כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק לימפומות אינדולנטיות - התקדמות מהירה בדרך לפתרון הלימפומות הזוחלות - Indulent lymphomas
|
הערך נמצא בשלבי עבודה: כדי למנוע התנגשויות עריכה ועבודה כפולה אתם מתבקשים שלא לערוך ערך זה בטרם תוסר הודעה זו, אלא אם כן תיאמתם זאת עם מניחי התבנית. בקשה זו מופנית גם לעורכים רפואיים. | ||
| העורכים מבקשים להמתין עם עריכת הערך עד להוספתו לרשימת הערכים ב"ניהול עבודה ויקי". | |||
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| לימפומות אינדולנטיות - התקדמות מהירה בדרך לפתרון הלימפומות ה"זוחלות" | ||
|---|---|---|
| Indolent lymphoma | ||
| ||
לימפומה פוליקולרית במח העצם
| ||
| שמות נוספים | Low-grade lymphoma | |
| יוצר הערך | ד"ר חוה פרי ופרופסור עירית אביבי | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לימפומה
לימפומות אינדולנטיות מהוות כ-40-35 אחוזים מסוגי מחלת לימפומה שאינה הודג'קין - NHL (Non-Hodgkin's lymphoma). תתי-הסוגים הנפוצים ביותר בה הם לימפומה פוליקולרית, לוקמיה לימפוציטית כרונית/לימפומה של לימפוציטים קטנים ולימפומה של האזור המרג'ינלי[1]. המוטציות המעורבות בהתפתחות לימפומה אינדולנטית ונרכשות בעת התפתחות התאים הלימפטיים, פוגעות ביכולת התאים לעבור מוות תאי מתוכנן ובמידה פחותה גם ביכולתם להתרבות בצורה מהירה ובלתי מבוקרת, דבר המסביר את ההתקדמות האיטית המאפיינת לימפומות אלו.
הגדלה קלה של בלוטות לימפה, בהיעדר תסמינים סיסטמיים כגון חום, הזעות לילה וירידה במשקל (תסמיני B) תיתכן חודשים ואף שנים טרם האבחנה. בעת האבחנה המחלה לרוב מפושטת ועשויה להתייצג כבעלת קצב התקדמות איטי וללא צורך בטיפול במשך תקופה ארוכה, או כבעלת מאפיינים אגרסיביים יותר: מסת מחלה גדולה וקצב התקדמות מהיר הדורשים טיפול מוקדם[1].
לימפומה פוליקולרית
לימפומה פוליקולרית מהווה כחמישית מהלימפומות המאובחנות במדינת ישראל ובעולם המערבי, והיא הלימפומה השכיחה ביותר מהלימפומות האינדולנטיות. השינוי הגנטי השכיח בתאים אלו הוא טרנסלוקציה בין מקטעי כרומוזומים 14;18 הגורמת לעלייה בביטוי החלבון האנטי אפופטוטי Bcl2 ולחיות ממושכת של התאים (תרשים 1). התאים אינם מתרבים במהירות, ולפיכך המחלה מתפתחת באיטיות ומאובחנת, ב-80-75 אחוזים מהמקרים, בשלב מתקדם. רק במיעוט החולים המחלה מאובחנת בשלב מוקדם, כשהיא מערבת אתר מחלה יחיד[1].
יש שונות רבה במהלך הקליני של החולים: חלקם נהנים ממהלך איטי של מחלתם במשך שנים רבות, בעוד אחרים סובלים מלימפומה שמתקדמת במהירות ואף מהתמרה (טרנספורמציה) של מחלתם ללימפומה אגרסיבית - סיבוך שמתרחש בכ-20 אחוזים מהחולים בתוך חמש שנים מאבחון מחלתם (ובכ-30 אחוזים בתוך 10 שנים).
בעת האבחנה מבוצעות בדיקות FDG-PET/CT, Fluorodeoxyglucose-Positron Emission Tomography/Computed Tomography, (או בדיקת CT בלבד) וביופסיית מח עצם במטרה להעריך את שלב המחלה. אלה, בנוסף לבדיקות דם, יסייעו להעריך את סיכויי התקדמות המחלה במשך השנים 2 (טבלה 1). מדד FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) (טבלה 2) ורמת Beta-2-microglobulin מהווים מדדים פרוגנוסטיים מקובלים בלימפומה פוליקולרית 3,4.
