האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6820 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6820 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

טיפול מכוונן במלנומה גרורתית - Adjusted treatment of metastatic melanoma

מתוך ויקירפואה


טיפול מכוונן במלנומה גרורתית
Adjusted treatment of metastatic melanoma
Melanoma.jpg
יוצר הערך ד"ר רונן ברנר
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מלנומה

מבוא

עד לפני מספר שנים לא היו טיפולים תרופתיים יעילים לחולי מלנומה גרורתית, ורובם נפטרו ממחלתם בתוך פחות משנה. מאז התחוללה מהפכה דרמטית בטיפול בחולים אלו, זוהו מנגנוני התפשטות של המחלה ופותחו טיפולים חדישים המביאים להארכה משמעותית בחיי החולים עד לריפוי של חלקם.

עבור חולי מלנומה גרורתית, קיימות שתי קבוצות טיפול תרופתי עיקריות:

  1. בכל המלנומות הגרורתיות ניתן לטפל באימונותרפיה עם נוגדנים חד-שבטיים המעכבים חלבוני בקרה (1-PD ו-CTLA-4)
  2. בגידולים שבהם קיימת מוטציה פתוגנית בחלבון BRAF ניתן לטפל במשלב של מעכב BRAF ומעכב MEK

סקירה זו תעסוק בקבוצה השנייה של החולים.

זיהוי המסלולים החלבוניים המעבירים אותות שגשוג מקרום התא לגרעין התא מאפשר להבין את התפקיד של מסלול ה-MAP KINASE בגידולים שונים ובהם מלנומה. בכ-80 אחוזים מחולי המלנומה קיימות מוטציות הפעלה בגנים של חלבונים אלו הגורמות לפעילות מוגברת ולשגשוג (פרוליפרציה) של תאי הגידול[1][2]. מיפוי מולקולרי מדויק של חלבוני המסלול והגנים המקודדים להם, אפשר הגדרה של מטרות טיפוליות ופיתוח תרופות מכווננות (ממוקדות מטרה) כנגדן.

התרופות הקיימות שייכות לקבוצת המולקולות הקטנות (small molecules) אשר חודרות את ממברנת התא לתוך הציטופלסמה ונצמדות לאתרי הקינאזות של חלבוני שרשרת העברת האותות. בהיצמדן הן עוצרות את הפעילות האנזימטית, ובכך את ההעברה המוגברת של האותות ואת שגשוג הגידול. במלנומה כוללות תרופות אלו מעכבי MEK ,BRAF ו-KIT.

גידולים עם מוטציות בגן BRAF

מוטציות פתוגניות ב-BRAF נמצאות בכ-60-40 אחוזים מהמלנומות הגרורתיות[1][2]. בחלק גדול מהחולים המוטציה גורמת להחלפה של ואלין בגלוטמין במיקום 600 (מוטציית V600E), ובחולים אחרים להחלפה של ליזין במקום ואלין (מוטציית V600K). מחקר שתיאר סדרה של 197 חולי מלנומה גרורתית הדגים כי מוטציות BRAF שכיחות יותר בחולים צעירים, עם גידול ראשוני בגו (טורסו) שמופיע באתרי עור שלא נחשפו באופן כרוני לשמש[3].

מעכבי BRAF

תרופות פומיות שפותחו וניתנות לחולי מלנומה גרורתית עם מוטציות ב-BRAF.

בעבר ניתן הטיפול במעכבי BRAF בלבד, אך בהמשך החלו לתת אותן יחד עם מעכבי MEK לאור יעילות מוגברת של שילוב של התרופות.

התרופות Vemurafenib (זלבוראף)[4] ו-Dabrafenib (טפינלר)[4] הן מעכבי BRAF שהראו פעילות אנטי-סרטנית משמעותית במחקרי פאזה III בחולים עם מחלה גרורתית עם מוטציות פתוגניות ב-(BRAF (V600E/K.

Vemurafenib: במחקר BRIM III בפאזה III, חולקו 675 חולי מלנומה לא נתיחה באקראי לקבוצה שקיבלה Vemurafenib ולקבוצה שקיבלה Dacarbazine‏ (DTIC)[4] - כימותרפיה ששימשה עד אז כטיפול המקובל. הטיפול ניתן עד התקדמות המחלה. חציון ההישרדות (OS - Overall Survival) היה גבוה משמעותית בחולים שקיבלו Vemurafenib‏ - 13.6 לעומת 9.7 חודשים, 0.67-0.98 HR (Hazard Ratio) 0.81, 95% CI (Confidence Interval)‏[5].

