האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "לימפומה פוליקולארית - Follicular lymphoma"

מתוך ויקירפואה

 
(38 גרסאות ביניים של 3 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 1: שורה 1:
{{ערך בבדיקה}}
 
 
{{מחלה
 
{{מחלה
|תמונה=
+
|תמונה=Follicular lymphoma -- low mag.jpg
|כיתוב תמונה=
+
|כיתוב תמונה=הגדלה מיקרוסקופית של לימפומה פוליקולרית, המראה את הזקיקים הלימפואידים החריגים האופייניים שהעניקו למחלה את שמה.
|שם עברי=טיפול קו ראשון בלימפומה פוליקולרית
+
|שם עברי=לימפומה פוליקולרית
|שם לועזי=
+
|שם לועזי=Follicular lymphoma
 
|שמות נוספים=
 
|שמות נוספים=
 
|ICD-10=
 
|ICD-10=
 
|ICD-9=
 
|ICD-9=
 
|MeSH=
 
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אראל יפה
+
|יוצר הערך=ד"ר אראל יפה, עודכן ב-2023 על ידי ד"ר רונית גוריון
 
|אחראי הערך=
 
|אחראי הערך=
 
}}
 
}}
 
{{הרחבה|לימפומה}}
 
{{הרחבה|לימפומה}}
==כללי==
+
לימפומה פוליקולרית (Follicular lymphoma) שייכת לקבוצת לימפומות מסוג Non Hodgkin Lymphomas, ומהווה כ-20 עד 25 אחוזים מכלל הלימפומות. זו היא לימפומה זוחלנית או אינדולנטית (Indolent, "בצמיחה איטית") הנפוצה ביותר, עם גיל חציוני של 60.
לימפומה פוליקולרית (FL) היא הלימפומה האינדולנטית ("בצמיחה איטית") הנפוצה ביותר. לימפומות אינדולנטיות כגון FL אינן צפויות לפגוע משמעותית באורך החיים במרבית המטופלים ומגיבות היטב לטיפול כשזה נדרש. אבל, הן לא ניתנות לריפוי (עשויות לחזור גם לאחר שנים), כך שטיפול מוקדם בהיעדר אינדיקציה ברורה אינו מביא לשיפור בהישרדות הכללית או באיכות החיים. מקרה חריג  הוא FL מקומי (שלב I), שאם נכרתה במלואה או טופלה בקרינה יכולה בחלק גדול מהחולים שלא לחזור לעולם (קרי לריפוי).
 
  
אם אנו מבינים שבמרבית המטופלים הלימפומה לא צפויה ל"קצר" את משך החיים משמעותית ושטיפול מוקדם לא משפר משך חיים או סיבוכים מתי מטפלים ?
+
לימפומות זוחלניות הן לימפומות שמתפתחות באיטיות לאורך השנים ומאובחנות לרוב בשלב מתקדם (שלב 3–4). הן נחשבות כמחלה כרונית כיוון שלא ניתנות לריפוי עם [[טיפול כימותרפי]] רגיל אך ההישרדות של מרבית החולים אינה נפגעת על ידי המחלה. טיפול מוקדם עם האבחנה, בהיעדר התוויה ברורה לטיפול, אינו מביא לשיפור בהישרדות הכללית או באיכות החיים ולכן אינו מקובל. מקרה חריג הוא לימפומה פוליקולרית ממוקמת (שלב 1) אשר ניתן לרפאה לחלוטין עם [[טיפול בקרינה|קרינה]], ולכן אז מקובל לטפל עם האבחנה.
  
באופן עקרוני ההתוויה לטיפול היא שלמטופל יש תסמינים המפריעים לה/לו בחיי היומיום (שכן אם המחלה לא מורגשת ולא צפויה לפגוע במשך החיים למה לטפל ?).  
+
יש שונות רבה במהלך הקליני של החולים: ישנם חולים עם לימפומה פוליקולרית עם מהלך התקדמות מהיר יחסית של שבועות עד חודשים אשר מצריך טיפול עם האבחנה או זמן קצר אחריה, ולעומתם ישנם מטופלים עם מהלך התקדמות איטי אשר אינו מצריך טיפול במשך שנים.
  
