האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6836 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6836 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

לימפומה על שם הודג'קין בילדים - Hodgkin's lymphoma in children

מתוך ויקירפואה


הופניתם מהדף לימפומה מסוג הודג'קין בילדים לדף הנוכחי.


לימפומה על שם הודג'קין בילדים
Hodgkin's lymphoma in children
Hodgkin lymphoma (3) mixed cellularity type.jpg
ICD-10 Chapter C81 {{{2}}}.{{{3}}}
ICD-9 201
MeSH D006689
יוצר הערך ד"ר גלי אברהמי
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לימפומה מסוג הודג'קין

מבוא

לימפומה מסוג הודג'קין (Hodgkin's - HL Lymphoma) היא ממאירות של בלוטות הלימפה, אשר תוארה לראשונה על ידי תומאס הודג'קין בשנת 1832. עם השנים חלה התקדמות בהבנת האתיולוגיה של המחלה, הפתוגנזה, ההתנהגות הקלינית ודרכי הטיפול. התקדמות זו הביאה לשיעורי ריפוי גבוהים ביותר (מעל 90 אחוזים). מכאן, שבטיפול, ובמיוחד בילדים, יש לאזן בין הצורך לשמר ואף לשפר שיעורי ריפוי אלו ובין תופעות לוואי לטווח הארוך.

ביולוגיה

התאים הממאירים הם תאי ריד שטרנברג (Reed-Sternberg Cells - RSC). מקורם בלימפוציטים מסוג B, והם מהווים עד 5 אחוזים מהתאים בבלוטה המעורבת. תאים אלו עוברים שינויים גנטיים שונים הגורמים לשינוי בביטוי החלבונים על גבי התאים (לדוגמה ביטוי של 30-CD), איבוד היכולת לייצר אימונוגלובולינים והפעלת מסלולים המאריכים את "חיי התא". אחד השינויים הבולטים הוא אמפליפיקציה באזור 9p24.1 הגורמת לביטוי יתר של PD-L1‏ (Programmed Death-Ligand 1).

ביטוי יתר זה מאפשר לתאי ריד שטרנברג ל"התחמק" מהתגובה החיסונית של הגוף המתווכת על ידי תאי T. הבנת שינויים אלו הביאה לפיתוח תרופות ספציפיות - שידונו בהמשך.

שאר התאים בבלוטה הם תאים תגובתיים מסוגים שונים, כגון לימפוציטים, אאוזינופילים, מקרופגים, פיברובלסטים, תאי פלזמה.

אפידמיולוגיה

לימפומה פוגעת בילדים ובמבוגרים. הגיל הממוצע הוא 30. ההתנהגות הביולוגית והקלינית דומה בשתי קבוצות הגיל, כך שניתן ללמוד מהניסיון שנצבר במבוגרים ולהתאימו לטיפול בילדים.

בילדים הלימפומה מהווה כ-7 אחוזים מכלל הממאירויות - נדירה בגיל הצעיר (מתחת לגיל 5 שנים) ושכיחה יותר בגיל ההתבגרות ובבנים לעומת בנות.

גורמי סיכון

קיים קשר לזיהום קודם בנגיף אפשטיין בר (Epstein-Barr Virus - EBV), במיוחד בהודג'קין בילדים צעירים. ניתן למצוא הוכחות לקשר זה על ידי סרולוגיה, ואף הימצאות הגנום של הנגיף בחתכים היסטולוגיים של הבלוטה המעורבת.

ישנן עדויות לנטייה גנטית: שכיחות יתר בקרובי משפחה ובתאומים זהים, קשר ל-HLA B5.

לימפומה זו שכיחה יותר גם במצבי דיכוי חיסוני ראשוני, כגון אטקסיה טלגקטזיה (Ataxia telangiectasia) או משני לטיפולים, זיהום בנגיף HIV‏ (Human Immunodeficiency Virus)[1].

פתולוגיה

האבחנה מבוצעת בביופסיה פתוחה או בעזרת ביופסיית מחט עבה (Tru-Cut biopsy) מבלוטה החשודה כמעורבת. חשוב שיהיה מספיק חומר כדי לאפיין את המראה ההיסטולוגי, לאתר את תאי ריד שטרנברג הנדירים ולבצע את הצביעות הנדרשות. הללו חשובים לאבחון, לשלילת לימפומות אחרות ולאבחנה בין המחלה הקלאסית - cHL‏ (Classical Hodgkin's Lymphoma) ובין הווריאנט - NLPHL (‏nodular lymphocytic predominant HL).