Dabrafenib: במחקר דומה בפאזה III, חולקו באופן אקראי 250 חולים עם מלנומה לא נתיחה ל-Dabrafenib או ל-Dacarbazine. בקבוצת ה-Dabrafenib היה הזמן החציוני עד להתקדמות מחלה (PFS - Progression Free Survival) גבוה באופן מובהק בהשוואה ל-Dacarbazine (חציון 5.1 לעומת 2.7 חודשים, 0.20-0.54 HR 0.33, 95% CI). ההישרדות הכוללת הייתה גבוהה יותר במטופלים שטופלו ב-Dabrafenib‏ (HR 0.76, 95% CI 0.48-1.21), ללא מובהקות סטטיסטית. 57 אחוזים מהחולים שטופלו ב-Dacarbazine עברו בהמשך ל-Dabrafenib‏ (Crossing over), דבר שעלול לטשטש יתרון הישרדות[6]. ברוב החולים המטופלים במעכבי BRAF כתרופה יחידה, מופיעה לבסוף התקדמות מחלה. מיפוי מולקולרי של גידולים בחולים שקיבלו מעכב BRAF ומחלתם התקדמה הראה ברוב הגידולים הפעלה מחדש של מסלול ה-MAPK, ובחלקם זוהו מוטציות עמידות היכולות להסביר את התקדמות המחלה בעת טיפול[7]. 

תופעות לוואי של מעכבי BRAF: במחקר בפאזה IV הודגמו ביותר מ-15 אחוזים מהחולים תפרחת, תגובות רגישות, היפרקרטוזיס, כאבי פרקים, כאבי ראש, חולשה ועייפות[8][./index.php%3Ftitle=טיפול_מכוונן_במלנומה_גרורתית#cite_note-הערה7-8 [8]]. תופעות לוואי אחרות יכולות לכלול רעילות עינית (יובש עיני, דלקת הלחמית, אובאיטיס). בכעד 25 אחוזים מהמטופלים מופיעים גידולים עוריים משניים הכוללים קרצינומה של תאי קשקש וקרטוקאנטומות (keratoacanthomas)‏[9]. גידולים אלה יכולים להופיע בתוך כמה שבועות מתחילת הטיפול, מטופלים בדרך כלל באמצעות כריתה מקומית ואינם דורשים הפסקת טיפול. מחקרים מולקולריים מצביעים על כך שהופעת קרצינומות של תאי קשקש וקרטוקאנטומות נובעת מפעולה פרדוקסלית של מסלול MAPK העוקף את העיכוב של BRAF‏[10]. מתן שילוב של מעכבי BRAF ומעכבי MEK גורם לירידה בשכיחות של רעילות העור, כולל התפתחות של סרטן עור. מעכבי MEK חוסמים ככל הנראה את הפעילות הפרדוקסלית של מסלול ה-MAP Kinase‏[10].

מעכבי MEK

פעילים בחולי מלנומה עם מוטציית BRAFV600, וניתנים להם בשילוב עם מעכבי BRAF. הם עשויים להיות פעילים בגידולים עם מוטציות BRAF אחרות ובגידולים עם מוטציות RAS.

Trametinib (מקיניסט)[4]: מעכב של חלבוני MEK1/MEK2. הטיפול אושר במקור כטיפול בתרופה יחידה במלנומה מתקדמת שהכילה מוטציה BRAFV600E או BRAFV600K. במחקר ה-METRIC בפאזה III, חולקו באקראי 322 חולים עם מלנומה מתקדמת ומוטציות BRAF V600E או V600K לקבוצה שקיבלה Trametinib או כימותרפיה. ה-PFS (הישרדות ללא התקדמות המחלה) השתפרה באופן מובהק עם Trametinib (חציון 4.8 לעומת 1.5 חודשים, 0.34-0.65 HR 0.47, 95% CI). ה-OS (הישרדות כוללת) השתפרה משמעותית גם כן (שיעור הישרדות של 6 חודשים לעומת 67 אחוזים, HR למוות 0.54, 95% 0.32-0.92 CI), אף על פי ש-47 אחוזים מהחולים שהתקדמו בזמן טיפול כימי קיבלו לאחר מכן Trametinib[11].

Cobimetinib (קוטליק)[4]: - מעכב MEK שאושר לשימוש בשילוב עם Vemurafenib.