ניתן להשתמש במספר קריטריונים קליניים, לרבות קריטריוני GELF, כדי לקבוע מתי להתחיל טיפול. אלו כוללים נוכחות תסמינים הקשורים ל-FL והמפריעים לתפקוד או לאיכות החיים (עייפות קשה, גלי חום והזעות לילה, ירידה בלתי נשלטת במשקל, זיהומים חוזרים), פגיעה בתפקוד אברים אחרים (כגון ירידה בספירות הדם כי המחלה מערבת את מח העצם, או לחץ על איבר חשוב מבלוטת לימפה מוגדלת). בנוסף נטפל בחולה שהוא אתסמיני (אינו מרגיש את המחלה) אם עומס המחלה גבוה (קרי אם יש "הרבה מאוד מחלה" המוגדר כגוש שבצירו הקצר הינו למעלה מ 7 ס"מ, 3 או יותר גושים בקוטר גדול מ 3ס"מ, טחול מוגדל מאוד). יתר על כן, בחלק מהחולים (2-3% לשנה) המחלה עלולה להפוך ללימפומה שצומחת מהר יותר (כלומר Diffuse large B cell lymphoma), ובמקרה זה היא תדרוש טיפול מיידי.  
+
כ־3 אחוזים מהחולים עם לימפומה פוליקולרית בשנה יכולים לפתח התמרה ללימפומה אגרסיבית מסוג [[טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse large B cell lymphoma - first line therapy|Diffuse large B cell lymphoma]], אשר מצריך טיפול מיידי.
  
בהעדר אינדיקציה ברורה לטיפול, עוקבים אחר המטופל בציפייה בביקורים שגרתיים במרפאה ובמחקרי הדמיה. בחלק מהחולים הסובלים ממצוקה קיצונית מנוכחות המחלה, ניתן לתת טיפול מוקדם יותר.
+
==אבחנה==
 +
האבחנה מתבצעת על ידי [[ביופסיה]] של קשר לימפה מוגדל, עדיף ביופסיה excisional (כלומר בניתוח שבו מוציאים קשר לימפה שלם) אבל לעיתים זה לא ניתן ואז מבצעים ביופסיה תחת הדמיה (Tru-cut biopsy). להערכת שלב המחלה (התפשטות המחלה), מבצעים [[PET-CT|PET/CT]]{{כ}} (Positron Emission Tomography–Computed Tomography) ו[[ביופסיית מח עצם]]. לעיתים לא מבצעים ביופסיית מח עצם אם זה לא משנה את הטיפול. כמו כן מבצעים בדיקות דם שכוללות [[ספירת דם]], כימיה כולל [[תפקודי כליות]], [[תפקודי כבד]], [[רמות סידן]] ו-[[LDH]]{{כ}} (Lactate Dehydrogenase).
  
בחולים העומדים בקריטריונים לטיפול, הטיפול כולל אימונותרפיה ([[ריטוקסימאב]] (R) או [[אובינוטוזומאב]] (G)) יחד עם כמותרפיה מסוג [[בנדהמוסטין]] (Bendamustine) או CHOP. בארה"ב מאושר גם משלב עם תרופה בכדורים שאינה כימותרפיה הנקראת [[Lenalidomide]] (בארץ זמין רק לבעלי ביטוח פרטי). כל הטיפולים בעלי יעילות דומה ומציעים שיעור הפוגה מלאה של PET של ~80% ותגובה כוללת של ~ 90%. ההבדל הוא בפרופיל תופעות הלוואי ובמשך הטיפול.  
+
== התוויות לטיפול==
 +
בדרך כלל טיפול ניתן כשיש תסמינים, פגיעה באיכות חיים, פגיעה באיברים שונים או עומס מחלה גבוה.
  
במשטרים מבוססי CHOP או בנדמוסטין, המטופלים יכולים לצפות בממוצע 4-6 שנים של "שקט" מתום הטיפול ועד הופעת המחלה מחדש (התקדמות) ו-3-4 שנים נוספות עד שידרש טיפול נוסף (שכן אנחנו מטפלים רק שהמחלה גורמת לתסמינים "מעיקים" או גדלה מאוד).
+
לרוב משתמשים בקריטריונים קליניים של GELF{{כ}} (The Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires) או BNLI{{כ}} (British National Lymphoma Investigation) אשר מבוססים על מחקרים בנושא.
  
