[12]. מסיבות אלו, אין הצדקה למעקב שיגרתי אחר תפקודי כבד בדם באנשים עם תפקוד כבדי תקין. חולים עם כבד שומני שלא על רקע אלכוהול נמצאים בסיכון גבוה לתחלואה ותמותה ממחלות כלי דם טרשתיות, וקיימות עדויות שטיפול בסטטינים בחולים עם כבד שומני עשוי לשפר את הסמנים הרדיולוגיים והביוכימיים של סטאטוזיס ולהפחית את התחלואה ממחלות כלי דם טרשתיות[13][14].

עלייה בסיכון להתפתחות סוכרת: תחת טיפול בסטטינים יכולה להתפתח הפרעה במאזן הסוכר בדם ועלייה קלה בסיכון להופעת סוכרת[15][16]. השפעה זאת תלויית מינון ועצימות הסטטין, ומתרחשת בעיקר בגיל המבוגר ובמטופלים אשר להם יש מראש גורמי סיכון של התסמונת המטבולית עוד טרם התחלת הטיפול בסטטין, כגון עודף משקל, הפרעה במאזן סוכר בצום ותנגודת לאינסולין. במטופלים בסיכון גבוה היתרון בהפחתת הסיכון להתפתחות תחלואה ממחלת לב וכלי דם טרשתית גובר בבירור על הסיכון לעלייה קלה בהסתברות להתפתחות סוכרת.

עלייה בסיכון לשבץ מוחי מדמם: במחקרים תצפיתיים בעיקר נצפה קשר הפוך בין מידת הפחתת רמת הכולסטרול בדם על ידי סטטינים לבין עלייה בסיכון לשבץ מוחי מדמם, אשר התרחש בעיקר במטופלים אשר סבלו משבץ מוחי קודם. מטה-אנליזות בתחום זה הניבו ממצאים סותרים[17][18][19]. היתרון בהפחתת סיכון לשבץ מוחי איסכמי בטיפול בסטטינים הוא גדול (כ-15%-35% הפחתה בסיכון לשבץ איסכמי על כל 38 מ"ג/ד"ל הפחתה ברמת LDLc), וההיארעות של דמם מוחי היא נמוכה מאוד. מחקרי מעכבי ה-PCSK9 לא נצפתה עלייה בשיעור דמם מוחי באנשים אשר הגיעו לערכי LDLc נמוכים מאוד.

למרות דיווחים על מקרים בודדים של ירידה בתפקוד הקוגניטיבי בחולים אשר טופלו בסטטינים, ואפילו הודעת אזהרה בנושא מטעם ה-FDA שהייתה מבוססת על דיווחים אנקדוטליים, התופעה לא הוכחה במחקרי התערבות מבוקרים או במחקרים תצפיתיים גדולים[20][21].

תגובתיות בין תרופתית: תרופות העוברות מטבוליזם על ידי מערכות אנזימטיות משותפות לסטטינים יכולות להשפיע על רמת הסטטינים בדם[22][23]. הסטטינים שונים זה מזה במאפיינים הביולוגיים כולל ספיגה, הפרשה, קישור לחלבונים בפלזמה, זמינות ביולוגית ומידת הליפופיליות. תכונות אלו יכולות להשפיע על האינטראקציה שלהם עם תרופות נוספות והסיכוי להתפתחות תופעות לוואי עקב כך. הסטטינים עוברים מטבוליזם כבדי עיקרי דרך ציטוכרומים מקבוצה P450, אך ההשפעה על תתי היחידות של ציטוכרום זה שונה כתלות בסוג הסטטין. גם שתיית כמות גדולה של מיץ אשכליות עלולה להגביר את ריכוז הסטטינים בדם עקב עיכוב בדופן המעי ובתאי הכבד של האנזים CYP3A4 על ידי furanocoumarins הנמצאים במיץ אשכוליות[24]. למרות, שבדרך כלל מומלץ להימנע משתיית מיץ אשכוליות באנשים הנוטלים מינון גבוה של סטטין, ישנם החולקים על המלצה זו[25].

מעכבי ספיגת כולסטרול - ezetimibe

מנגנון פעולה והשפעה על שומני הדם

אזטימיב מעכב ספיגה במעי של כולסטרול שמקורו בתזונה ובמערכת הביליארית[26], זאת, על ידי אינטראקציה עם החלבון NPC1L1 ‏(Niemann-Pick C1-like protein 1) על פני המעי הדק[27]. עיכוב נשא זה מוביל להפחתת כמות הכולסטרול שמועברת לכבד, ומשנית לכך, ישנה עלייה בביטוי של קולטני LDLc על פני הכבד ופינוי חלקיקי ה-LDLc מהדם גובר. טיפול באזטימיב 10 מ"ג ליום מפחית רמות LDLc בכ-15%-20% בממוצע, אך התגובה האינדיבידואלית שונה מאדם לאדם[28]. ההשפעה על רמות טריגליצרידים ו-HDLc היא נמוכה יותר. לאזטימיב השפעה מתווספת לסטטינים, והוספת אזטימיב לטיפול בסטטינים מביאה להפחתה משמעותית יותר ברמות ה-LDLc מאשר הכפלת מינון הסטטין בלבד[29].