ההחלטה לגבי הצורך בטיפול נשענת על כמה גורמים: שלב המחלה (מעורבות אתר בודד או שני אתרים לעומת מחלה המערבת מספר אתרים רב יותר), התסמינים עמם התייצג המטופל בעת אבחון מחלתו, גודלן של הבלוטות המעורבות וקצב צמיחתן.
|
לימפומה פוליקולרית בשלב מוקדם מגיבה היטב לקרינה מקומית, המביאה במרבית המקרים לריפוי 5, אך בשלב מתקדם, הלימפומה לרוב אינה ניתנת לריפוי, ולא הוכח כי טיפול בחולים ללא תסמינים מביא לשיפור בהישרדות בהשוואה לחולים שטופלו רק בעת התקדמות מחלתם. לפיכך, מקובל לעקוב אחר חולים אלו (watch & wait) ולטפל רק אם מתפתחים תסמינים או שמסת המחלה גדולה או גדלה במהירות 6,7 .
הטיפול בלימפומה פוליקולרית בשלב מתקדם מבוסס על כימו-אימונותרפיה: טיפול המשלב כימותרפיה ונוגדן, ריטוקסימאב (Rituximab ,Mabthera), המכוון נגד החלבון CD20 שמבוטא על פני תאי הלימפומה, משרה תגובה חיסונית נגד התאים ומשמידם. הטיפולים הכימו-אימונותרפיים משפרים משמעותית את התגובה לטיפול, משך התגובה והישרדות החולים, לעומת כימותרפיה בלבד[1]. משלבים כימותרפיים מקובלים, הניתנים עם ריטוקסימאב, כוללים CHOP (ציקלופוספאמיד, דוקסורוביצין, הידרוכלוריד, וינקריסטין ופרדניזון), CVP (ציקלופוספאמיד, וינקריסטין ופרדניזון), בנדמוסטין או כלורמבוציל 8,9,10. במקרים מסוימים ניתן לשקול טיפול בריטוקסימאב בלבד 1,11.
| Factors (1 point for each variable present)[3] |
|---|
|
| Risk category (factors)[3] |
|
- Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood.2004;104:1258-1265. [3]
בחולים שהשיגו תגובה לטיפול ניתן לשקול המשך טיפול בריטוקסימאב )טיפול "אחזקה"( אשר מאריך את משך התגובה[1].
דור חדש של נוגדנים המכוונים נגד תאי B נמצא בשלבים שונים של מחקר, בהם גזיבה נוגדן המכוון אף )Gazyva, Obinutuzumab( הוא נגד CD20 ונמצא יעיל בטיפול בחולי לימפומה פוליקולרית, כולל חולים שהיו עמידים לטיפול בריטוקסימאב ]12[.
תרופות נוספות שנמצאו יעילות בטיפול בלימפומה פוליקולרית נשנית הן לנלידומיד המשרה הרג תאי )Lenalidomid, Revlimid( הגידול לצד שפעול תאי מערכת החיסון שבסביבתם, אידלליסיב )Idelalisib, Zydelig( המעכבת את האנזים פוספטידיל אינוזיטול־3-קינאז ובכך חוסמת אותות שחיוניים להישרדות תאי הלימפומה, וכן מעכב 2-bcl )ונטוקלקס, 13[ )Venetoclax[.
חולים עם לימפומה פוליקולרית נשנית, בפרט אלו שמחלתם עברה התמרה ללימפומה אגרסיבית, מועמדים לעיתים להשתלת מח עצם עצמית. השתלה מתורם נשקלת על פי רוב בחולים אשר מחלתם נשנתה זמן קצר מסיום קווי טיפול קודמים[1].