בחולים המטופלים בטיפול מבוסס CHOP, תוספת של טיפול תחזוקה ב R/G למשך שנתיים (פעם בחודשיים) עשויה להגדיל את טווח הזמן הזה בכ-5 שנים (עד 11 שנים) עם רעילות מוגבלת (ר PRIMA, ref. 1). תוצאות דומות לטווח ארוך צפויות עם R-Lenalidomide.
+
'''הקריטריונים כוללים בין השאר:'''
 +
# תסמיני B הכוללים לפחות אחד מהנזכרים לעיל: [[חום - Fever|חום]] מעל 38 מעלות צלזיוס לפחות במשך חודש, [[הזעות לילה]] משמעותיות או [[ירידה במשקל לא מכוונת]] של 10 אחוזים במשך 6 חודשים האחרונים
 +
# לחץ על איברים חיוניים כגון קשרי לימפה מוגדלים שגורמים ללחץ על השופכן והגדלת אגן הכליה או לחץ על כלי דם או קשרי לימפה מוגדלים במפשעה שגורמים לנפיחות של הרגל וכדומה
 +
# ירידה משמעותית במרכיבי ספירת דם - בעיקר ירידת ב[[המוגלובין]] ו/או בטסיות ו/או ב[[נויטרופילים]]. לחלופין, התוויה אחרת לטיפול היא מעורבות של הלימפומה בדם פריפרי מה שגורם לעליה בספירה הלבנה (לימפוציטים)
 +
# עומס מחלה גבוה אשר בא לידי ביטוי עם גוש מחלה אחד של לפחות 7 סנטימטרים ומעלה או 3 גושים של לפחות 3 סנטימטרים כל אחד או טחול שגדל בצורה משמעותית וגורם לתסמינים של [[ירידה בתיאבון]]
  
חשוב לציין שברוב המקרים, משך ההפוגה לא ישנה את ההישרדות הכוללת של המטופל שכן קיימים טיפולים יעילים בקו השני, השלישי ואפילו הרביעי.
+
{{ש}}חלק מהחולים אינם עומדים בהתוויות לטיפול ולכן הם נכנסים לקטגוריה של watch & wait, כלומר הם באים לביקורים שגרתיים אחת למספר חודשים לצורך אנמנזה (תסמינים חדשים), בדיקה גופנית ובדיקות דם הכוללות ספירת דם וכימיה מלאה כולל LDH. בדיקות הדמיה אינן מבוצעות באופן שגרתי כיון שהוכח כי הן אינן משפרות הישרדות כללית מצד אחד, וגורמות לתוצאות חיוביות כוזבות מצד שני.
  
לכן בחירת הטיפול צריכה להתבסס על גורמים ספציפיים למטופל. באופן אישי, אני מעדיף טיפול ראשוני עם R/G בשילוב עם lenalidomide (טיפול ללא כימותרפיה). אני מוצא את הטיפול קל למתן עם שיעור נמוך של תופעות לוואי ושיעור הפוגה ארוך מאוד (מעריכים שיהיה גדול מ 10 שנים בממוצע).
+
בחולים מסוימים הסובלים ממצוקה קיצונית מנוכחות המחלה, ניתן לתת טיפול מוקדם יותר.
  
החביב השני עליי הוא R/G bendamustine מכיוון שהוא גם נסבל מאוד. היתרון בטיפול זה הוא שהוא לוקח 6 חודשים לכל היותר (הטיפול ב R-Len נמשך שנתיים, אם כי בעצימות נמוכה מאוד). חיסרון פוטנציאלי הוא דלדול אפשרי של תאי T אשר עשוי להיות בעייתי בקווי טיפול מאוחרים יותר בחולים הבודדים שמחלתם נשנת מוקדם (למשל עבור איסוף תאי T עבור CAR-T), עם זאת, מדובר בעיקר בסיכון תיאורטי.
+
== סוגי טיפול ==
 +
===טיפול בקו ראשון===
 +
הטיפול הוא טיפול אימונוכימותרפי (Immunochemotherapy) ומורכב משילוב של נוגדנים וטיפול כימי
 +
# נוגדנים – מדובר בנוגדנים כנגד סמן שנמצא על תאי הלימפומה ונקרא [[CD20]]. יש 2 סוגי נוגדנים של ANTICD20: {{כ}}[[Rituximab]] או [[Obinutuzumab]]. טיפול עם Obinutuzumab הוא יעיל יותר מבחינת הישרדות ללא מחלה אך גורם ליותר תופעות לוואי בעיקר [[זיהומים]]
 +
# טיפול כימי – יש שלוש אפשרויות מקובלות של טיפול כימי הכוללות: [[Bendamustine]], משלב של CHOP או CVP. משלב של CHOP כולל 4 תרופות: [[Cyclophosphamide]], [[Doxorubicin Hydrochloride]], [[Vincristine]] ו-[[Prednisone]]. משלב CVP כולל 3 תרופות: Cyclophosphamide{{כ}}, Vincristine ו-Prednisone
  