ההבדל בין שני תתי-הסוגים קשור למאפייני התאים ולהתנהגות ביולוגית וקלינית, ובהתאם גם לדרכי הטיפול. בסקירה זו נתייחס ללימפומה הקלאסית.

קיימים ארבעה תתי-סוג היסטולוגיים הנבדלים במראה, בכמות רקמת החיבור ובמאפייני התאים התגובתיים:

  1. nodular sclerosis
  2. mixed cellularity
  3. lymphocyte rich
  4. lymphocyte depleted

לאבחנה בין תתי-סוג אלו הייתה בעבר משמעות פרוגנוסטית חזקה יותר מאשר היום.

הצביעות האופייניות חיוביות ל-5 CD 30, CD 15, PAX, ושליליות לסמנים של תאי B בשלים, כגון 19 CD 20, CD 79, CD.

קליניקה

התבטאות בהגדלת בלוטות לימפה, בדרך כלל ללא כאבים. שכיח בצוואר, אזור סופרה-קלוויקולרי, בית חזה-מדיאסטינום. תיתכן מעורבות בלוטות בבתי שחי ומתחת לסרעפת.

מעורבות של איברים שאינם חלק ממערכת הלימפה (כגון ריאות, כבד, עצמות או מח עצם) היא נדירה יותר ומהווה סמן פרוגנוסטי רע. ב-30 אחוזים מהמקרים המחלה מלווה בסימנים סיסטמיים, כגון חום, ירידה במשקל, הזעות לילה וגרד.

סימנים אלו נקראים סימפטומים B‏ (A=ללא סימנים אלו) ונגרמים על ידי שחרור ציטוקינים מתאי ריד שטרנברג. הם מעידים בדרך כלל על מחלה מפושטת יותר וצורך בטיפול אינטנסיבי יותר.

לעיתים המחלה מלווה בגרד ממושך, ואף תוארו כאבים בבלוטות לימפה אחרי שתיית אלכוהול. הגדלת הבלוטות יכולה להיות א-סימפטומטית או לגרום ללחץ על האיברים הסמוכים ובהתאם הקליניקה.

שני מצבים מהווים סיכון ממשי ומצריכים התערבות מיידית:

  1. תסמונת סופריור ונה-קאבה (SVCS - ‏Superior Vena Cava Syndrome): נפיחות בפנים, שיעול, קשיי נשימה וכאבי ראש הנובעים מלחץ של הבלוטות הצוואריות והמדיאסטינליות על כלי הדם
  2. שיעול וקשיי נשימה המוחמרים בשכיבה: נובעים מלחץ של הבלוטות על דרכי הנשימה

בדיקות דם

לעיתים קרובות בדיקות הדם תקינות, ואם יש שינויים הם אינם ספציפיים. בין שינויים אלו ניתן לראות שקיעת דם גבוהה, עלייה ב-CRP‏ (C-Reactive Protein), פריטין גבוה, אלבומין נמוך, אנמיה עם מאפיינים של מחלה כרונית, לויקוציטוזיס ולימפופניה.

דרגת מפושטות המחלה (Staging)

דרגת המחלה נקבעת על ידי בדיקה פיזית, צילום חזה, אולטרה-סאונד צוואר בטן ואגן, PET-CT‏ (Possitron Emission Tomography - Computed Tomography) או PET-MRI‏ (Possitron Emission Tomography - Magnetic Resonance Imaging).

MRI נדרש רק במקרים גבוליים בהם יש קושי באבחון מעורבות איבר מסוים (למשל עצם).

PET-CT אמין ביותר בקביעת מפושטות המחלה וכן בקביעת מעורבות מח עצם, לכן אין צורך בביצוע בדיקת ביופסיית מח עצם באופן שגרתי.

דירוג אן ארבור - Ann Arbor staging:

שיטה המוכרת משנות ה-70 של המאה ה-20 ומבוססת על מיקום הבלוטות, מספרן, מעורבות מעל ומתחת לסרעפת, ומעורבות איברים שאינם חלק ממערכת הלימפה.