בחולים הסובלים מלימפומה, תאי מערכת החיסון של המטופל "תשושים" )exhausted( ואינם מסוגלים לתקוף את תאי הלימפומה ולהשמידם. בטיפול חדשני הקרוי "Chimeric תרשים( "Antigen Receptor - CAR T cells 2(, מוצאים תאי T של המטופל מגופו ועוברים שינוי גנטי שבעקבותיו הם מציגים חלבון ״חודי שחלקו רצפטור תא ה-T וחלקו החוץ-תאי פועל כנוגדן ונקשר ספציפית לתאי B. בעקבות קישור תא T התוקף לתאי הלימפומה חלה הפעלה של התא התוקף כך שיתקוף סלקטיבית את תאי המחלה. טיפול זה מוצע במרכזים מחקריים בודדים בעולם ומשמש לטיפול בחולים שמחלתם נשנתה על אף מספר קווי טיפול.
דווח שטיפול ב-CAR הביא לתגובות טובות בקבוצה קטנה של חולי לימפומה פוליקולרית אשר מחלתם נשנתה.
לימפומה מרג'ינלית
לימפומה של האזור המרג'ינלי )Marginal zone lymphoma - MZL(, היא הסוג השלישי בשכיחותו של .NHL ישנם שלושה סוגים של MZL )טבלה 3 מציגה את מאפייני הלימפומה המרג'ינלית לסוגיה השונים(:
- לימפומה אקסטרה-נודלית )Extranodal (MZL, EMZL
- לימפומה טחולית )Splenic MZL, SMZL
- לימפומה נודלית )Nodal MZL, NMZL(
| MZL סוג | EMZL | SMZL | NMZL |
|---|---|---|---|
| גיל חציון | 60 | 65 | 50-60 |
| פתוגנזה | הליקובקטר פילורי קמפילובקטר ג'ג'וני כלמידיה פסיטקי בורליה בורגדורפרי | לרוב לא ידוע הפטיטיס C | לא ידוע הפטיטיס C |
| מאפיינים קליניים | לרוב מחלה באתר אחד אקסטראנודלי | ספירת דם לא תקינה ספלנומגליה | מעורבות בלוטות מפושטת |
- Zinzani PL. The many faces of marginal zone lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:426-32. [15]
MZL אקסטרה-נודלית (EMZL)
EMZL, הנקראת גם (MALT( lymphoma Mucosa-associated lymphatic tissue, היא לימפומה המתפתחת באזורים לימפואידיים ברקמות ריריות, אקסטרנודליות. סוג זה הוא השכיח ביותר בקבוצה, ומהווה 70-50% מכלל ה-MZL. הקיבה היא האיבר המעורב ביותר, אך תיתכן מעורבות בלוטות הרוק, בלוטות הדמעות, ארובת העין, עור, הריאה ועוד. הגידול נשאר לרוב ממוקם אך עשוי להתפשט סיסטמית ואף לעבור התמרה ללימפומה אגרסיבית ]14, 15[. לימפומה זו מהווה 5% מכל מקרי ה-NHL וכ-50% מכל מקרי הלימפומה בקיבה.
התפתחות לימפומת MALT תוארה במקרים רבים כקשורה לנוכחות גירוי כרוני, לרוב חיידקי או אוטואימוני. הדוגמה השכיחה לכך היא הקשר בין גסטריטיס כרונית הנגרמת על ידי הליקובקטר פילורי )HP( והתפתחות MALT בקיבה ]15[.
הטיפול ב-Gastric MALT: הטיפול נקבע על פי שלב המחלה ונוכחות או היעדר החיידק HP במטופל. קו הטיפול הראשון בחולים בשלב מחלה מוקדם הוא טיפול להכחדת החיידק )אנטיביוטיקה במשולב עם Proton Pump Inhibitor - PPI( הן בחולים שנמצאו חיוביים ל-HP והן בחולים בהם לא הוכחה נוכחותו, כיוון שחלק משמעותי מחולים אלה מגיבים גם הם לטיפול זה. בחולים שלא הגיבו לטיפול האנטיביוטי המשולב, ובחולים שבהם תאי המחלה מבטאים טרנסלוקציה מסוג )11;18( T ולפיכך סיכוייהם להגיב לטיפול זה נמוכים, ניתן לטפל בטיפול קרינתי מקומי או בריטוקסימאב )לבד או בשילוב עם כימותרפיה(. חולים עם מחלה בשלב מתקדם בהם נמצא HP מטופלים להכחדת המחלה וממשיכים במעקב הדוק. אם מתפתחים תסמינים או שיש עדות להתקדמות המחלה, יינתן טיפול בריטוקסימאב בשילוב עם כימותרפיה או ריטוקסימאב בלבד ]4, 14, 15[.