אני לא אוהב R/G-CHOP בעיקר בגלל נשירת השיער והמטופל נוטה להרגיש 'פחות טוב' בטיפול בהשוואה לשני האחרים (אם כי די נסבל). מצד שני, הטיפול הוא הקצר ביותר ועם טיפול אחזקה מביא להפוגות ארוכות מאוד ברוב המטופלים.
+
היעילות של הטיפול דומה בין סוגי הטיפולים הכימיים השונים, אך פרופיל תופעות לוואי שונה (CHOP גורם ל[[נשירת שיער - Hair loss|נשירת שיער]], [[חום נויטרופני]] (Neutropenic fever) לעומת Bendamustine שגורם ליותר תופעות לוואי במערכת העיכול ופחות זיהומים). בחולים עם מחלה אגרסיבית יותר או חשד להתמרה, מעדיפים לתת משלב של CHOP. בחולים קשישים, עם חשש לזיהומים או תופעות לוואי אחרות, ניתן לתת משלב של CVP. במרבית החולים מקובל לתת Bendamustine.
  
יש אונקולוגים בעלי שם שמעדיפים טיפול מבוסס CHOP כאשר יש חשש שייתכנו אתרים של לימפומה שעברה טרנספורמציה (LDH גבוה יותר, רכב שטח גבוה יותר ב-PET) או דרגה גבוהה יותר (כלומר 3A), אבל זה תחום שאין בו הסכמה.  
+
בדרך כלל הטיפול ניתן כל 3 עד 4 שבועות, ל־6 מחזורי טיפול. לאחר סיום הטיפול מקובל לבצע PET/CT להערכת תגובה לטיפול. כ-90 אחוזים מהחולים מגיבים לטיפול, אך אצל רובם המחלה נשנית, אצל חלקם תוך מספר חודשים ואצל חלקם לאחר שנים רבות.
  
כ-20% מהמטופלים יהיו עמידים לטיפול קו ראשון (בכל אחד מהמשלבים מעלה) או יחוו התקדמות מחלה במהלך 12-24 החודשים הראשונים. במחצית מהחולים הללו ימצא שעברו טרנספורמציה ללימפומה אגרסיבית יותר ויש להם שיקולי ניהול ייחודיים. נראה כי בחירת הטיפול מבין השלושה מעלה, והשימוש בטיפול אחזקה אינם משפיעים על הסיכון להתקדמות מוקדמת או לשינוי.
+
בחולים עם תגובה טובה לטיפול, מקובל לתת טיפול אחזקה עם נוגדן (Rituximab או Obinutuzumab) כל חודשיים למשך שנתיים. הטיפול הזה מאריך הישרדות ללא מחלה.
  
לקריאה נוספת באנגלית עם כל מקורות המידע התומכים בפרק זה כתבנו מאמר סקירה
+
===טיפול בקווים מתקדמים===
 +
לרוב מדובר בטיפול ללא כימותרפיה והוא כולל :
 +
# שילוב של [[Lenalidomide]] עם Rituximab –{{כ}} Lenalidomide הוא טיפול שניתן בכדורים ויחד עם Rituximab פועל כנגד לימפומה. הטיפול ב-Lenalidomide ניתן בכדורים במשך 21 יום כל 28 יום במשך שנה, וטיפול עם Rituximab ניתן פעם בשבוע בחודש הראשון וב-4 חודשים לאחר מכן הוא ניתן פעם בחודש. הטיפול ניתן מקו שני לאחר טיפול אימונוכימותרפי אחד לפחות, עם קרוב ל-80 אחוזים תגובה כוללת
 +
#[[t:Mosunetuzumab|Mosunetuzumab]] הוא נוגדן ביספציפי (Bispecific antibodies ,BsAbs), כלומר נוגדן שנקשר לתאי לימפומה דרך סמן CD20 מצד אחד, ולתאי מערכת החיסון דרך סמן [[CD3]] מצד שני וגורם לתאי מערכת החיסון (תאי T) לפעול כנגד תאי הלימפומה ולגרום להרס שלהם. הטיפול ניתן לאחר 2 קווי טיפול, במשך 8 עד 17 מחזורים כל 3 שבועות עם 80 אחוזים תגובה כוללת. הטיפול מאושר ב-FDA{{כ}} (Food and Drug Administration), ועדיין לא מאושר בסל הבריאות הישראלי
 +
# CART{{כ}} (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy) מסוג [[Tisagenlecleucel]] – טיפול שמבוסס על שימוש בתאי מערכת חיסון (תאי T) של המטופל שפועלים כנגד תאי המחלה. בתהליך זה אוספים את תאי T מהמטופל, שולחים למעבדות מחוץ לישראל לצורך הנדסה גנטית. לאחר מכן התאים מוחזרים למטופל בעירוי ופועלים בגוף כנגד תאי הלימפומה. זהו טיפול חד פעמי, אשר נעשה באשפוז למשך 2 עד 3 שבועות. אחוזי התגובה הכוללת גבוהים ומגיעים עד 86 אחוזים. הטיפול מאושר ב-FDA ובסל הבריאות הישראלי
  