E,S,B הם פרמטרים נוספים עבור כל שלב.

  • שלב 1 - מעורבות אזור בלוטות אחד
  • שלב 2 - מעורבות של שניים או יותר אזורים בצד אחד של הסרעפת
  • שלב 3 - מעורבות משני צדי הסרעפת
  • שלב 4 - מעורבות מפושטת של איבר אחד או יותר שאינו חלק מהמערכת הלימפטית
  • E - מעורבות של איבר שאינו חלק ממערכת הלימפה
  • S - מעורבות הטחול
  • B - נוכחות אחד או יותר מהסימנים הסיסטמיים - חום מעל 38 מעלות במשך שלושה ימים ויותר ללא סיבה אחרת, הזעות לילה, ירידה במשקל מעל 10 אחוזים במהלך חצי שנה

המטופלים מחולקים לקבוצות סיכון נמוך, בינוני וגבוה בהתאם לשלב המחלה, נוכחות סימני B, מעורבות מחוץ למערכת הלימפה, נפח ומספר האזורים המעורבים. קיימים הבדלים בין פרוטוקולים שונים בחלוקה לפי קבוצות הסיכון.

אחרי אבחנה ולפני תחילת הטיפול מתבצעת הערכה, כולל תפקוד לבבי, ריאתי, מחלות רקע היכולות להשפיע על הטיפול ובחינת האפשרות לשימור פוריות[2][3].

טיפול

טיפול כימי

הטיפול הראשוני מבוסס על משלב של תרופות כימיות. התרופות המקובלות המופיעות במשלבים שונים הן: Prednisolone‏, Vincristine (אונקובין[4]), Vinblastine (וולבה, וולבן[4]), Doxorubicin hydrochloride (אדריאמיצין[4]), Dacarbazine (Doxorubicin-דצין/מדאק[4]), Etoposide (ופסיד[4]), bleomycin, ‏Cyclophosphamide (אנדוקסן[4]).

דוגמאות לפרוטוקולים המקובלים בילדים:

ABVD, ABVE, COPP, COPDAC + OEPA, BEACOPP ,EscBECOPP.

אחרי שני קורסים של טיפול מבוצעת הערכת התגובה לטיפול על ידי שימוש ב-PET-CT והשוואתו ל-PET בתחילת הטיפול. לתגובה זאת משמעות פרוגנוסטית. למטופלים שלא הגיבו טוב יש להעלות את עוצמת הטיפול על ידי תוספת קורסים, שינוי המשלב או תוספת קרינה.

קרינה

טיפול בקרינה שמור למקרים בהם התגובה לטיפול לא הייתה טובה או במקרים של חזרת מחלה.

המאמץ להימנע מקרינה או לצמצמה נובע מתופעות הלוואי האפשריות לטווח הרחוק, כגון פגיעה בצמיחה, הפרעה בתפקוד בלוטת המגן, פגיעה אפשרית בתפקוד לבבי או ריאתי כמו גם סכנת ממאירות משנית (במיוחד כששדה הקרינה כולל רקמת שד).

בשנים 2015–2020 טופלו הילדים בישראל על פי פרוטוקול מחקרי EURONETPHL C2 אשר היה משותף לרוב מדינות אירופה.

כחלק מהמחקר נעשתה הערכה מרכזית של הפתולוגיה בארץ, וכל ההדמיות נשלחו להערכה במרכז בגרמניה.

מטרות המחקר:

  • בדיקת בטיחות השמטת קרינה במטופלים שהגיבו טוב אחרי שני קורסים של טיפול
  • בדיקת שתי אפשרויות טיפוליות (COPDAC\DECOPDAC) בהקצאה אקראית (רנדומיזציה)
  • בדיקת בטיחות השמטת קרינה במטופלים שלא הגיבו טוב, אך קיבלו טיפול בעוצמה גבוהה יותר (DECOPDAC)

המטופלים עם הודג'קין קלאסית סווגו לשלוש קבוצות סיכון Treatment Level - TL 1,2,3, זאת על פי שלב מחלה, שקיעת דם, נפח מחלה מעל 200 סנטימטר מעוקב, נוכחות סימני B ומחלה אקסטרה-נודלית.