השפעה על תחלואה ותמותה

מחקר ה-IMPROVE-IT היה מחקר רב מרכזי אקראי ומבוקר אשר בחן השפעה של מתן אזטימיב אל מול פלצבו בנוסף לסטטין בעל עצימות בינונית (סימבאסטטין) בכ-18 אלף מטופלים לאחר אירוע כלילי חריף[30][31]. לאחר 7 שנים נצפתה הפחתה קטנה באופן יחסי אך מובהקת סטטיסטית בשיעור המאורעות ממחלות כלי דם טרשתיים בשיעור סיכון יחסי של כ-7%, ומבחינה אבסולוטית כ-2% (34.7% vs‏ .32.7%), כפי שהיה צפוי מראש בהתאם למידת ההפחתה ברמות הכולסטרול (ממוצע LDLc ירד מ-70 ל-55 מ"ג/ד"ל בלבד עם תוספת האזטימיב). היתרון בהוספת האזטימיב היה גדול יותר בקבוצות מטופלים שהיו בסיכון ווסקולרי גבוה יותר (לדוגמה סוכרתיים, לאחר ניתוח מעקפים ומבוגרים). מחקרים גנטיים הראו כי מוטציות בטבע הגורמות לחסר פעילות של החלבון NPC1L1 קשורות להפחתה ברמות ה-LDLc בפלזמה ולשיעור נמוך יותר של מחלת לב כלילית[32]. נתונים אלו תומכים בשימוש באזטימיב כטיפול תרופתי קו-שני לאחר מיצוי טיפול מקסימלי נסבל בסטטינים, בהיעדר הגעה ליעדי הטיפול.

מטבוליזם ותופעות לוואי

אזטימיב נספג מהר ועובר מטבוליזם לחומר הפעיל. המינון הוא אחיד (10 מ"ג) וניתן לקחת אותו בכל שעה ביממה ללא קשר לארוחות. אין צורך לשנות המינון במחלות כבד או כליה. הטיפול באזטמיב נסבל לרוב היטב, ובמחקרים המבוקרים לא נצפו הבדלים משמעותיים בתופעות לוואי לעומת פלצבו. כמו כן, נצפה כי הוספת אזטימיב אינה מגבירה רמות CPK מעבר לטיפול בסטטינים.

מעכבי PCSK9

מנגנון פעולה והשפעה על שומני הדם

החלבון PCSK9 ‏ (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) מעורב בבקרה של קולטני LDLc בתאי הכבד.

עלייה בריכוז PCSK9 בפלזמה גוררת פרוק (קטבוליזם) מוגבר של קולטני LDLc בליזוזומים בתוך התאים. כתוצאה מכך, ישנה ירידה בביטוי של קולטני LDLc על פני תאי הכבד, והפחתה בכמות חלקיקי ה-LDLc הנלקחים מהפלזמה לפרוק בכבד. משנית לכך, מתרחשת עלייה ברמות ה-LDLc בדם. בניגוד לכך, ירידה בתפקוד של PCSK9 תגרום לתמונה הפוכה - עלייה בביטוי של קולטני LDLc על פני התאים ולפיכך, פינוי רב יותר של LDLc מהפלזמה לכבד וכתוצאה מכך ירידה ברמות LDLc בדם. מוטציות גנטיות הגורמות לעלייה או ירידה בתפקוד PCSK9 קשורות בקשר ישיר לעלייה או ירידה בסיכון להתפתחות מחלות לב. עיכוב תרופתי של PCSK9 מחקה מנגנון זה וגורם להפחתה ברמות הכולסטרול בדם[33].

משנת 2016 מאושרים לשימוש קליני 2 נוגדנים מונוקלונאלים אנושיים כנגד PCSK9 הניתנים בהזרקה: (Alirocumab (Praluent במינונים 75 מ"ג או 150 מ"ג אחת לשבועיים, ו-(Evolocumab (Repatha במינון 140 מ"ג אחת לשבועיים (את שתי התרופות ניתן לתת גם במינון גבוה יותר אחת לחודש). הנוגדנים המונוקלונאלים מעכבי PCSK9 מפחיתים בממוצע כ-60% מרמות ה-LDLc בדם, כתלות במינון. היעילות היא ללא קשר לטיפול הבסיס הניתן להפחתת הכולסטרול[34][35]. בשילוב עם סטטין בעצימות גבוהה הראו מעכבי ה-PCSK9 במחקרים הקליניים יכולת להפחית רמות LDLc בשיעור נוסף של 45%-75% לעומת פלצבו, וכ-30% לעומת אזטימיב. טיפולים אלו הוכחו כיעילים גם במטופלים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית, ואפילו בהומוזיגוטיים מביניהם אשר להם תפקוד שארי חלקי של קולטני LDLc בכבד. ההשפעה על רמות טריגליצרידים היא נמוכה יותר, עד כ-25%-30%, ועל עלייה ברמות HDLc עד 9%. בניגוד לסטטינים, למעכבי PCSK9 יכולת להפחית בכ-20%-25% את רמות (Lipoprotein(a בדם, אולם התרומה היחסית של השפעה זאת על הפחתת הסיכון הקרדיווסקולרי אינה ברורה.