https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-020-01018-6
+
== פרוגנוזה ==
 +
מרבית המטופלים עם לימפומה פוליקולרית יחיו אורך חיים נורמלי, אך כ-20 אחוזים מהמטופלים יהיו עמידים לטיפול או יחוו התקדמות מחלה במהלך 12–24 חודשים הראשונים לאחר טיפול בקו הראשון. אצל חלקם תהיה התמרה ללימפומה אגרסיבית והם יצטרכו טיפול בהתאם.
  
לשאלות בנושא לימפומה
+
== קישורים חיצוניים ==
 +
*[https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-020-01018-6 מאמר סקירה באנגלית עם מקורות מידע התומכים בערך זה]
  
https://www.facebook.com/groups/lymphomamdanswer
+
*[https://www.facebook.com/groups/lymphomamdanswer קבוצת פייסבוק בנושא לימפומה] (באנגלית)
 +
 
 +
==ביבליוגרפיה==
 +
<div style="text-align: left; direction: ltr">
 +
* Marcus R, Davies A, Ando K, et al. Obinutuzumab for the First-Line Treatment of Follicular Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(14):1331-1344.
 +
* M. Dreyling1 , M. Ghielmini2 , S. Rule3 , G. Salles4,5 , M. Ladetto6 , S. H. Tonino7 , K. Herfarth8 , J. F. Seymour9 & M. Jerkeman10, on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2021; 32(3):298-308.
 +
* John P. Leonard, Marek Trneny, Koji Izutsu, Nathan H. Fowler, Xiaonan Hong, Jun Zhu, Huilai Zhang, Fritz Offner, Adriana Scheliga, Grzegorz S. Nowakowski, Antonio Pinto, Francesca Re, Laura Maria Fogliatto, Phillip Scheinberg, Ian W. Flinn, Claudia Moreira, José Cabeçadas, David Liu, Stacey Kalambakas, Pierre Fustier, Chengqing Wu, John G. Gribben, for the AUGMENT Trial Investigators. AUGMENT: A Phase III Study of Lenalidomide Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. J Clin Oncol. 2019 May 10; 37(14): 1188–1199.
 +
* Lihua E Budde, Laurie H Sehn, Matthew Matasar, Stephen J Schuster, Sarit Assouline, Pratyush Giri, John Kuruvilla, Miguel Canales, Sascha Dietrich, Keith Fay, Matthew Ku, Loretta Nastoupil, Chan Yoon Cheah, Michael C Wei, Shen Yin, Chi-Chung Li, Huang Huang, Antonia Kwan, Elicia Penuel, Nancy L Bartlett. Safety and efficacy of mosunetuzumab, a bispecific antibody, in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2022; 23: 1055–65.
 +
*Caron A Jacobson, Julio C Chavez, Alison R Sehgal, Basem M William, Javier Munoz, Gilles Salles, Pashna N Munshi, Carla Casulo, David G Maloney, Sven de Vos, Ran Reshef, Lori A Leslie, Ibrahim Yakoub-Agha, Olalekan O Oluwole, Henry Chi Hang Fung, Joseph Rosenblatt, John M Rossi, Lovely Goyal, Vicki Plaks, Yin Yang, Remus Vezan, Mauro P Avanzi, Sattva S Neelapu. Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2022; 23: 91–103. 
 +
</div>
 +
 
