כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק טיפול מכוונן במלנומה גרורתית
| טיפול מכוונן במלנומה גרורתית | ||
|---|---|---|
| ||
| יוצר הערך | ד"ר רונן ברנר | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מלנומה
מבוא עד לפני מספר שנים לא היו טיפולים תרופתיים יעילים לחולי מלנומה גרורתית, ורובם נפטרו ממחלתם בתוך פחות משנה. בשנים האחרונות התחוללה מהפכה דרמטית בטיפול בחולים אלו, זוהו מנגנוני התפשטות של המחלה ופותחו טיפולים חדישים המביאים להארכה משמעותית בחיי החולים עד לריפוי של חלקם. עבור חולי מלנומה גרורתית, קיימות כיום שתי קבוצות טיפול תרופתי עיקריות: 1 .בכל המלנומות הגרורתיות ניתן לטפל באימונותרפיה עם נוגדנים חד-שבטיים המעכבים חלבוני בקרה )1-CTLA-4-1PD(. 2 .בגידולים שבהם קיימת מוטציה פתוגנית בחלבון BRAF ניתן לטפל במשלב של מעכב BRAF ומעכב MEK. סקירה זו תעסוק בקבוצה השנייה של החולים. זיהוי המסלולים החלבוניים המעבירים אותות שגשוג מקרום התא לגרעין התא מאפשר להבין את התפקיד של מסלול ה- MAP KINASE בגידולים שונים ובהם מלנומה. בכ-80% מחולי המלנומה קיימות מוטציות הפעלה בגנים של חלבונים אלו הגורמות לפעילות מוגברת ולשגשוג )פרוליפרציה( של תאי הגידול ]1,2[. מיפוי מולקולרי מדויק של חלבוני המסלול והגנים המקודדים להם, אפשר הגדרה של מטרות טיפוליות ופיתוח תרופות מכווננות )ממוקדות מטרה( כנגדן. התרופות הקיימות כיום שייכות לקבוצת המולקולות הקטנות )small molecules( אשר חודרות את ממברנת התא לתוך הציטופלסמה ונצמדות לאתרי הקינאזות של חלבוני שרשרת העברת האותות. בהיצמדן הן עוצרות את הפעילות האנזימטית, ובכך את ההעברה המוגברת של האותות ואת שגשוג הגידול. במלנומה כוללות תרופות אלו מעכבי .KIT-I MEK ,BRAF גידולים עם מוטציות בגן BRAF מוטציות פתוגניות ב-BRAF נמצאות בכ-60- 40% מהמלנומות הגרורתיות ]2-1[. בחלק גדול מהחולים המוטציה גורמת להחלפה של ואלין בגלוטמין במיקום 600 )מוטציית V600E(, ובחולים אחרים להחלפה של ליזין במקום ואלין )מוטציית V600K(. מחקר שתיאר סדרה של 197 חולי מלנומה גרורתית הדגים כי מוטציות BRAF שכיחות יותר בחולים צעירים, עם גידול ראשוני בגו )טורסו( שמופיע באתרי עור שלא נחשפו באופן כרוני לשמש ]3[. 1. מעכבי BRAF תרופות פומיות שפותחו בשנים האחרונות וניתנות לחולי מלנומה גרורתית עם מוטציות BRAF בעבר ניתן הטיפול במעכבי BRAF. -ב בלבד, אך בהמשך החלו לתת אותן יחד עם מעכבי MEK לאור יעילות מוגברת של שילוב של התרופות. התרופות ומוראפניב - Vemurafenib (זלבוראף® - ®Zelboraf(* ודבראפניב - הן *)Tafinlar® - ®טפינלר( Dabrafenib
מעכבי BRAF שהראו פעילות אנטי-סרטנית משמעותית במחקרי פאזה III בחולים עם מחלה גרורתית עם מוטציות פתוגניות ב-(BRAF )V600E/K.