השפעה על תחלואה ותמותה

שני מחקרים גדולים, מבוקרים עם הקצאה אקראית RCTs‏ (randomized controlled trials), בחנו את השפעת מעכבי ה-PCSK9 על תחלואה ותמותה ממחלות כלי דם טרשתיות במניעה שניונית תחת טיפול בסטטינים. מחקר ה-FOURIER כלל 27,564 מטופלים עם טרשת עורקים, רובם, לאחר אוטם שריר הלב, וחלקם הקטן עם מחלת כלי דם עורקית היקפית או שבץ מוחי איסכמי בעבר[36]. מטופלים אלו אשר היו עם ערכי LDLc מעל 70 מ"ג/ד"ל תחת טיפול בסטטין בעוצמה גבוהה, עברו הקצאה אקראית להוספת זריקות evolocumab או פלצבו. בזרוע שטופלה בנוגדן פחת ה-LDLc בממוצע מ-92 מ"ג/ד"ל ל 30 מ"ג/ד"ל. לאחר מעקב חציוני של 2.2 שנים הטיפול בנוגדן הביא להפחתה יחסית של 15% במדד התוצא הראשי (תמותה ממחלות כלי דם טרשתיות, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, אשפוזים עקב תעוקת חזה לא יציבה וצנתורים התערבותיים). התועלת הקלינית גדלה לאחר שנת הטיפול הראשונה, בדומה למה שנצפה במחקרי הסטטינים בעבר. מחקר ה-ODYSSEY Outcomes‏[37] כלל 18,924 מטופלים לאחר אשפוז בשנה האחרונה עקב אירוע כלילי חריף (זמן חציון 2.6 חודשים מהאירוע החריף), אשר טופלו בסטטינים ורמת LDLc שלהם הייתה מעל 70 מ"ג/ד"ל. מטופלים אלו עברו הקצאה אקראית לטיפול בזריקות alirocumab או פלצבו, עם עדות להפחתת רמת LDLc בממוצע מ-92 מ"ג/ד"ל ל-48 מ"ג/ד"ל לאחר שנה בזרוע הטיפולית (המחקר תוכנן להגעה ליעד LDLc בטווח 25–50 מ"ג/ד"ל) לאחר מעקב חציוני של 2.8 שנים נצפתה הפחתה יחסית של 15% במדד התוצאה הראשוני (תמותה ממחלת לב כלילית, התקפי לב, שבץ מוחי איסכמי, או תעוקת חזה לא יציבה הדורשת אשפוז). אולם הפחתה בתמותה ממחלות כלי דם טרשתיות נצפתה רק במטופלים אשר רמת ה-LDLc הבסיסית שלהם (תחת סטטין בעוצמה גבוהה (הייתה מעל 100 מ"ג/ד"ל. תתי אנליזות של שני המחקרים הראו כי במטופלים הנמצאים בסיכון גבוה יותר, היתרון הטיפולי בנוגדן הוא גבוה יותר. מטופלים אלו כוללים אנשים עם אירוע לב בתקופה האחרונה, מחלת לב כלילית רב כילית, אירועים ווסקולרים חוזרים, טרשת עורקים משולבת במספר אתרים ווסקולריים, במיוחד עם מחלת כלי דם עורקית היקפית, וככל שערכי הבסיס של LDLc תחת טיפול בסטטינים הם גבוהים יותר.

תופעות לוואי ותגובתיות בין תרופתית

הסבילות לטיפול בנוגדנים מעכבי PCSK9 היא טובה. במחקרים המבוקרים ההבדל המובהק היחיד בתופעות הלוואי לעומת זרוע הפלצבו היה ברגישות מקומית באזור ההזרקה. תיתכנה גם תופעות של שפעת קלה בתחילת טיפול (flu-like symptoms). מחקר ה-EBBINGHAUS לא מצא השפעה על תפקודים נוירו-קוגניטיביים, גם בהגעה לערכי LDLc נמוכים מאוד[38]. במחקרים גנטיים הועלה חשד כי עיכוב PCSK9 יכול להגביר סיכון להתפתחות סוכרת, כתלות בהפחתת LDLc, בדומה לסטטינים, אולם במחקרים הקליניים המבוקרים לא נצפו סימנים של עלייה בסיכון לסוכרת עם מעכבי PCSK9. בהקשר תופעות הלוואי, הנתונים מהמחקרים הקליניים הם לגבי תקופת מעקב לטווח בינוני של מס' שנים בלבד, ויהיה צורך לבחון בהמשך את פרופיל הבטיחות לטווח ארוך. לאור העלות הגבוהה באופן יחסי של טיפול בנוגדנים, ישנה משמעות רבה ליחס עלות-תועלת (cost-effectiveness) בשימוש בתרופות אלו. בשלב זה התרופות הוכללו בסל התרופות באינדיקציות מצומצמות בלבד, ורוב החולים הזקוקים לתרופות נאלצים לרכשם באמצעות ביטוחי השב"ן או ביטוחים פרטיים.

טיפולים תרופתיים נוספים להפחתת כולסטרול

רזינים סופחי חומצות מרה: תכשירים אלו אשר אינם נספגים סיסטמית, נקשרים לחומצות מרה במעי ומונעים ספיגה מחדש של חומצות המרה והכולסטרול. כתוצאה מהירידה בכמות חומצות המרה, הכבד משתמש ביותר כולסטרול כבדי לצורך סינתזה של חומצות מרה, וכתוצאה מכך, יורדים ריכוזי הכולסטרול בכבד שמובילים לעלייה בביטוי קולטני LDLc על פני תאי הכבד. הרזינים מפחיתים רמת LDLc במינון טיפולי בשיעור של 18%-25%. אין השפעה משמעותית על ריכוזי ה-HDLc - בדם, בעוד שרמת הטריגליצירידים עלולה לעלות משמעותית באנשים עם היפרטריגליצרידמיה[39]. טרם עידן הסטטינים, מחקרים קליניים הראו, כי לרזינים סופחי חומצות מרה ישנה יכולת להפחית תחלואה ממחלות כלי דם טרשתיות במטופלים עם היפרכולסטרולמיה, כתלות בשיעור הפחתת הכולסטרול[40]. לרזינים תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות משמעותיות, כמו גם אינטראקציה עם תרופות רבות (לכן ניתנים 4 שעות לפני או כשעה לאחר תרופות אלו). לאור זאת והאפקט הנמוך יחסית של הפחתת כולסטרול, השימוש בהם אינו נפוץ.