 +
==ערכים נוספים בנושא==
 +
*[[לימפומה עורית - חידושים בטיפול - CTCL treatment updates - 2017]]
 +
*[[טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse Large B cell lymphoma]]
 +
*[[לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma]]
 +
*[[לימפומה ראשונית של האשך - Primary testicular lymphoma]]
 +
 
 +
[[קטגוריה:המטולוגיה]]

גרסה אחרונה מ־03:46, 19 במרץ 2023


לימפומה פוליקולרית
Follicular lymphoma
Follicular lymphoma -- low mag.jpg
הגדלה מיקרוסקופית של לימפומה פוליקולרית, המראה את הזקיקים הלימפואידים החריגים האופייניים שהעניקו למחלה את שמה.
יוצר הערך ד"ר אראל יפה, עודכן ב-2023 על ידי ד"ר רונית גוריון
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםלימפומה

לימפומה פוליקולרית (Follicular lymphoma) שייכת לקבוצת לימפומות מסוג Non Hodgkin Lymphomas, ומהווה כ-20 עד 25 אחוזים מכלל הלימפומות. זו היא לימפומה זוחלנית או אינדולנטית (Indolent, "בצמיחה איטית") הנפוצה ביותר, עם גיל חציוני של 60.

לימפומות זוחלניות הן לימפומות שמתפתחות באיטיות לאורך השנים ומאובחנות לרוב בשלב מתקדם (שלב 3–4). הן נחשבות כמחלה כרונית כיוון שלא ניתנות לריפוי עם טיפול כימותרפי רגיל אך ההישרדות של מרבית החולים אינה נפגעת על ידי המחלה. טיפול מוקדם עם האבחנה, בהיעדר התוויה ברורה לטיפול, אינו מביא לשיפור בהישרדות הכללית או באיכות החיים ולכן אינו מקובל. מקרה חריג הוא לימפומה פוליקולרית ממוקמת (שלב 1) אשר ניתן לרפאה לחלוטין עם קרינה, ולכן אז מקובל לטפל עם האבחנה.

יש שונות רבה במהלך הקליני של החולים: ישנם חולים עם לימפומה פוליקולרית עם מהלך התקדמות מהיר יחסית של שבועות עד חודשים אשר מצריך טיפול עם האבחנה או זמן קצר אחריה, ולעומתם ישנם מטופלים עם מהלך התקדמות איטי אשר אינו מצריך טיפול במשך שנים.

כ־3 אחוזים מהחולים עם לימפומה פוליקולרית בשנה יכולים לפתח התמרה ללימפומה אגרסיבית מסוג Diffuse large B cell lymphoma, אשר מצריך טיפול מיידי.

אבחנה

האבחנה מתבצעת על ידי ביופסיה של קשר לימפה מוגדל, עדיף ביופסיה excisional (כלומר בניתוח שבו מוציאים קשר לימפה שלם) אבל לעיתים זה לא ניתן ואז מבצעים ביופסיה תחת הדמיה (Tru-cut biopsy). להערכת שלב המחלה (התפשטות המחלה), מבצעים PET/CT‏ (Positron Emission Tomography–Computed Tomography) וביופסיית מח עצם. לעיתים לא מבצעים ביופסיית מח עצם אם זה לא משנה את הטיפול. כמו כן מבצעים בדיקות דם שכוללות ספירת דם, כימיה כולל תפקודי כליות, תפקודי כבד, רמות סידן ו-LDH‏ (Lactate Dehydrogenase).

התוויות לטיפול

בדרך כלל טיפול ניתן כשיש תסמינים, פגיעה באיכות חיים, פגיעה באיברים שונים או עומס מחלה גבוה.

לרוב משתמשים בקריטריונים קליניים של GELF‏ (The Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires) או BNLI‏ (British National Lymphoma Investigation) אשר מבוססים על מחקרים בנושא.

