כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק לוקמיה מיאלואידית חריפה - טיפול ב-Venetoclax
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| לוקמיה מיאלואידית חריפה - טיפול ב-Venetoclax | ||
|---|---|---|
| ' | ||
| שמות נוספים | Venetoclax - טיפול פורץ דרך בחולים מבוגרים עם לוקומיה מיאלואידית חריפה (AML) | |
| יוצר הערך | ד"ר רון רם | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לוקמיה מיאלואידית כרונית
לויקמיה מיאלואידית חריפה (acute myeloid leukemia - AML) היא אחת מהמחלות האגרסיביות ביותר מבין מחלות הסרטן ככלל וסרטן הדם בפרט. מקובל להפריד בין AML אשר מופיע בצורה ראשונית (ללא מחלה המטולוגית קודמת) - de novo, לבין AML בצורה שניונית שהתפתחה כתוצאה ממחלה המטולוגיה קודמת (כגון תסמונת מיאלודיספלסטית ומחלות מיאלופרוליפרטיביות). גיל החציון להופעת AML הוא 68 שנה ודרגת הסיכון להישנות מחלה קשורה להפרעות ציטוגנטיות, הפרעות מולקולריות ותגובה לטיפול ראשוני. במרבית החולים, למרות תגובה ראשונית טובה לכימותרפיה, המחלה תשנה תוך מספר חודשים, וריפוי מהמחלה יושג רק באלה שיעברו השתלת מח עצם מתורם.
טיפול בחולים קשישים עם AML - אתגר טיפולי
פרוטוקול הטיפול הקלאסי המשמש כאינדיקציה, 7+3, לא השתנה בצורה משמעותית מאז פותח בשנת 1973 ולמרות שנוצרו פרוטוקולים נוספים, הם לא נמצאו כיעילים יותר בהשוואה לפרוטוקול האינדוקציה הקלאסי. עם זאת, העובדה שפרוטוקול זה משלב מינוני כימורפיה גבוהים ותקופת ההתאוששות, שבה ספירות הדם נמוכות מאוד, היא ממושכת, חלק נכבד מחולי הלויקמיה, בעיקר אלה שהם מבוגרים או אלה עם מחלות רקע משמעותיות, אינם יכולים לקבלו.
הפרוטוקולים ששימשו כטיפול בחולים מבוגרים עם AML היו בודדים. במשך שנים הטיפול המקובל היה זריקות ציטרבין במינון נמוך (LDAC) - רק כ־30% מהחולים הגיבו לטיפול זה, וגם באלה שהגיבו לטיפול, ההפוגה נמשכה כארבעה חודשים בלבד. הטיפול בהיפומתילציה (כדוגמת אזציטידין-וידזה ודציטבין-דקוגן) חולל שינוי בטיפול ומספר מחקרים הראו שכ־40% מהחולים מגיבים לתרופות אלו ובחולים אלה זמן ההפוגה התארך לכ־8 חודשים. עם זאת, תרופות אלו לא נכנסו לסל התרופות במדינת ישראל ולכן אינן זמינות לחולים. לפיכך, לא היה טיפול אשר הוכיח יעילות משמעותית בחולים מבוגרים עם AML.
ונטוקלקס - עדויות ראשוניות לפעילות משמעותית בחולי AML
אחד המאפיינים של תא לויקמי הוא העדר היכולת לעבר אפופטוזיס. אחד המנגנונים העיקריים בתא הקשור לאפופטוזיס הוא חלבון 2-BCקL. במספר מודלים תאיים של AML, הודגם שבלסטים מיאלואידים מבטאים בעודף BCL-2 (Lagadinou E, Cell stem cell, 329-41 ;2013:12). ביטוי יתר זה קשור מחד במחלה עמידה לכימותרפיה, ומאידך לירידה בתוחלת החיים. 2-BCL הוא חלבון תוך תאי אשר קושר חלבונים פרו-אפופטוטים. ונטוקלקס הוא תרופה פומית המעכבת את ה־2-BCL. כאשר ונטוקלקס נקשר ל־2-BCL הוא גורם לשחרור (ולהעדר קשירה) של חלבונים פרו-אפופטוטים. חלבונים אלה מגיעים לאתרים שונים בתא, בעיקר למיטוכונדריה, וגורמים להפעלת BAX וציטוכרום c המפעילים קספזות המשרות אפופטוזיס.
מחקרים ראשוניים הראו שונטוקלקס הניתן כטיפול בודד (מונותרפיה) גורם לאפופטוזיס במודלים תאיים ובחולי AML. כמו כן, במודלים פרה-קלינים, הודגמה פעילות סינרגיסטית בין ונטוקלקם ותרופות היפומתילציה, או כימותרפיה כדוגמת ציטרבין. על סמך זה, כבר באפריל 2016, ה־FDA אישר את ביצוע מחקרי ונטוקלקס ב־AML בחולים מבוגרים ב"מסלול מואץ" לאור העדויות שהטיפול מחד מראה גם פרופיל בטיחות טוב וגם יעילות טובה, ומאידך, אין טיפולים פורצי דרך אחרים באוכלוסיית חולים זו.