חומצה ניקוטינית (ניאצין): לניאצין השפעה משולבת מיטיבה על פרופיל השומנים בדם, הכוללת הפחתה ברמות LDLc וטריגליצרידים, ועלייה משמעותית ברמות HDLc. שני מחקרים מבוקרים גדולים (אחד עם ER Niacin והשני עם שילוב Niacin/Laropiprant) לא הראו יתרון קליני בהפחתת תחלואה ממחלות כלי דם טרשתיות, כאשר ניאצין ניתן כתוספת לטיפול בסטטינים[41][42]. לאור זאת, ועקב שיעור גבוה של תופעות לוואי המגבילות סבילות (בייחוד flushing), הטיפול בניאצין אינו שכיח.

טיפולים נוספים למטופלים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית

השימוש בטיפולים אלו אינו נפוץ עקב עלותם הרבה והשיעור הגבוה של תופעות לוואי.

Lomitapide: מעכב את החלבון MTP‏ (microsomal triglyceride transfer protein) - וכתוצאה מכך, מעכב יצירת VLDLc בכבד וכילומיקרונים במעי[43]. משמש כטיפול במטופלים הומוזיגוטיים במרפאות ליפידים. תופעות לוואי עיקריות הן גסטרואינטסטינליות, והפרעה בתפקודי כבד הפאטוצלולרים עקב התפתחות כבד שומני.

Mipomersen: מעכב אינטגרציה של ApoB100 לליפופרוטאינים בכבד על ידי קישור ל-mRNA בשיטה של ASO‏ (antisense oligonucleotide)‏[44] התרופה משמשת גם כעזר להפחתת LDLc בדם במטופלים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית קשה, ומאושר על ידי ה-FDA אך לא על ידי ה-EMA באירופה. ניתן בזריקה תת-- עורית, ויכול גם לגרום להתפתחות הסננה שומנית בכבד.

Bempedoic acid: מעכב סינתזת כולסטרול בכבד על ידי עיכוב פעילות ATP citrate lyase, אנזים המעורב בביוסינתזה של כולסטרול (2 שלבים טרם אתר הפעילות של הסטטינים המעכבים HMG-CoA reductase). טיפול זה מפחית עד 30% מרמות LDLc כטיפול בודד, כ-15%-20% בתוספת לסטטינים, ועד 50% בשילוב עם אזטימיב[45].התרופה קיבלה אישור FDA לשימוש קליני, אך בעת כתיבת המסמך עדיין לא משווקת בארץ.

פלזמה-פרזיס: היפרכולסטרולמיה משפחתית הומוזיגוטית היא מחלה נדירה (כ-1:250,000) ומסכנת חיים. רוב המטופלים מפתחים טרשת עורקים כלילית והיצרות המסתם האאורטלי בעשור השני לחייהם אם אינם מטופלים. בחולים אלו נדרש טיפול קבוע בפלזמהפרזיס (אפרזיס של ליפופרוטאינים), המבוצע אחת לשבוע-שבועיים[46]. ישנן שיטות שונות לביצוע ליפיד פרזיס עם הרחקה סלקטיבית ויעילה יותר של ליפופרוטאינים מסוגים שונים. בישראל הטיפול מאושר לחולים הומוזיגוטיים עם LDLc מעל 500 מ"ג/ד"ל, ובמקרים מסוימים להיטרוזיגוטיים קשים אשר לא מגיבים לטפול תרופתי מקסימלי. בחלק מהחולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הומוזיגוטית בהם הפגם הגנטי נובע מקיום קולטנים פגומים (ולא חסר מוחלט של קולטנים) קיימת פעילות חלקית של הרצפטורים והם יכולים להגיב באופן חלקי לטיפול על ידי מעכבי PCSK9.

טיפולים להפחתת כולסטרול בשלבי מחקר מתקדמים

שיטות נוספות לעיכוב PCSK9 נמצאות בשלבי פיתוח, המתקדמת ביותר היא התרופה Inclisiran אשר מעכבת את יצירת החלבון בשיטה של small interfering RNA (SiRNA) molecule ונמצאת בשלבי מחקר פאזה-3. השפעת טיפול זה על רמות LDLc היא מעט פחותה מאשר של הנוגדנים (כ-40%-50%) אך תדירות הטיפול היא אחת ל 3–6 חודשים בלבד[47].

טבלה מס' 10 - המלצות לטיפולים פרמקולוגים להפחתת LDLc
חוזק ההוכחה המדעית חוזק ההמלצה המלצה
A I הטיפול הראשוני כולל מתן סטטין בעצימות בינונית-גבוהה ו/או במינון המקסימלי הנסבל בכדי להגיע ליעד הטיפולי שנקבע בהתאם לדרגת הסיכון של המטופל.
B I אם אין הגעה ליעד הטיפולי עם מינון מקסימלי נסבל של סטטין, מומלץ לשלב טיפול עם אזטימיב-ezetimibe.
A I במניעה שניונית, במטופלים בסיכון גבוה-מאוד, אשר לא מגיעים ליעד הטיפולי עם טיפול מקסימלי נסבל בסטטין יחד עם אזטימיב, מומלץ לשלב טיפול במעכבי PCSK9.
C I במטופלים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית בסיכון גבוה-מאוד (עם טרשת עורקים ידועה או גורם סיכון עיקרי נוסף), אשר לא מגיעים ליעד הטיפולי עם טיפול מקסימלי נסבל בסטטין יחד עם אזטימיב, מומלץ לשלב טיפול במעכבי PCSK9.
C IIa במניעה שניונית מומלץ לשקול להתחיל סטטין בעצימות גבוהה יחד עם אזטימיב, כטיפול ראשוני משולב, בכדי להגיע ליעדי הטיפול.
C IIa כאשר טיפול בסטטינים אינו נסבל בכל מינון, מומלץ לשקול טיפול באזטימיב לבד.
C IIa כאשר טיפול בסטטינים אינו נסבל בכל מינון, בחולים בסיכון גבוה מאוד מומלץ לשקול הוספת מעכבי PCSK9 לטיפול באזטימיב.
C llb

במניעה ראשונית, במטופלים בדרגת סיכון גבוהה-מאוד (אך ללא היפרכולסטרולמיה משפחתית), אם אין הגעה ליעדי LDLc עם טיפול מקסימלי נסבל בסטטין ואזטימיב, ניתן לשקול שילוב טיפול במעכבי PCSK9.