הקריטריונים כוללים בין השאר:

  1. תסמיני B הכוללים לפחות אחד מהנזכרים לעיל: חום מעל 38 מעלות צלזיוס לפחות במשך חודש, הזעות לילה משמעותיות או ירידה במשקל לא מכוונת של 10 אחוזים במשך 6 חודשים האחרונים
  2. לחץ על איברים חיוניים כגון קשרי לימפה מוגדלים שגורמים ללחץ על השופכן והגדלת אגן הכליה או לחץ על כלי דם או קשרי לימפה מוגדלים במפשעה שגורמים לנפיחות של הרגל וכדומה
  3. ירידה משמעותית במרכיבי ספירת דם - בעיקר ירידת בהמוגלובין ו/או בטסיות ו/או בנויטרופילים. לחלופין, התוויה אחרת לטיפול היא מעורבות של הלימפומה בדם פריפרי מה שגורם לעליה בספירה הלבנה (לימפוציטים)
  4. עומס מחלה גבוה אשר בא לידי ביטוי עם גוש מחלה אחד של לפחות 7 סנטימטרים ומעלה או 3 גושים של לפחות 3 סנטימטרים כל אחד או טחול שגדל בצורה משמעותית וגורם לתסמינים של ירידה בתיאבון


חלק מהחולים אינם עומדים בהתוויות לטיפול ולכן הם נכנסים לקטגוריה של watch & wait, כלומר הם באים לביקורים שגרתיים אחת למספר חודשים לצורך אנמנזה (תסמינים חדשים), בדיקה גופנית ובדיקות דם הכוללות ספירת דם וכימיה מלאה כולל LDH. בדיקות הדמיה אינן מבוצעות באופן שגרתי כיון שהוכח כי הן אינן משפרות הישרדות כללית מצד אחד, וגורמות לתוצאות חיוביות כוזבות מצד שני.

בחולים מסוימים הסובלים ממצוקה קיצונית מנוכחות המחלה, ניתן לתת טיפול מוקדם יותר.

סוגי טיפול

טיפול בקו ראשון

הטיפול הוא טיפול אימונוכימותרפי (Immunochemotherapy) ומורכב משילוב של נוגדנים וטיפול כימי

  1. נוגדנים – מדובר בנוגדנים כנגד סמן שנמצא על תאי הלימפומה ונקרא CD20. יש 2 סוגי נוגדנים של ANTICD20: ‏Rituximab או Obinutuzumab. טיפול עם Obinutuzumab הוא יעיל יותר מבחינת הישרדות ללא מחלה אך גורם ליותר תופעות לוואי בעיקר זיהומים
  2. טיפול כימי – יש שלוש אפשרויות מקובלות של טיפול כימי הכוללות: Bendamustine, משלב של CHOP או CVP. משלב של CHOP כולל 4 תרופות: Cyclophosphamide, Doxorubicin Hydrochloride, Vincristine ו-Prednisone. משלב CVP כולל 3 תרופות: Cyclophosphamide‏, Vincristine ו-Prednisone

היעילות של הטיפול דומה בין סוגי הטיפולים הכימיים השונים, אך פרופיל תופעות לוואי שונה (CHOP גורם לנשירת שיער, חום נויטרופני (Neutropenic fever) לעומת Bendamustine שגורם ליותר תופעות לוואי במערכת העיכול ופחות זיהומים). בחולים עם מחלה אגרסיבית יותר או חשד להתמרה, מעדיפים לתת משלב של CHOP. בחולים קשישים, עם חשש לזיהומים או תופעות לוואי אחרות, ניתן לתת משלב של CVP. במרבית החולים מקובל לתת Bendamustine.

בדרך כלל הטיפול ניתן כל 3 עד 4 שבועות, ל־6 מחזורי טיפול. לאחר סיום הטיפול מקובל לבצע PET/CT להערכת תגובה לטיפול. כ-90 אחוזים מהחולים מגיבים לטיפול, אך אצל רובם המחלה נשנית, אצל חלקם תוך מספר חודשים ואצל חלקם לאחר שנים רבות.

בחולים עם תגובה טובה לטיפול, מקובל לתת טיפול אחזקה עם נוגדן (Rituximab או Obinutuzumab) כל חודשיים למשך שנתיים. הטיפול הזה מאריך הישרדות ללא מחלה.