Binimetinib (מקטובי)[4]: - מעכב של MEK אשר הוכיח פעילות גם בחולי מלנומה מתקדמת עם מוטציית NRAS. תרופה זו ניתנה במחקר בפאזה II ל-71 חולים עם מלנומה מתקדמת עם מוטציה BRAF V600 או מוטציה של NRAS‏ (41 ו-30 מקרים בהתאמה). במעקב חציוני של שלושה חודשים, שיעורי התגובה האובייקטיבית ומחלה יציבה היו 52 אחוזים ו-63 אחוזים, בקרב אלו עם מוטציות BRAF ו-NRAS בהתאמה[12].

תופעות לוואי של מעכבי MEK: רעילות עורית נצפתה במחקר פאזה III של Trametinib ב-87 אחוזים מהחולים, ודווח על רעילות עורית חמורה ב-12 אחוזים מהמקרים. דווח גם על שלשולים ב-43 אחוזים ובצקות פריפריות ב-26 אחוזים מהחולים. רטינופתיה שכיחה גם כן, ומגוון של סוגי רטינופתיה נכללים בהגדרה של רטינופתיה הקשורה למעכבי MEK‏[13].

טיפול משולב של מעכבי MEK ו-BRAF

Dabrafenib בשילוב עם Trametinib: במחקר פאזה III חולקו אקראית 423 חולי מלנומה מתקדמת עם מוטציות BRAF לקבוצות שקיבלו כקו טיפולי ראשון Dabrafenib בתוספת Trametinib או Dabrafenib עם פלצבו. ה-PFS היה גבוה משמעותית עם השילוב לעומת Dabrafenib בלבד (חציון 11.0 לעומת 8.8 חודשים, 0.53-0.84 HR 0.67, 95% CI). שיעור ה-PFS לאחר שלוש שנים נשאר גבוה יותר בשילוב (22 אחוזים לעומת 12 אחוזים, ,0.71 HR 0.57-0.88 95% CI). ה-OS השתפר גם כן עם השילוב (חציון 25.1 לעומת 18.7 חודשים, 0.71 0.55-0.92 HR, 95% CI). ה-OS לאחר שלוש שנים היה ארוך יותר אצל אלו שטופלו בשילוב (44 אחוזים לעומת 32 אחוזים, 0.58-0.96 CI‏ HR 0.75, 95%)[14].

Vemurafenib בשילוב עם Cobimetinib: במחקר פאזה III חולקו באקראי 495 חולי מלנומה מתקדמת עם מוטציית V600 שלא טופלו בעבר, ל-Vemurafenib עם Cobimetinib או Vemurafenib עם פלצבו. PFS היה גבוה משמעותית עם השילוב (12.3 בהשוואה ל-7.2 חודשים, 0.58 0.46-0.72 HR, 95% CI). שיעור התגובה הכולל של המחלה הוגדל עם Vemurafenib בתוספת Cobimetinib (70 אחוזים לעומת 50 אחוזים), וכך גם שיעורי תגובה מלאה (16 אחוזים לעומת 11 אחוזים). ה-OS היה ארוך יותר באופן משמעותי עם השילוב (22.3 לעומת 17.4 חודשים, 0.70 0.55-0.90 HR, 95% CI)‏[15].

Encorafenib (ברפטובי)[4] ו-Binimetinib: במחקר COLUMBUS בפאזה III חולקו 577 חולים עם מוטציית V600 לקבוצות שבהן הושווה השילוב של Encorafenib בתוספת Binimetinib, ל-Encorafenib כתרופה יחידה, ול-Vemurafenib כתרופה יחידה. ה-PFS של השילוב היה גבוה משמעותית בהשוואה ל-Vemurafenib בלבד (חציון 14.9 לעומת 7.3 חודשים, 0.51 ,HR 0.39-0.67 95% CI) ובהשוואה ל-Encorafenib בלבד (חציון 14.9 לעומת 9.6 חודשים, HR 0.59-1.00 PFS 0.77, 95% CI) היה גבוה גם עבור Encorafenib לעומת Vemurafenib (חציון 9.6 לעומת 7.3 חודשים, ,0.68 HR 0.52-0.88 95% CI). ה-OS עלה עם השילוב בהשוואה ל-Vemurafenib (חציון 33.6 לעומת 16.9 חודשים HR 0.61, 95% CI 0.47-0.79), וגם בהשוואה ל-Encorafenib בלבד (חציון 33.6 לעומת 23.5 חודשים, 0.61-HR 0.81, 95% CI 1.06). ה-OS עם Encorafenib בלבד עלה גם כן בהשוואה ל-Vemurafenib (חציון 23.5 לעומת 16.9 חודשים, 0.76 0.58-0.98 HR, 95% CI)‏[16].

בהתאם לתוצאות שלעיל, ההמלצות בחולי מלנומה גרורתית עם מוטציות BRAF הן טיפול באחד מהמשלבים הבאים[17]:

  • Dabrafenib ו-Trametinib
  • Vemurafenib ו-Cobimetinib
  • Binimetinib ו-Encorafenib

גידולים עם מוטציות בגן NRAS

פרט למוטציות BRAF, מסלול MAPK יכול להיות פתולוגי בגידולים בשל מוטציות בגן NRAS. במחקר בפאזה III חולקו באקראי 402 מטופלים עם מלנומה מתקדמת עם מוטציות NRAS ל-Binimetinib או Dacarbazine‏. PFS היה ארוך יותר עם Binimetinib בהשוואה ל-Dacarbazine (2.8 לעומת 1.5 חודשים, יחס סיכון 0.62, 95% CI 0.47-0.80). שיעור התגובה האובייקטיבית גדל גם עם Binimetinib (15 אחוזים לעומת 7 אחוזים). לא היה הבדל משמעותי בהישרדות הכוללת (11 לעומת 10 חודשים) אך כ-45 אחוזים מהחולים קיבלו לאחר מכן אימונותרפיה, שעלולה לטשטש הפרשי הישרדות. השימוש ב-Binimetinib להתוויה זו הוא עדיין מחקרי[18].

גידולים עם מוטציות בגן KIT

מוטציות בגן C-KIT נראות בכ-20-15 אחוזים מהחולים עם מלנומות אקראליות או מוקוזליות וגם במלנומות המופיעות באזורים של נזק עור כרוני. מעכבי KIT פעילים בחלק מחולים אלו.

Imatinib (גליבק)[4]: מעכב טירוזין קינאז של החלבון KIT. בשלושה מחקרי פאזה II ניתן אימטיניב לחולי מלנומה עם מוטציות פתוגניות סומטיות של KIT. באחד מהם נצפתה תגובת מחלה ב-6 מתוך 25 חולים, מהם לשני חולים מטופלים היו תגובות מלאות. במחקר שני נצפתה תגובה חלקית ב-23 אחוזים מתוך 43 מטופלים. במחקר שלישי טופלו בתרופה 24 מטופלים עם מוטציה או אמפליפיקציה של KIT‏[19]. מוטציות KIT זוהו ב-13 חולים. תגובות חלקיות נצפו ב-7 מתוך 13 חולים (54 אחוזים) עם מוטציה KIT.

Nilotinib (טסיגנה)[4]: מעכב KIT נוסף שניתן במחקר בפאזה II ל-42 חולים עם מלנומה מתקדמת ומוטציית KIT. ב-26 אחוזים מהחולים נראתה תגובה חלקית וב-48 אחוזים מהחולים הייתה מחלה יציבה[20].

לסיכום

יש לבצע בחולי מלנומה גרורתית בדיקה גנטית של הגידול לנוכחות מוטציות BRAF הנמצאות בכמחצית מהגידולים. ניתן לבצע גם בדיקה לנוכחות מוטציות ב-NRAS וב-KIT. בנוכחות מוטציות V600 אין מספיק מידע אם הקו הראשון העדיף הוא אימונותרפיה או טיפול במשלב של מעכב BRAF ומעכב MEK.

קיימים שלושה משלבים של מעכבי BRAF ומעכבי MEK המאושרים ומומלצים לטיפול בחולים אלה: Dabrafenib ו-Vemurafenib‏; Trametinib ו-Cobimetinib‏; Binimetinib ו-Encorafenib.