הטיפול התרופתי בהיפרטריגליצרידמיה

הקדמה

כילומיקרונים ו-VLDLc מכילים את רוב הטריגילצרידים בדם[48]. יש קשר ישיר בין רמות הטריגילצרידים בדם למחלת לב וכלי דם טרשתיים אך קשר זה נעלם לאחר תקנון לרמות non-HDLc‏[49]. כמו כן, במחקרים קודמים פיברטים הורידו את הסיכון לאירועים ממחלות כלי דם טרשתיות בהתאם ליכולת שלהם להוריד רמות non-HDLc אשר מרמז שייתכן וההשפעה של פיברטים על מניעת מחלות היא דרך ההשפעה על רמות הליפופרוטאינים עתירי הטריגליצרידים ולא דרך הורדת הטריגלירידים באופן ישיר. אף על פי שמטה-אנליזה של 10 מחקרים של טיפול בתרופות שונות שמפחיתות את רמת הטריגליצרידים בדם (פיברטים, ניאצין ואומגה 3) הדגימה ירידה של 12% באירועי כלי דם טרשתיים[50], אין הנחיה ברורה ליעד טיפולי לטריגליצרידים.

רמת טריגליצרידים גבוהה בדם קשורה לאורח חיים לא בריא (תזונה, חוסר פעילות גופנית, השמנה), או משנית למחלות אחרות (סוכרת, אי-ספיקת כליות) ותרופות מסוימות כגון אסטרוגנים, טמוקסיפן, מדכאי חיסון (ציקלוסקפורין), חוסמי ביטא, תרופות אנטי-פסיכוטיות מדור שני, סטרואידים, ומשתנים.

הורדת משקל משפרת רגישות לאינסולין ותורמת לירידת רמות הטריגליצרידים בדם. גם הפחתה בצריכת האלכוהול תורמת לירידת הטריגליצרידים. גורמים נוספים שתורמים מפורטים בטבלה מס' 11

טבלה מס' 11 - טיפולים לא תרופתיים להפחתת הטריגליצרידים בדם
Level of evidence המלצה
A הורדת עודף משקל
A הפחתת צריכת אלכוהול
A הגדלת פעילות גופנית
A הפחתת תצרוכת פחמימות בתזונה
A הוספת תוספי אומגה 3 לתזונה
B הפחתת כמות סוכרים פשוטים בתזונה
B החלפת שומנים רווים בשומנים לא רווים

אף על פי שהסיכון לאירועי כלי דם טרשתיים עולה כשרמת הטריגליצרידים בצום מעל 150 מ"ג/ד"ל, מומלץ לשקול שימוש בתרופות להורדת הטריגליצרידים כאשר רמתם מעל 200 מ"ג/ד"ל וכאשר לא ניתן להפחיתם על ידי שיפור באורחות החיים.

תרופות להפחתת רמת הטרידליצרידים בדם

סטטינים

הסטטינים מהווים את תרופת הבחירה להורדת הטריגליצרידים בדם כאשר רמתם עד 500 מ"ג/ד"ל (בדרך כלל ביטוי לעלייה ברמת ה-VLDLc בדם), בעיקר כאשר מדובר בדיסליפידמיה מעורבת, ולרוב מורידים את הרמה ב-10%-20% מהערך הבסיסי[51]. הסטטינים אינם יעילים במצבים של היפרכילומיקרונמיה עם ערכי טריגליצרידים מעל 1000 מ"ג/ד"ל.

אזטימיב

כטיפול בודד במינון של 10 מ"ג ליום, אזטימיב מפחית את רמת הטריגליצרידים בדם בכ-8% בלבד ולכן, לא מהווה תרופה יעילה לטיפול בהיפרטריגליצרידמיה.

פיברטים

קבוצת תרופות זו גורמת לשפעול של הרצפטורים התוך- תאיים PPAR אלפא ועל ידי כך מובילה לירידה של כ-30%-50% בממוצע ברמות הטריגליצרידים בדם במטופלים עם היפרטריגליצרידמיה[52]. במטופלים עם רמת HDLc נמוכה יכולה להיות עלייה ברמת ה-HDLc בכ-20% בממוצע. ההשפעה על רמת ה-LDLc בדם משתנה - בעוד שברוב המטופלים נצפית ירידה, במטופלים מסוימים (בעיקר היפרטריגליצרידמיים)) יכולה להיות עלייה קלה ברמת ה-LDLc. יותר חשובה היא העובדה שהפיברטים גורמים לעלייה בריכוז חלקיקי ה-LDLc הגדולים, הנחשבים לפחות אטרוגנים[53].

מחקרים קליניים אשר בדקו את ההשפעה של פיברטים שונים על תחלואה ותמותה ממחלות כלי דם טרשתיות היו ברוב המקרים מאכזבים ולא הצליחו להדגים ירידה משמעותית בתוצאים הקליניים. ייתכן, שחלק מהסיבה קשורה לבחירת הנבדקים במחקרים, שלא בהכרח היו כולם עם היפרטריגליצרידמיה. בחלק מהמחקרים ניצפתה ירידה בתחלואה ב-post-hoc subanalysis של נבדקים עם היפרטריגליצרידמיה ורמת HDLc נמוכה[54][55], וכן, בחולים עם התסמונת המטבולית[56]. במספר מטה-אנאליזות של מחקרי הפיברטים נצפתה ירידה משמעותית בתחלואה, אך לא בתמותה ממחלות כלי דם טרשתיות[57][58][59][60]. מכיוון שיעילות הפיברטים בהפחתת תחלואה ממחלות כלי דם טרשתיות פחותה בהרבה מזו של סטטינים, השימוש בתרופות אלו למטרה זו מוגדר כמישני.

תופעות לוואי

תופעות הלוואי האפשריות של פיברטים הן כאבי שרירים, הפרעה בתפקודי כבד והפרעה בדרכי המרה. תופעות לוואי של מערכת העיכול מופיעות בפחות מ-5% ופריחה בעור בכ-2% מהמקרים. פיברטים יכולים להעלות את רמות קריאטנין בדם, אך העלייה היא הפיכה ואין הוכחה לפגיעה אמיתית בתפקוד הכלייתי. ייתכן, וישנה גם עלייה קלה בשכיחות של דלקת הלבלב.

אומגה 3

השילוב של EPA‏ (eicospentanoic acid) ו-DHA‏ (docosahexaenoic acid) במינונים גבוהים יכול להוריד רמות טריגילצרידים בדם[61][62]. בניגוד למינון הנמוך בו משתמשים בתכשירי אומגה 3 למניעת תחלואה קרדיווסקולרית, המינון המומלץ להפחתת רמת הטריגליצרידים בדם הוא 2–4 גרם ליום. ההשפעה העיקרית היא על רמות VLDLc, אם כי המנגנון אינו ברור. ההשפעה של תכשירי אומגה 3 על התחלואה הקרדיווסקולרית אינה ברורה, כשמחקרים שונים מראים תוצאות שונות, ייתכן עקב שימוש במינונים שונים, נבדקים שונים וטיפול נילווה בסטטינים בחלק מהמחקרים. מספר מטה-אנליזות לא הדגימו יעילות של אומגה 3 במניעת אירועים ממחלות כלי דם טרשתיות[63][64].

פורסם המחקר REDUCE-IT אשר הדגים שטיפול על ידי EPA מזוקק (icosapent ethyl) במינון גבוה (4 גרם ליממה) הפחית את התחלואה והתמותה ממחלות כלי דם טרשתיות בכ-25% בחולים בסיכון גבוה אשר טופלו בסטטינים[65][66]. תכשיר זה, אשר קיבל אינדיקציה IIa לטיפול בהיפרטריגליצרידמיה בקווי ההנחיה האירופאיים, אושר על ידי ה-FDA למטרה זו, עדיין לא נמצא בארץ בעת פרסום מסמך זה.

תופעות הלוואי של תכשירי אומגה 3 כוללות הפרעה במערכת העיכול, הפרעות קרישה קלות ואולי עלייה בשכיחות של סרטן ערמונית, אך שכיחותן נמוכה.

מניעת דלקת הלבלב

הסיכון לדלקת בלבלב הופך משמעותי כאשר רמות הטריגליצרידים עולות מעל 900 מ"ג/ד"ל (בדרך כלל עקב שילוב של VLDLc וכילומיקרונים), אם כי המחלה יכולה להופיע כבר ברמות טריגליצרידים נמוכות יותר (החל מ-440 מ"ג/ ד"ל), בעיקר, כאשר מלווה בשתיית אלכוהול. היפרטריגליצרידמיה מהווה כ-10% מהסיבות לדלקת בלבלב. הטיפול בהיפרטריגליצרידמיה קשה כולל בעיקר פיברטים ואומגה 3 במינון של 2–4 גרם ליום, בנוסף לדיאטה דלת שומן. בחולי סוכרת מומלץ לשקול טיפול באינסולין.

טבלה מס' 12 - המלצות להפחתת רמת הטריגליצרידים בדם
חוזק ההוכחה המדעית חוזק ההמלצה המלצה
A I בחולים עם רמת טרגילצרידים גבוהה בדם, יש לנסות לברר את הגורם להפרעה ולטפל בו ישירות, וכן לשוחח עם המטופל על שיפור אורח החיים. בחולי סוכרת חשוב לדאוג לאיזון הגליקמי.
B I בחולים בסיכון גבוה למחלות לב וכלי דם טרשתיים עם רמת טריגליצרידים מעל 200 מ"ג/ד"ל מומלץ להתחיל טיפול בסטטינים כטיפול הבחירה הראשון.
B I במטופלים עם רמות טריגליצרידים מעל 500 מ"ג/ד"ל למרות טיפול מרבי באורחות החיים, מומלץ על טיפול בפיברטים ו/או אומגה 3 במינון גבוה במטרה להוריד את הסיכון לדלקת הלבלב.
B IIa במטופלים בסיכון גבוה עם רמת טריגליצרידים 135–499 מ"ג/ד"ל למרות טיפול בסטטינים מומלץ לשקול הוספת אומגה 3 מסוג EPA Icosapent ethyl.
B IIb במטופלים עם רמת טריגליצרידים מעל 200 מ"ג/ד"ל למרות טיפול בסטטניים, ניתן לשקול הוספת פיברט.
C IIb במטופלים עם רמת טריגליצרידים גבוהה מאוד הסובלים מאירועים חוזרים של דלקת הלבלב למרות טיפול מרבי מקובל, ניתן לשקול טיפול מניעתי על ידי apheresis