טיפול בקווים מתקדמים

לרוב מדובר בטיפול ללא כימותרפיה והוא כולל :

  1. שילוב של Lenalidomide עם Rituximab –‏ Lenalidomide הוא טיפול שניתן בכדורים ויחד עם Rituximab פועל כנגד לימפומה. הטיפול ב-Lenalidomide ניתן בכדורים במשך 21 יום כל 28 יום במשך שנה, וטיפול עם Rituximab ניתן פעם בשבוע בחודש הראשון וב-4 חודשים לאחר מכן הוא ניתן פעם בחודש. הטיפול ניתן מקו שני לאחר טיפול אימונוכימותרפי אחד לפחות, עם קרוב ל-80 אחוזים תגובה כוללת
  2. Mosunetuzumab הוא נוגדן ביספציפי (Bispecific antibodies ,BsAbs), כלומר נוגדן שנקשר לתאי לימפומה דרך סמן CD20 מצד אחד, ולתאי מערכת החיסון דרך סמן CD3 מצד שני וגורם לתאי מערכת החיסון (תאי T) לפעול כנגד תאי הלימפומה ולגרום להרס שלהם. הטיפול ניתן לאחר 2 קווי טיפול, במשך 8 עד 17 מחזורים כל 3 שבועות עם 80 אחוזים תגובה כוללת. הטיפול מאושר ב-FDA‏ (Food and Drug Administration), ועדיין לא מאושר בסל הבריאות הישראלי
  3. CART‏ (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy) מסוג Tisagenlecleucel – טיפול שמבוסס על שימוש בתאי מערכת חיסון (תאי T) של המטופל שפועלים כנגד תאי המחלה. בתהליך זה אוספים את תאי T מהמטופל, שולחים למעבדות מחוץ לישראל לצורך הנדסה גנטית. לאחר מכן התאים מוחזרים למטופל בעירוי ופועלים בגוף כנגד תאי הלימפומה. זהו טיפול חד פעמי, אשר נעשה באשפוז למשך 2 עד 3 שבועות. אחוזי התגובה הכוללת גבוהים ומגיעים עד 86 אחוזים. הטיפול מאושר ב-FDA ובסל הבריאות הישראלי

פרוגנוזה

מרבית המטופלים עם לימפומה פוליקולרית יחיו אורך חיים נורמלי, אך כ-20 אחוזים מהמטופלים יהיו עמידים לטיפול או יחוו התקדמות מחלה במהלך 12–24 חודשים הראשונים לאחר טיפול בקו הראשון. אצל חלקם תהיה התמרה ללימפומה אגרסיבית והם יצטרכו טיפול בהתאם.

קישורים חיצוניים

ביבליוגרפיה

  • Marcus R, Davies A, Ando K, et al. Obinutuzumab for the First-Line Treatment of Follicular Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(14):1331-1344.
  • M. Dreyling1 , M. Ghielmini2 , S. Rule3 , G. Salles4,5 , M. Ladetto6 , S. H. Tonino7 , K. Herfarth8 , J. F. Seymour9 & M. Jerkeman10, on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2021; 32(3):298-308.
  • John P. Leonard, Marek Trneny, Koji Izutsu, Nathan H. Fowler, Xiaonan Hong, Jun Zhu, Huilai Zhang, Fritz Offner, Adriana Scheliga, Grzegorz S. Nowakowski, Antonio Pinto, Francesca Re, Laura Maria Fogliatto, Phillip Scheinberg, Ian W. Flinn, Claudia Moreira, José Cabeçadas, David Liu, Stacey Kalambakas, Pierre Fustier, Chengqing Wu, John G. Gribben, for the AUGMENT Trial Investigators. AUGMENT: A Phase III Study of Lenalidomide Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. J Clin Oncol. 2019 May 10; 37(14): 1188–1199.
  • Lihua E Budde, Laurie H Sehn, Matthew Matasar, Stephen J Schuster, Sarit Assouline, Pratyush Giri, John Kuruvilla, Miguel Canales, Sascha Dietrich, Keith Fay, Matthew Ku, Loretta Nastoupil, Chan Yoon Cheah, Michael C Wei, Shen Yin, Chi-Chung Li, Huang Huang, Antonia Kwan, Elicia Penuel, Nancy L Bartlett. Safety and efficacy of mosunetuzumab, a bispecific antibody, in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2022; 23: 1055–65.
  • Caron A Jacobson, Julio C Chavez, Alison R Sehgal, Basem M William, Javier Munoz, Gilles Salles, Pashna N Munshi, Carla Casulo, David G Maloney, Sven de Vos, Ran Reshef, Lori A Leslie, Ibrahim Yakoub-Agha, Olalekan O Oluwole, Henry Chi Hang Fung, Joseph Rosenblatt, John M Rossi, Lovely Goyal, Vicki Plaks, Yin Yang, Remus Vezan, Mauro P Avanzi, Sattva S Neelapu. Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2022; 23: 91–103.

ערכים נוספים בנושא