בחולים עם מוטציית BRAF שמחלתם התקדמה בזמן קבלת אימונותרפיה, מומלץ לטפל כקו שני במשלב של מעכב BRAF ומעכב MEK. בחולי מלנומה גרורתית ללא מוטציית BRAF ועם מוטציית KIT, יש לשקול שימוש במעכב KIT.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ 1.0 1.1 Holderfield M, Deuker MM, McCormick F, et al. Targeting RAF kinases for cancer therapy: BRAF-mutated melanoma and beyond. Nat Rev Cancer. 2014 Jul;14(7):455-67.
  2. ↑ 2.0 2.1 Fernandez-Medarde A, Santos E. Ras in cancer and developmental diseases. Genes Cancer. 2011 Mar;2(3):344-58.
  3. ↑ Yao Z, Torres NM, Tao A, et al. BRAF mutants evade ERK-dependent feedback by different mechanisms that determine their sensitivity to pharmacologic inhibition. Cancer Cell. 2015 Sep 14;28(3):370-83. Epub 2015 Sep 3.
  4. ↑ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 או תרופות המכילות חומר פעיל דומה, בעלות שמות מסחריים אחרים. או תרופות המכילות חומר פעיל זהה, בעלות שמות מסחריים אחרים.
  5. ↑ McArthur GA, Chapman PB, Robert C, et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol. 2014 Mar;15(3):323. Epub 2014 Feb 7.
  6. ↑ Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. An update on BREAK-3, a phase III, randomized trial: Dabrafenib (DAB) versus dacarbazine (DTIC) in patients with BRAF V600E-positive mutation metastatic melanoma (MM) [abstract]. ASCO meeting. J Clin Oncol. 2013 May 20;31(suppl. 15). Abstract 9013.
  7. ↑ Sosman JA, Pavlick AC, Schuchter LM, et al. Analysis of molecular mechanisms of response and resistance to vemurafenib (vem) in BRAF V600E melanoma [abstract]. ASCO meeting. J Clin Oncol. 2012 May 20;30 (suppl. 15). Abstract 8503.
  8. ↑ McArthur GA, Chapman PB, Robert C, et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol. 2014 Mar;15(3):323-32. Epub 2014 Feb 7.
  9. ↑ Lacouture ME, Duvic M, Hauschild A, et al. Analysis of dermatologic events in vemurafenib-treated patients with melanoma. Oncologist. 2013;18(3):314-22. Epub 2013 Mar 1.
  10. ↑ 10.0 10.1 Carlos G, Anforth R, Clements A, et al. Cutaneous toxic effects of BRAF inhibitors alone and in combination with MEK inhibitors for metastatic melanoma. JAMA Dermatol. 2015 Oct;151(10):1103-9.
  11. ↑ Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2012 Jul 12;367(2):107-14. Epub 2012 Jun 4.
  12. ↑ Ascierto PA, Schadendorf D, Berking C, et al. MEK162 for patients with advanced melanoma harbouring NRAS or Val600 BRAF mutations: a non-randomised, open-label phase 2 study. Lancet Oncol. 2013 Mar;14(3):249-56. Epub 2013 Feb 13.
  13. ↑ MEKINIST® (trametinib) tablets, for oral use [package insert on the internet]. Research Triangle Park (NC): GlaxoSmithKline, 2013 [revised 2013 May;]. Available from: https://www. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/204114s000lbl.pdf
  14. ↑ Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al. Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma: long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(7):1631-9.
  15. ↑ Ascierto PA, McArthur GA, Dreno B, et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAF(V600)-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Sep;17(9):1248-60. Epub 2016 Jul 30.
  16. ↑ Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 May;19(5):603-15. Epub 2018 Mar 21.
  17. ↑ Ugurel S, Rohmel J, Ascierto FA, et al. Survival of patients with advanced metastatic melanoma: the impact of novel therapies - update 2017. Eur J Cancer. 2017 Sep;83:247-57. Epub 2017 Aug 23.
  18. ↑ Dummer R, Schadendorf D, Ascierto PA, et al. Binimetinib versus dacarbazine in patients with advanced NRAS-mutant melanoma (NEMO): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Apr;18(4):435-45. Epub 2017 Mar 9.
  19. ↑ Hodi FS, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al. Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and chronically sun-damaged skin. J Clin Oncol. 2013 Sep 10; 31(26):3182-90. Epub 2013 Jun 17.
  20. ↑ Guo J, Carvajal RD, Dummer R, et al. Efficacy and safety of nilotinib in patients with KIT-mutated metastatic or inoperable melanoma: final results from the global, single-arm, phase II TEAM trial. Ann Oncol. 2017 Jun 1;28(6):1380-87.

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רונן ברנר - מנהל המכון האונקולוגי, המרכז הרפואי ע"ש אדית וולפסון, חולון


פורסם בכתב העת "במה", מאי 2020, גיליון מספר 23, האגודה למלחמה בסרטן, עמודים 74-71