III, בפאזה BRIM III ומוראפניב - במחקר
חולקו 675 חולי מלנומה לא נתיחה באקראי לקבוצה שקיבלה ומוראפניב ולקבוצה
- Dacarbazine )®DTIC) - שקיבלה דקרבזין
- כימותרפיה ששימשה עד אז כטיפול המקובל. הטיפול ניתן עד התקדמות המחלה. חציון ההישרדות )OS( היה גבוה משמעותית בחולים שקיבלו ומוראפניב - 13.6 לעומת 9.7 חודשים, )]4[ )0.67-0.98 HR[ 0.81, 95% CI[. דבראפניב - במחקר דומה בפאזה III, חולקו באופן אקראי 250 חולים עם מלנומה לא נתיחה לדבראפניב או לדקרבזין. בקבוצת הדבראפניב היה הזמן החציוני עד להתקדמות מחלה )PFS( גבוה באופן מובהק בהשוואה לדקרבזין )חציון 5.1 לעומת 2.7 חודשים, 0.20-0.54 HR 0.33, 95% CI(. ההישרדות הכוללת הייתה גבוהה יותר במטופלים HR 0.76, 95% CI 0.48-( שטופלו בדבראפניב 1.21(, ללא מובהקות סטטיסטית. יש לציין כי 57% מהחולים שטופלו בדקרבזין עברו בהמשך לדבראפניב )Crossing over(, דבר שעלול לטשטש יתרון הישרדות ]5[. ברוב החולים המטופלים במעכבי BRAF כתרופה יחידה, מופיעה לבסוף התקדמות מחלה. מיפוי מולקולרי של גידולים בחולים שקיבלו מעכב BRAF ומחלתם התקדמה הראה ברוב הגידולים הפעלה מחדש של מסלול ה-MAPK, ובחלקם זוהו מוטציות עמידות היכולות להסביר את התקדמות המחלה בעת טיפול ]6[. תופעות לוואי של מעכבי BRAF: במחקר בפאזה IV הודגמו ביותר מ-15% מהחולים תפרחת, תגובות רגישות, היפרקרטוזיס, כאבי פרקים, כאבי ראש, חולשה ועייפות [7[. תופעות לוואי אחרות יכולות לכלול רעילות עינית )יובש עיני, דלקת הלחמית, אובאיטיס(. בכעד 25% מהמטופלים מופיעים גידולים עוריים משניים הכוללים קרצינומה של תאי קשקש וקרטוקאנטומות (8[ )keratoacanthomas[. גידולים אלה יכולים להופיע בתוך כמה שבועות מתחילת הטיפול, מטופלים בדרך כלל באמצעות כריתה מקומית ואינם דורשים הפסקת טיפול. מעניין לציין כי מחקרים מולקולריים מצביעים על כך שהופעת קרצינומות של תאי קשקש וקרטוקאנטומות נובעת מפעולה פרדוקסלית של מסלול MAPK העוקף את העיכוב של 9[ BRAF[. מתן שילוב של מעכבי BRAF ומעכבי MEK גורם לירידה בשכיחות של רעילות העור, כולל התפתחות של סרטן עור. מעכבי MEK חוסמים ככל הנראה את הפעילות הפרדוקסלית של מסלול ה-MAP .]9[ Kinase 2. מעכבי MEK פעילים בחולי מלנומה עם מוטציית BRAFV600, וניתנים להם בשילוב עם מעכבי BRAF. הם עשויים להיות פעילים בגידולים עם מוטציות BRAF אחרות ובגידולים עם מוטציות .RAS טרמטיניב - Trametinib )מקיניסט® - ®Mekinist(* - מעכב של חלבוני /MEK1 MEK2. הטיפול אושר במקור כטיפול בתרופה יחידה במלנומה מתקדמת שהכילה מוטציה BRAFV600E או BRAFV600K. במחקר ה-METRIC בפאזה III, חולקו באקראי 322 חולים עם מלנומה מתקדמת ומוטציות BRAF V600E או V600K לקבוצה שקיבלה טרמטיניב או כימותרפיה. ה-PFS )הישרדות ללא התקדמות המחלה( השתפרה באופן מובהק עם Trametinib )חציון 4.8 לעומת 1.5 חודשים, 0.34-0.65 HR 0.47, 95% CI(. ה-OS )הישרדות כוללת( השתפרה משמעותית גם כן )שיעור הישרדות של 6 חודשים לעומת 67%, HR למוות 0.54, 95% 0.32-0.92 CI(, למרות ש-47% מהחולים שהתקדמו בזמן טיפול כימי קיבלו לאחר מכן טרמטיניב ]10[. קובימטיניב - Cobimetinib )קוטליק® - ®Cotellic(* - מעכב MEK שאושר לשימוש בשילוב עם ומוראפניב. בינימטיניב - Binimetinib )מקטובי® - ®Mektovi(* - מעכב של MEK אשר הוכיח פעילות גם בחולי מלנומה מתקדמת עם מוטציית NRAS. תרופה זו ניתנה במחקר בפאזה II ל-71 חולים עם מלנומה מתקדמת עם מוטציה BRAF V600 או מוטציה של 41( NRAS ו-30 מקרים בהתאמה(. במעקב חציוני של שלושה חודשים, שיעורי התגובה האובייקטיבית ומחלה יציבה היו 52% ו-63%, בקרב אלו עם מוטציות BRAF ו-NRAS בהתאמה ]11[. תופעות לוואי של מעכבי MEK: רעילות עורית נצפתה במחקר פאזה III של טרמטיניב ב-87% מהחולים, ודווח על רעילות עורית חמורה ב-12% מהמקרים. דווח גם על שלשולים ב-43% ובצקות פריפריות ב-26% מהחולים. רטינופתיה שכיחה גם כן, ומגוון של סוגי רטינופתיה נכללים בהגדרה של רטינופתיה הקשורה למעכבי 12[ MEK[. 3. טיפול משולב של מעכבי MEK BRAF-I דבראטיניב בשילוב עם טרמטיניב - במחקר פאזה III חולקו אקראית 423 חולי מלנומה מתקדמת עם מוטציות BRAF לקבוצות שקיבלו כקו טיפולי ראשון דבראטיניב בתוספת טרמטיניב או דבראטיניב עם פלצבו. ה-PFS היה גבוה משמעותית עם השילוב לעומת דבראטיניב בלבד )חציון 11.0 לעומת 8.8 חודשים, 0.53-0.84 HR 0.67, 95% CI(. שיעור ה-PFS לאחר שלוש שנים נשאר גבוה יותר בשילוב )22% לעומת 12%, ,0.71 HR 0.57-0.88 95% CI(. ה-OS השתפר גם כן עם השילוב )חציון 25.1 לעומת 18.7 חודשים, 0.71 0.55-0.92 HR, 95% CI(. ה-OS לאחר שלוש שנים היה ארוך יותר אצל אלו שטופלו בשילוב )44% לעומת 32%, 0.58-0.96 CI .]13[ )HR 0.75, 95% ומוראפניב בשילוב עם קובימטיניב - במחקר פאזה III חולקו באקראי 495 חולי מלנומה מתקדמת עם מוטציית V600 שלא טופלו בעבר, לומוראפניב עם קובימטיניב או ומוראפניב עם פלצבו. PFS היה גבוה משמעותית עם השילוב )12.3 בהשוואה ל-7.2 חודשים, 0.58 0.46-0.72 HR, 95% CI(. שיעור התגובה הכולל של המחלה הוגדל עם ומוראפניב בתוספת קובימטיניב )70% לעומת 50%(, וכך גם שיעורי תגובה מלאה )16% לעומת 11%(. ה-OS היה ארוך יותר באופן משמעותי עם השילוב )22.3 לעומת 17.4 חודשים, 0.70 0.55-0.90 14[ )HR, 95% CI[. אנקורפניב - Encorafenib )ברפטובי®- ®Braftovi(* ובינימטיניב - במחקר COLUMBUS בפאזה III חולקו 577 חולים עם מוטציית V600 לקבוצות שבהן הושווה השילוב של אנקורפניב בתוספת בינימטיניב, לאנקורפניב כתרופה יחידה, ולומוראפניב כתרופה יחידה. ה-PFS של השילוב היה גבוה משמעותית בהשוואה לומוראפניב בלבד )חציון 14.9 לעומת 7.3 חודשים, 0.51 ,HR 0.39-0.67 95% CI( ובהשוואה לאנקורפניב בלבד )חציון 14.9 לעומת 9.6 חודשים, HR 0.59-1.00 PFS .)0.77, 95 % CI היה גבוה גם עבור אנקורפניב לעומת ומוראפניב )חציון 9.6 לעומת 7.3 חודשים, ,0.68 HR 0.52-0.88 95% CI(. ה-OS עלה עם השילוב בהשוואה לומוראפניב )חציון 33.6 לעומת )HR 0.61, 95% CI 0.47-0.79,16.9 חודשים וגם בהשוואה לאנקורפניב בלבד )חציון 33.6 לעומת 23.5 חודשים, -0.61 HR 0.81 , 95% CI 1.06(. ה-OS עם אנקורפניב בלבד עלה גם
מלנומה גרורתית
כן בהשוואה לומוראפניב )חציון 23.5 לעומת 16.9 חודשים, 0.76 )0.58-0.98 HR, 95% CI ]15[.
בהתאם לתוצאות שלעיל, ההמלצות כיום בחולי מלנומה גרורתית עם מוטציות BRAF הן טיפול באחד מהמשלבים הבאים ]16[:
• דבראפניב וטרמטיניב
• ומוראפניב וקובימטיניב
• בינימטיניב ואנקורפניב
גידולים עם מוטציות בגן NRAS פרט למוטציות BRAF, מסלול MAPK יכול להיות פתולוגי בגידולים בשל מוטציות בגן NRAS. במחקר בפאזה III חולקו באקראי 402 מטופלים עם מלנומה מתקדמת עם מוטציות NRAS לבינימטיניב או דקרבזין. PFS היה ארוך יותר עם בינימטיניב בהשוואה לדקרבזין )2.8 לעומת 1.5 חודשים, יחס סיכון 0.62, 95% CI 0.47-0.80(. שיעור התגובה האובייקטיבית גדל גם עם בינימטיניב )15% לעומת 7%(. לא היה הבדל משמעותי בהישרדות הכוללת )11 לעומת 10 חודשים( אך כ-45% מהחולים קיבלו לאחר מכן אימונותרפיה, שעלולה לטשטש הפרשי הישרדות. השימוש בבינימטיניב להתוויה זו הוא עדיין מחקרי [17[.
גידולים עם מוטציות בגן KIT מוטציות בגן C-KIT נראות בכ-20-15% מהחולים עם מלנומות אקראליות או מוקוזליות וגם במלנומות המופיעות באזורים של נזק עור כרוני. מעכבי KIT פעילים בחלק מחולים אלו.
אימטיניב - Imatinib )גליבק®-® Glivec( - מעכב טירוזין קינאז של החלבון KIT. בשלושה מחקרי פאזה II ניתן אימטיניב לחולי מלנומה עם מוטציות פתוגניות סומטיות של KIT. באחד מהם נצפתה תגובת מחלה ב-6 מתוך 25 חולים, מהם לשני חולים מטופלים היו תגובות מלאות. במחקר שני נצפתה תגובה חלקית ב-23% מתוך 43 מטופלים. במחקר שלישי טופלו בתרופה 24 מטופלים עם מוטציה או אמפליפיקציה של 18[ KIT[. מוטציות KIT זוהו ב-13 חולים. תגובות חלקיות נצפו ב-7 מתוך 13 חולים )54%( עם מוטציה KIT.
נילוטיניב - Nilotinib )טסיגנה®-®Tasigna(* - מעכב KIT נוסף שניתן במחקר בפאזה II ל-42 חולים עם מלנומה מתקדמת ומוטציית KIT. ב-26% מהחולים נראתה תגובה חלקית וב-48% מהחולים הייתה מחלה יציבה ]19[.
לסיכום
יש לבצע בחולי מלנומה גרורתית בדיקה גנטית של הגידול לנוכחות מוטציות BRAF הנמצאות בכמחצית מהגידולים. ניתן לבצע גם בדיקה לנוכחות מוטציות ב-NRAS וב-KIT. בנוכחות מוטציות V600 אין כיום מספיק מידע אם הקו הראשון העדיף הוא אימונותרפיה או טיפול במשלב של מעכב BRAF ומעכב MEK.
קיימים שלושה משלבים של מעכבי BRAF ומעכבי MEK המאושרים ומומלצים לטיפול בחולים אלה: דבראפניב וומוראפניב;
טרמטיניב וקובימטיניב; בינימטיניב ואנקורפניב.