ביבליוגרפיה והערות שוליים

  1. ↑ V Tiwari, Mj Khokhar. Mechanism of action of anti-hypercholesterolemia drugs and their resistance. European J Pharm 2014;741, 15:156-70.
  2. ↑ Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/ NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2019;73:3168-209.
  3. ↑ 3.0 3.1 Mach F, C Baigentb, A Catapano et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduc cardiovascular risk. Atherosclerosis 2019;290:140-205 and European Heart Journal, https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/1/111/5556353.
  4. ↑ Cholesterol Treatment Trialists Collaboration, Fulcher J, O’Connell R, Voysey et.al. Efficacy and safety of LDLc-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet 2015;385:1397-405.
  5. ↑ Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration, J Fulcher, R O'Connell, M Voysey, et al. Efficacy and safety of LDLc-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet. 2015;385:1397-405.
  6. ↑ MG Silverman, BA Ference, K Im et.al. Association between lowering LDLc and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2016;316:1289-97.
  7. ↑ BC Fellstrom, AG Jardine, RE Schmieder, et al.; AURORA Study Group. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2009;360:1395-407.
  8. ↑ F Mach, KK Ray, O Wiklund, et al.; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Adverse effects of statin therapy: perception vs. the evidence - focus on glucose homeostasis, cognitive, renal and hepatic function, haemorrhagic stroke and cataract. Eur Heart J. 2018;39:2526-39.
  9. ↑ R Collins, C Reith, J Emberson, et al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet. 2016; 388:2532-2561.
  10. ↑ DE Cohen, FA Anania, N Chalasani et.al. An Assessment of Statin Safety by Hepatologists. Am J Cardiol 2006;97 Supplement 1: S77-S81.
  11. ↑ L Meurer, SM Cohen. Drug-Induced Liver Injury from Statins. Clin Liver Dis 2020;24:107-19.
  12. ↑ N Chalasani, H Aljadhey, J Kesterson, et al. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity. Gastroenterology 2004;126:1287-92.
  13. ↑ VG Athyros, K Tziomalos, TD Gossios et al. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation )GREACE( Study: a post-hoc analysis. Lancet 2010; 376: 1916-22.
  14. ↑ G Musso, M Cassader, R Gambino. Cholesterol lowering therapy for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease - an update. Curr Opin Lipidol 2011;22:489-92.
  15. ↑ SG. Chrysant. New onset diabetes mellitus induced by statins: current evidence. Postgraduate Medicine 2017;129:430-5.
  16. ↑ N Sattar, D Preiss, HM Murray, et al. I. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomized statin trials. Lancet 2010;375:735-42.
  17. ↑ JS McKinney, WJ Kostis. Statin therapy and the risk of intracerebral hemorrhage: a meta-analysis of 31 randomized controlled trials. Stroke. 2012;43:2149-56.
  18. ↑ DG Hackam, M Woodward, LK Newby, et al. Statins and intra cerebral hemorrhage: collaborative systematic review and meta-analysis. Circulation. 2011;124:2233-42.
  19. ↑ MD Vergouwen, RJ de Haan, M Vermeulen, et al. Statin treatment and the occurrence of hemorrhagic stroke in patients with a history of cerebrovascular disease. Stroke. 2008;39:497-502.
  20. ↑ K Richardson, M Schoen, B French et al. Statins and Cognitive Function: A Systematic Review. Ann Intern Med. 2013;159:688-97.
  21. ↑ CH Rojas-Fernandez, LB Goldstein, AI Levey et al. An assessment by the Statin Cognitive Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol 2014;8 Supplement,: S5-S16.
  22. ↑ MB Bottorff. Statin Safety and Drug Interactions: Clinical Implications. Am J Cardiol 2006;97, Supplement 1: S27-S31.
  23. ↑ S Bellosta, PR Paoletti, A Corsini. Safety of Statins: Focus on Clinical Pharmacokinetics and Drug Interactions. Circulation. 2004;109]suppl III]:III-50 -III-57.
  24. ↑ DG Bailey, G Dresser, JMO. Arnold. Grapefruit-medication interactions: Forbidden fruit or avoidable consequences? CMAJ 2013;185:309-16.
  25. ↑ JW. Lee, JK Morris, NJ Wald. Grapefruit Juice and Statins Am J Med 2016;129:26-9.
  26. ↑ A.L Catapano Ezetimibe: a selective inhibitor of cholesterol absorption. European Heart Journal Supplements 2001;3 Supplement E, E6-E10.
  27. ↑ M Garcia-Calvo, J Marie Lisnock, HG Bull et al. The target of ezetimibe is Niemann-Pick C1-Like 1 )NPC1L1(. PNAS ; 2005:102: 8132-7.
  28. ↑ A Pandor, RM Ara, I Tumur, et al. Ezetimibe monotherapy for cholesterol lowering in 2,722 people: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Intern Med 2009;265:568-80.
  29. ↑ D Morrone, WS Weintraub, PP Toth, et al. Lipid-altering efficacy of ezetimibe plus statin and statin monotherapy and identification of factors associated with treatment response: a pooled analysis of over 21,000 subjects from 27 clinical trials. Atherosclerosis 2012;223:251-61.
  30. ↑ CP Cannon, MA Blazing, RP Giugliano, et al.for the IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015;372:2387-97.
  31. ↑ EA Bohula, SD Wiviott, RP Giugliano et al. Prevention of Stroke with the Addition of Ezetimibe to Statin Therapy in Patients With Acute Coronary Syndrome in IMPROVE-IT )Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial(. Circulation. 2017;136:2440-50.
  32. ↑ Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators. Inactivating mutations in NPC1L1 and protection from coronary heart disease. N Engl J Med 2014;371:2072-82.
  33. ↑ GD Norata, G Tibolla, AL Catapano. Targeting PCSK9 for hypercholesterolemia. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2014;54:273-93.
  34. ↑ GD Norata, G Tibolla, AL Catapano. Targeting PCSK9 for hypercholesterolemia. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2014;54:273-93.
  35. ↑ EP Navarese, MK Otodziejczak, V Schulze et al. Effects of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Antibodies in Adults With Hypercholesterolemia A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2015;163:40-51.
  36. ↑ RP Giugliano, TR Pedersen, JG Park, et.al; FOURIER Investigators. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDLc cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet 2017;390:1962-71.
  37. ↑ D Vodnala, M Rubenfire, RD.Brook. Secondary Causes of Dyslipidemia Am J Med 2012;110: 823-5.
  38. ↑ RP Giugliano, F Mach, K Zavitz, et al. Cognitive Function in a Randomized Trial of Evolocumab. N Engl J Med. 2017;377:633-43.
  39. ↑ M Mazidi, P Rezaie, E Karimi, et al. The effects of bile acid sequestrants on lipid profile and blood glucose concentrations: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Cardiol 2017;227:850-7.
  40. ↑ The Lipid Research Clinics Program. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984;251:35-64.
  41. ↑ Aim-High Investigators, WE Boden, JL Probstfield, T Anderson, et al. Niacin inpatients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. 2011;365:2255-67.
  42. ↑ HTC Group, MJ Landray, R Haynes, et al. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med. 2014;371:203-12.
  43. ↑ M Cuchel, EA Meagher, H du Toit Theron, et al. Phase 3 HoFH Lomitapide Study investigators. Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a single-arm, open-label, phase 3 study. Lancet 2013;381:40-6.
  44. ↑ A Agarwala, P Jones, V Nambi. The role of antisense oligonucleotide therapy in patients with familial hypercholesterolemia: risks, benefits, and management recommendations. Curr Atheroscler Rep 2015;17:467.
  45. ↑ KK Ray, HE Bays, AL Catapano et al. CLEAR Harmony Trial. Safety and efficacy of bempedoic acid to reduce LDLc cholesterol. N Engl J Med 2019;380:1022-32.
  46. ↑ GR Thompson for the HEART-UK LDLc Apheresis Working Group. Recommendations for the use of LDLc apheresis. Atherosclerosis 2008;198:247-55.
  47. ↑ KK Ray, U Landmesser, LA Leiter, et al. Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDLc cholesterol. N Engl J Med 2017;376:1430-40.
  48. ↑ Ul Laufs, KG Parhofer, HN Ginsberg et al. Clinical review on triglycerides. European Heart Journal 2020;41: 99-109.
  49. ↑ M Miller; NJ. Stone, C Ballantyne et al. Triglycerides and Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2011;123:2292-333.
  50. ↑ KC Maki, JR Guyton, CE Orringer, et al.. Triglyceride-lowering therapies reduce cardiovascular disease event risk in subjects with hypertriglyceridemia. J Clin Lipidol 2016;10:905-14.
  51. ↑ HN Ginsberg. Effects of Statins on Triglyceride Metabolism. Am J Cardiol 1998;81:32B-35B.
  52. ↑ B Staels, J Dallongeville, J Auwerx et al. Mechanism of Action of Fibrates on Lipid and Lipoprotein Metabolism. Circulation. 1998;98:2088-93.
  53. ↑ M Rizzo, K Berneis. The clinical significance of the size of low-density-lipoproteins and the modulation of subclasses by fibrates, Current Medical Research and Opinion, 2007;23:1103-11.
  54. ↑ The BIP Study Group: Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease. Circulation, 2000;102:21-7.
  55. ↑ E Bruckert, J Labreuche, D Deplanque, et al. Fibrates effect on cardiovascular risk is greater in patients with high triglyceride levels or atherogenic dyslipidemia profile: a systematic review and meta-analysis. J Cardiovasc Pharmacol 2011;57:267-72.
  56. ↑ A Tenenbaum, M Motro, EZ Fisman et al. Bezafibrate for the Secondary Prevention of Myocardial Infarction in Patients With Metabolic Syndrome. Arch Intern Med. 2005;165:1154-60.
  57. ↑ O Faergeman. Hypertriglyceridemia and the fibrate trials. Current Opinion in Lipidology: 2000;11: 609-14.
  58. ↑ E Bruckert, J Labreuche, D Deplanque. Fibrates Effect on Cardiovascular Risk Is Greater in Patients With High Triglyceride Levels or Atherogenic Dyslipidemia Profile: A Systematic Review and Meta-analysis. Journal of Cardiovascular Pharmacology: 2011;57:267-72.
  59. ↑ J Min, F Celine, L Jicheng et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010;375:1875-84.
  60. ↑ KC Maki, JR Guyton, CE Orringer et al. Triglyceride-lowering therapies reduce cardiovascular disease event risk in subjects with hypertriglyceridemia. J Clin Lipidol 2016;10:905-14.
  61. ↑ C von Schacky. A review of omega-3 ethyl esters for cardiovascular prevention and treatment of increased blood triglyceride levels. Vascular Health and Risk Management 2006:2: 251-62.
  62. ↑ JJ Kastelein, KC Maki, A Susekov, et al. Omega-3 free fatty acids for the treatment of severe hypertriglyceridemia: the EpanoVa fOr Lowering Very high triglyceridEs (EVOLVE) trial. J Clin Lipidol 2014;8:94-106.
  63. ↑ T Aung, J Halsey, D Kromhout et al. Associations of Omega-3 Fatty Acid Supplement Use With Cardiovascular Disease Risks Meta-analysis of 10 Trials Involving 77 917 Individuals. JAMA Cardiol. 2018;3:225-33.
  64. ↑ AS Abdelhamid, TJ Brown, JS Brainard, et al. Omega-3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2018;7:CD003177.
  65. ↑ DL Bhatt, PG Steg, M Miller, et al for the REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22.
  66. ↑ CJ Packard. Triglyceride lowering 2.0: back to the future? European Heart Journal 2020;41:95-8.