כל המטופלים קיבלו שני קורסים של OEPA:‏ Prednisone, Vincristine, Doxorubicin, Etoposide.

אחרי שני הקורסים בוצעה הערכת התגובה לטיפול בשיטה חדשנית הנקראת quantitive PET - qPET. בשיטה זאת נבדקת הקליטה השארית בבלוטה אחרי שני קורסים של טיפול ומושווית לקליטה ממוצעת בכבד. יחס מעל 1.3 מעיד על פעילות מטבולית משמעותית בבלוטה הקשורה בפרוגנוזה טובה פחות (המשמעות הפרוגנוסטית של יחס זה הוכחה בפרוטוקול EURONET PHL C1).

לאחר הערכת התגובה הראשונית לטיפול, הילדים טופלו ב-COPDAC (Prednisone, Vincristine, Doxorubicin ו-Cyclophosphamide) או DECOPDAC‏ (Prednisone, Vincristine, Doxorubicin, Cyclophosphamide, Etoposide,Doxorubicin hydrochloride) בהתאם לתוצאות הרנדומיזציה וה-TL למשך 1–4 קורסים נוספים.

קרינה ניתנה רק למטופלים בהם qPET אחרי שני הקורסים הראשוניים היה מעל 1.3 והיו בזרוע הטיפול הסטנדרטית - COPDAC.

המחקר נסגר לגיוס מטופלים בסוף דצמבר 2020, השתתפו בו 2,116 מטופלים בעולם, מתוכם 156 בארץ משבעה מרכזים.

תוצאות ראשוניות של המחקר צפויות להתפרסם.

חזרת מחלה

למרות יעילות הטיפולים והתגובה הטובה של מרבית הילדים, כ-15-10 אחוזים יחוו חזרת מחלה - רילפס (Relapse). בחשד לרילפס יש לבצע ביופסיה על מנת לוודא שאכן מדובר בחזרת מחלה ולא בהופעה של לימפומה אחרת או תהליך אחר.

גורמים פרוגנוסטיים בחזרת מחלה הם מועד החזרה, הטיפול שניתן קודם (תרופות +\- קרינה) ושלב המחלה בחזרה.

האפשרויות הטיפוליות הן משלב תרופות אחר מהתרופות בהן הילד טופל באבחנה הראשונית, קרינה, השתלת מח עצם עצמית ואף השתלה מתורם זר - השתלה אלוגנאית.

קיימים משלבים שונים של טיפולים כימיים, בהם ICE, DHAP, GV, mini BEAM. שיעורי התגובה נעים בין 60 אחוזים ל-85 אחוזים, ושיעורי ההפוגה (רמיסיה, CR - Complete Response) כ-30 אחוזים‏[5].

נוספו תרופות ביולוגיות שיעילותן נבדקה בחולים עם מחלה עמידה או מחלה שחזרה.

Brentuximab vedotin (אדסטריס[4]) שייכת למשפחת התרופות בהן נוגדן מוצמד לתרופה (Antibody drug conjugate). היא מורכבת מנוגדן מונוקלונלי כנגד 30 CD המחובר לתרופה ציטוטוקסית בשם Monomethyl Aurastatin E ‏(MMAE). כאשר התרופה מתחברת ל-30 CD שעל גבי תאי ריד שטרנברג היא מוכנסת לתא. המולקולה הטוקסית משתחררת ופוגעת במיקרוטובולי וכך נגרמת הפסקת הגדילה של התא ומותו (apoptosis). מכאן ש-Brentuximab vedotin פוגעת סלקטיבית בתאים שהם +30 CD.

יעילות התרופה נבדקה והוכחה במבוגרים לטיפול בחזרת מחלה, מחלה עמידה, כטיפול בודד או בשילוב עם תרופות כימיות שונות ואף כטיפול אחזקה לאחר השתלת מח עצם עצמית. מחקרים בודקים שילוב של התרופה באבחנה כקו ראשון[6].