עדויות קליניות לפעילותו של ונטוקלקס בחולי AML מבוגרים
A-תגובות למשלב של ונטוקלקס עם היפומתילציה על פי חלוקה לסינון ציטוגנטי, לויקמיה ראשונית או משנית, וניל מעל או מתחת ל־5ל שנה.
המספרים בראש כל עמודה מתארים את שיעורי ה־CRi + CR.
B - משך השרידות בכלל החולים (בלבן), חולים שקיבלו משלב המכיל ונטוקלקס במינון 600 מ"ג (בצהוב) או במינון 800 מ"נ (בכחול)
מתוך DiNardo, EHA 2018, abstract S1563
הוצגו שתי עבודות פרוספקטיביות המשלבות בין ונטוקלקס לבין תרופות נוספות בטיפול ב-AML בגיל המבוגר.
בתקציר שהוצג בכנס האיגוד האירופאי (EHA) 2018 , הציגה דינרדו מחקר פאזה 1b בו חולים מעל לגיל 65 קיבלו היפומתילציה (אזציטידין או דציטבין) בשילוב עם ונטוקלקס (2018 DiNardo, EHA) (טבלה מס׳ 1). אוכלוסיית המחקר כללה חולי AML מעל לגיל 65 שנה אשר לא התאימו לקבלת טיפול כימותרפי אינטנסיבי. חולים אשר קיבלו טיפול בהיפומתילציה לפני כן או שללויקמיה היו מאפיינים עם ציטוגנטיקה שקשורה בפרוגנוזה טובה, לא נכללו במחקר. למחקר זה גוייסו 145 חולים, 43% מהם היו מעל לגיל 75 שנה ול־25% מהחולים היתה לויקמיה שניונית. אחוז ה-CR היה כ־40%-35% (מעט גבוה יותר בחולים אשר טופלו בשילוב וונטוקלקס-דציטבין). מחלתם של עוד כ־30% מהחולים הראתה מדדי CRi (הפוגה מלאה אולם ללא התאוששות ספירות הדם).
- טבלה 1. סיכום המחקרים העיקריים שפורסמו לשילוב המכיל ונסוקלקס הניתן לחולי AML בגיל מבוגר
| OS | PFS (בחולים עם תגובה) | הפוגה מלאה-CR (תגובה כוללת CR+CRi) | מאפייני הלויקנזיה | תנאי הכללה (עיקריים בלבד) | המחקר |
|---|---|---|---|---|---|
| חציון -17.5 חודשים | חציון -11 חודשים | (67%) 37% | AML ראשוני ושניוני - קבוצת סיכון בינונית גבוהה | גיל מעל 65 שנה, טיפול ראשוני | DiNardo, EHA 2018 שילוב של ונטנקלקס עם היפומתילציה |
| חציון -11.4 חודשים | חציון -13 חודשים | (62%) 26% | AML ראשוני ושניוני, כ 30% לאחר טיפול בהיפומתילציה | גיל מעל 65 שנה, טיפול ראשוני | Wei, ASH 2017 - שילוב של ונטוקלקס עם LDAC |
| חציון -3 חודשים | (12%) 5% | AML ראשוני ושניוני, 78% נחשפו להיפונזתילציה | גיל חציוני 68, טיםול לקו מתקדם | DiNardo, AJH 2018 שילוב של ונטוקלקס עם היפומתילציה או LDAC |
לא היה הבדל משמעותי בין חולים אשר טופלו בונטוקלס במינון של 800 מ"ג לבין אלה שטופלו במינון של 400 מ"ג. לא היה הבדל משמעותי בתגובה בין חולים עם לויקמיה ראשונית לאלה עם לויקמיה שניונית, ובין חולים מבוגרים מגיל 75 שנה לצעירים יותר (איור 1A).
בחולים להם היתה לויקמיה עם מדדי מחלה בסיכון בינוני התוצאות היו טובות יותר, בהשוואה לחולים עם מדדי מחלה בסיכון גבוה (איור 1A). אחת התצפיות החשובות היתה ש־29% מהחולים הגיעו למצב בו ה-measurable residual disease (MRD) היה שלילי (כאשר נמדד ב־ multi color flow cytometry). בחציון מעקב של כ־16 חורשים, חציון משך התגובה בחולים עם AML ראשונית היה 9.4 חורשים ולא הושג בחולים עם AML שניונית. בחולים עם דרגת סיכון בינונית, החציון היה 13 חודשים ובחולים עם דרגת סיכון גבוהה, החציון היה שבעה חודשים. חציון שרידות היה 17.5 חודשים (איור 1B). שרידות של 17.5 חודשים היא משמעותית ביותר, בהתחשב בקבוצת הגיל ובקבוצות הסיכון של הלויקמיה, ומעידה על פוטנציאל העתידי בשימוש בתרופה זו. יתר על כן, העובדה שחלק מהחולים אף השיגו תגובה עמוקה, הבאה לידי ביטוי ב-MRD שלילי, מדגימה את יעילות התרופה ומרמזת על משך התגובה הפוטנציאלי.
ביבליוגרפיה
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רון רם, מנהל היחידה להשתלת מוז עצם, המרכז רפואי תל אביב - איכילוב