בחולים עם מוטציית BRAF שמחלתם התקדמה בזמן קבלת אימונותרפיה, מומלץ לטפל כקו שני במשלב של מעכב BRAF ומעכב MEK. בחולי מלנומה גרורתית ללא מוטציית BRAF ועם מוטציית KIT, יש לשקול שימוש במעכב KIT.
רשימת ספרות 1. Holderfield M, Deuker MM, McCormick F, et al. Targeting RAF kinases for cancer therapy: BRAF-mutated melanoma and beyond. Nat Rev Cancer. 2014 Jul;14(7):455-67. 2. Fernandez-Medarde A, Santos E. Ras in cancer and developmental diseases. Genes Cancer. 2011 Mar;2(3):344-58. 3. Yao Z, Torres NM, Tao A, et al. BRAF mutants evade ERK-dependent feedback by different mechanisms that determine their sensitivity to pharmacologic inhibition. Cancer Cell. 2015 Sep 14;28(3):370-83. Epub 2015 Sep 3. 4. McArthur GA, Chapman PB, Robert C, et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol. 2014 Mar;15(3):323. Epub 2014 Feb 7. 5. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. An update on BREAK-3, a phase III, randomized trial: Dabrafenib (DAB) versus dacarbazine (DTIC) in patients with BRAF V600E-positive mutation metastatic melanoma (MM) [abstract]. ASCO meeting. J Clin Oncol. 2013 May 20;31(suppl. 15). Abstract 9013. 6. Sosman JA, Pavlick AC, Schuchter LM, et al. Analysis of molecular mechanisms of response and resistance to vemurafenib (vem) in BRAF V600E melanoma [abstract]. ASCO meeting. J Clin Oncol. 2012 May 20;30 (suppl. 15). Abstract 8503. 7. McArthur GA, Chapman PB, Robert C, et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol. 2014 Mar;15(3):323-32. Epub 2014 Feb 7. 8. Lacouture ME, Duvic M, Hauschild A, et al. Analysis of dermatologic events in vemurafenib-treated patients with melanoma. Oncologist. 2013;18(3):314-22. Epub 2013 Mar 1. 9. Carlos G, Anforth R, Clements A, et al. Cutaneous toxic effects of BRAF inhibitors alone and in combination with MEK inhibitors for metastatic melanoma. JAMA Dermatol. 2015 Oct;151(10):1103-9. 10. Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2012 Jul 12;367(2):107-14. Epub 2012 Jun 4. 11. Ascierto PA, Schadendorf D, Berking C, et al. MEK162 for patients with advanced melanoma harbouring NRAS or Val600 BRAF mutations: a non-randomised, open-label phase 2 study. Lancet Oncol. 2013 Mar;14(3):249-56. Epub 2013 Feb 13. 12. MEKINIST® (trametinib) tablets, for oral use [package insert on the internet]. Research Triangle Park (NC): GlaxoSmithKline, 2013 [revised 2013 May;]. Available from: https://www. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/204114s000lbl.pdf 13. Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al. Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma: long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(7):1631-9. 14. Ascierto PA, McArthur GA, Dreno B, et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAF(V600)-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Sep;17(9):1248-60. Epub 2016 Jul 30. 15. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 May;19(5):603-15. Epub 2018 Mar 21. 16. Ugurel S, Rohmel J, Ascierto FA, et al. Survival of patients with advanced metastatic melanoma: the impact of novel therapies - update 2017. Eur J Cancer. 2017 Sep;83:247-57. Epub 2017 Aug 23. 17. Dummer R, Schadendorf D, Ascierto PA, et al. Binimetinib versus dacarbazine in patients with advanced NRAS-mutant melanoma (NEMO): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Apr;18(4):435-45. Epub 2017 Mar 9. 18. Hodi FS, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al. Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and chronically sun-damaged skin. J Clin Oncol. 2013 Sep 10; 31(26):3182-90. Epub 2013 Jun 17. 19. Guo J, Carvajal RD, Dummer R, et al. Efficacy and safety of nilotinib in patients with KIT-mutated metastatic or inoperable melanoma: final results from the global, single-arm, phase II TEAM trial. Ann Oncol. 2017 Jun 1;28(6):1380-87.
ביבליוגרפיה
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רונן ברנר - מנהל המכון האונקולוגי, המרכז הרפואי ע"ש אדית וולפסון, חולון