קבוצה נוספת של תרופות יעילות בטיפול בלימפומה מסוג הודג'קין הן מהקבוצה של מעכבי נקודות בקרה (checkpoint inhibitors):


הנוגדנים נקשרים ל- PD1 על גבי תאי T, פוגעים בקישור שלהם ל-PD-L1 ובכך משיבים לתאי ה-T את היכולת לזהות את התאים הסרטניים כזרים ולהשמידם. פעילות התרופות מקבוצה זו הוכחה כטיפול בודד, בשילוב עם כימותרפיה, Brentuximab vedotin (BV) ואף בשילוב עם קרינה.

גם תרופות אלו נבדקות כקו ראשון בשילוב עם כימותרפיה[7].

סיכום

במחלה עם שיעורי ריפוי גבוהים ואפשרויות טיפוליות מרובות, האתגר הוא השילוב האופטימלי. הצורך בפרוטוקולים מיוחדים לילדים נובע מהרצון למזער ככל הניתן תופעות לוואי לטווח ארוך. שילוב התרופות הביולוגיות עם כימותרפיה, צמצום הקרינה (מינון ושדות), סוג הקרינה ובחינת המקום של השתלת מח עצם עצמית או אלוגנאית, מעסיק את כל המטפלים במחלה ייחודית זו.

הכיוונים הנבדקים:

  • יכולת לנטר סימני מחלה גם בדם פריפרי על ידי זיהוי מקטעי cDNA - DNA ומיקרו RNA‏ (micro RNA). סמנים אלו יוכלו לחסוך ביופסיות ויאפשרו ניטור צמוד יותר[8]
  • שילוב הטיפולים הביולוגיים כקו ראשון - מתוך מטרה לצמצם רעילות של טיפולים כימיים
  • בדיקת סוג וטכניקות קרינה שונות - לצמצום פגיעה באיברים סמוכים. לדוגמה קרינת פרוטונים, קרינה בנשימה עמוקה - deep inspiration breath hold‏[9]
  • בחירת פרוטוקולים אגרסיביים פחות כהכנה להשתלת מח עצם אלוגנאית (reduced intensity)
  • טיפול ב-CAR-T cell נגד 30 CD במצבי חזרת מחלה אחרי מיצוי הטיפולים המקובלים

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Blaney SM, Helman LJ, Adamson PC. Pizzo and Poplack’s Pediatric Oncology. 8th Ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins (LWW); 2020.
  2. ↑ Mauz-Korholz C, Metzger ML, Kelly KM, et al. Pediatric Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2015 Sep 20;33(27):2975-85. Epub 2015 Aug 24.
  3. ↑ Lo AC, Dieckmann K, Pelz T, et al. Pediatric classical Hodgkin lymphoma. Pediatr Blood Cancer. 2021 May;68 Suppl 2:e28562.
  4. ↑ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 או תרופות המכילות חומר פעיל דומה או זהה בעלות שמות מסחריים אחרים.
  5. ↑ Daw S, Hasenclever D, Mascarin M, et al. Risk and response adapted treatment guidelines for managing first relapsed and refractory classical Hodgkin lymphoma in children and young people. Recommendations from the EuroNet Pediatric Hodgkin Lymphoma Group. Hemasphere. 2020 Jan 10;4(1):e329.
  6. ↑ Vassilakopoulos TP, Chatzidimitriou C, Asimakopoulos JV, et al. Immunotherapy in Hodgkin lymphoma: present status and future strategies. Cancers (Basel). 2019 Jul 29;11(8):1071.
  7. ↑ Salik B, Smyth MJ, Nakamura K. Targeting immune checkpoints in hematological malignancies. J Hematol Oncol. 2020 Aug 12;13(1):1-19.
  8. ↑ Spina V, Bruscaggin A, Cuccaro A, et al. Circulating tumor DNA reveals genetics, clonal evolution, and residual disease in classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2018 May 31;131(22):2413-25. Epub 2018 Feb 15.
  9. ↑ Aznar MC, Maraldo MV, Schut DA, et al. Minimizing late effects for patients with mediastinal Hodgkin lymphoma: eep inspiration breath-hold, IMRT, or both? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 May 1;92(1):169-74. Epub 2015 Mar 5.

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר גלי אברהמי - המערך ההמטולוגי-אונקולוגי, מרכז שניידר לרפואת ילדים, פתח תקווה


פורסם בכתב העת "במה", אוגוסט 2021, גיליון מס' 24, האגודה למלחמה בסרטן