הטיפול ב-Non-Gastric MALT: קרינה מקומית היא טיפול הבחירה במרבית המקרים בהם המחלה ממוקמת. במחלה בשלב מתקדם מקובל לטפל בדומה לחולי לימפומה פוליקולרית: בחולים ללא תסמינים שמחלתם יציבה ניתן להסתפק במעקב, ואילו בחולים בעלי תסמינים שמחלתם מתקדמת או כשעומס הלימפומה גדול, הטיפול הוא כימו-אימונותרפיה )ריטוקסימאב בשילוב עם כלורמבוציל/CVP/CHOP/בנדמוסטין/purine analogues( או ריטוקסימאב בלבד, בעיקר בחולים שמצבם הכללי ירוד ]4, 14, 16[.
(SMZL) טחולית MZL
מחלה זו מערבת לרוב את הטחול, בלוטות הלימפה שבשער הטחול, מח העצם והדם הפריפרי, והיא מהווה פחות מ-5% מכלל ה-NHL. זוהה קשר בין התפתחות MZL טחולית לבין הימצאות נגיף הפטיטיס C, ומשערים כי אנטיגנים של הנגיף מהווים גירוי אימונולוגי מתמשך המעורר התפתחות המחלה. נמצא גם מתאם בין מקרים של MZL טחולית להימצאות Mixed cryoglobulinemia. החולים מתייצגים לרוב עם ספלנומגליה, לימפוציטוזיס וציטופניות )לרוב עקב היפרספלניזם(. לימפאדנופתיה, מעורבות איברים אקסטרה-לימפטיים ותסמיני B אינם שכיחים. הטיפול ב-MZL טחולית, באמצעות ריטוקסימאב או כריתת טחול, ניתן בעיקר למטופלים הסובלים מהגדלת טחול משמעותית, תסמינים סיסטמיים וציטופניות משמעותיות ]17,18[. מטופלים ללא תסמינים זקוקים לרוב למעקב בלבד. למטופלים עם הפטיטיס C, ניתן לתת טיפול אנטי-ויראלי, אשר דווח כיעיל בחלק ניכר מהחולים ]17[.
(NMZL) נודלית MZL
NMZL מהווה כ-1% בלבד מכל מקרי ה-NHL. מרבית המטופלים הם ללא תסמינים בזמן האבחנה, על אף שהם מתייצגים עם מחלה מתקדמת. הטיפול מבוסס על המתווה שתואר בלימפומה פוליקולרית, כשבחולים בהם המחלה מוגבלת ניתן לטפל בקרינה, ובחולים שהמחלה אובחנה אצלם בשלבים מתקדמים ההחלטה אם לעקוב או לטפל מותנית בנוכחות או בהיעדר תסמינים, עומס המחלה וקצב התקדמותה ]14, 15, 17[.
לסיכום
הלימפומות האינדולנטיות מתאפיינות לרוב בהתפתחות איטית, ולכן הן מאובחנות, ברוב המקרים, בשלב מתקדם. המהלך הקליני נע בין מהלך איטי הנמשך שנים רבות, לבין לימפומה שמתקדמת במהירות ואף עוברת התמרה ללימפומה אגרסיבית. במחלה מוגבלת ניתן לטפל בקרינה, ואילו אחרי חולים ללא תסמינים שמחלתם מתקדמת ניתן לעקוב ולטפל רק אם הם מפתחים תסמינים או שמסת מחלתם גדולה או גדלה במהירות. הטיפול במקרה זה הוא כימו-אימונותרפיה.
תרופות חדשות המשפיעות על התאים שבסביבת הלימפומה או על תהליכים בתא הממאיר וכן טיפולים המגייסים את מערכת החיסון למלחמה בלימפומה כבר אושרו או נמצאים בשלבים שונים של מחקר קליני.
ביבליוגרפיה
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר חוה פרי - המערך ההמטולוגי והשתלות מח עצם, המרכז הרפואי תל אביב, ופרופסור עירית אביבי - המערך ההמטולוגי והשתלות מח עצם, המרכז הרפואי תל אביב והפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב