כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "מחלות מעי דלקתיות - טיפול תרופתי - 2018 - Inflammatory bowel disease - medical treatment"
| שורה 66: | שורה 66: | ||
|פרופיל בטיחות גבוה {{ש}}אין דיכוי חיסוני סיסטמי, יעיל מאוד במחלה קולונית ומתאים לטיפול במחלה דיסטלית (במתן מקומי דרך פי הטבעת). {{ש}}ניתן לתת בהיריון והנקה||יעיל רק במחלה קלה- בינונית||החמרה פרדוקסלית בשלשול, {{ש}}הפרעה כלייתית או כבדית, דלקת לבלב חריפה.{{ש}}sulfasalazine - ירידה בספירת זרע, כאב ראש, בחילה/ הקאה, חום, אנמיה (המוליזה), הפרעה בספיגת חומצה פולית||+||+||PO/PR||קוליטיס כיבית בדרגה קלה עד בינונית/ מחלת קרוהן קולונית קלה||Aminosalicylates:{{ש}}Mesalamine,{{ש}}sulfasalazine | |פרופיל בטיחות גבוה {{ש}}אין דיכוי חיסוני סיסטמי, יעיל מאוד במחלה קולונית ומתאים לטיפול במחלה דיסטלית (במתן מקומי דרך פי הטבעת). {{ש}}ניתן לתת בהיריון והנקה||יעיל רק במחלה קלה- בינונית||החמרה פרדוקסלית בשלשול, {{ש}}הפרעה כלייתית או כבדית, דלקת לבלב חריפה.{{ש}}sulfasalazine - ירידה בספירת זרע, כאב ראש, בחילה/ הקאה, חום, אנמיה (המוליזה), הפרעה בספיגת חומצה פולית||+||+||PO/PR||קוליטיס כיבית בדרגה קלה עד בינונית/ מחלת קרוהן קולונית קלה||Aminosalicylates:{{ש}}Mesalamine,{{ש}}sulfasalazine | ||
|- | |- | ||
| − | |מתאים לשימור הפוגה, או בשילוב עם תכשירים ביולוגים למניעת התפתחות נוגדנים ולהגברת היעילות. {{ש}}ניתן לתת בהיריון בהנקה||אי סבילות ותופעות לוואי בכ-15%. {{ש}}הוריית נגד יחסית בנוכחות ממאירות. כשניתן כתכשיר בודד הזמן להשנת האפקט הרצוי ארוך (חודשים)||דלקת לבלב חריפה, הפרעות בספירת הדם, פגיעה כבדית, {{ש}}סיכון ל: זיהומים, ממאירות, לימפומה, סרטן עור שאיננו מלחמה, וסרטן צוואר הרחם שקשור ב-HPV||+||-||PO ||קוליטיס כיבית/ מחלה ע״ש קרוהן||Thiopurines:{{ש}}Azathioprine,{{ש}}6 | + | |מתאים לשימור הפוגה, או בשילוב עם תכשירים ביולוגים למניעת התפתחות נוגדנים ולהגברת היעילות. {{ש}}ניתן לתת בהיריון בהנקה||אי סבילות ותופעות לוואי בכ-15%. {{ש}}הוריית נגד יחסית בנוכחות ממאירות. כשניתן כתכשיר בודד הזמן להשנת האפקט הרצוי ארוך (חודשים)||דלקת לבלב חריפה, הפרעות בספירת הדם, פגיעה כבדית, {{ש}}סיכון ל: זיהומים, ממאירות, לימפומה, סרטן עור שאיננו מלחמה, וסרטן צוואר הרחם שקשור ב-HPV||+||-||PO||קוליטיס כיבית/ מחלה ע״ש קרוהן||Thiopurines:{{ש}}Azathioprine,{{ש}}mercaptopurine{{כ}}-6 |
|- | |- | ||
| − | |מתאים לשימור הפוגה, או בשילוב עם תכשירים ביולוגים למניעת התפתחות נוגדנים ולהגברת היעילות. יעיל כשיש מעורבות של מחלת מפרקים ומחלת עור דמוית פסוריאזיס. אסוציאציה נמוכה להתפתחות מחלות ממאירות אי סבילות בכ-15%. טרטובני ולכן מחייב שימוש באמצעי מניעה והפסקה יזומה לפני ההתעברות. כשניתן כתכשיר בודד הזמן להשגת האפקט הרצוי ארוך(חודשים) בחילות והקאות, פגיעה כבדית, פנאומוניטיט, עלייה קלה בשכיחות זיהומים + +/- SC/IM מחלה ע״ש קרוהן Methotrexate | + | |מתאים לשימור הפוגה, או בשילוב עם תכשירים ביולוגים למניעת התפתחות נוגדנים ולהגברת היעילות. יעיל כשיש מעורבות של מחלת מפרקים ומחלת עור דמוית פסוריאזיס. {{ש}}אסוציאציה נמוכה להתפתחות מחלות ממאירות||אי סבילות בכ-15%. טרטובני ולכן מחייב שימוש באמצעי מניעה והפסקה יזומה לפני ההתעברות. כשניתן כתכשיר בודד הזמן להשגת האפקט הרצוי ארוך(חודשים)||בחילות והקאות, פגיעה כבדית, פנאומוניטיט, עלייה קלה בשכיחות זיהומים||+||+/-||SC/IM||מחלה ע״ש קרוהן||Methotrexate |
| − | אפקט פעולה מהיר. השראת הפונה במחלה קשה שעמידה לסטרואידים /כשלון קודם בטיפול במלוני. במקרים מיוחדים - יכול לשמש לשמור הפונה שיעור מוכבר של הפסקת טיפול בשל תופעות לוואי, מחייב ניטור קפדני | + | |- |
| + | |אפקט פעולה מהיר. השראת הפונה במחלה קשה שעמידה לסטרואידים /כשלון קודם בטיפול במלוני. במקרים מיוחדים - יכול לשמש לשמור הפונה שיעור מוכבר של הפסקת טיפול בשל תופעות לוואי, מחייב ניטור קפדני | ||
(התאמת מינון עוקבת לפי ומות תרופה בדם) פגיעה כלייתית, הפרעות אלקטרוליטריות, יתר לחץ דם, פרכוסים, רעד, פרסחזיה, עליה בשכיחות זיהומים + IV/SC/ | (התאמת מינון עוקבת לפי ומות תרופה בדם) פגיעה כלייתית, הפרעות אלקטרוליטריות, יתר לחץ דם, פרכוסים, רעד, פרסחזיה, עליה בשכיחות זיהומים + IV/SC/ | ||
PO קוליטיס כיבית/ מחלה ע״ש קרוהן Calcineurin inhibitors: Cyclosporine, tacrolimus | PO קוליטיס כיבית/ מחלה ע״ש קרוהן Calcineurin inhibitors: Cyclosporine, tacrolimus | ||
גרסה מ־17:39, 7 במרץ 2019
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| מחלות מעי דלקתיות - טיפול תרופתי - 2018 | ||
|---|---|---|
| ' | ||
| שמות נוספים | תרופות לטיפול במחלות מעי דלקתיות | |
| יוצר הערך | ד"ר הגר בנאי-ערן, ד"ר הנית ינאי | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מחלות מעי דלקתיות
מחלות מעי דלקתיות (IBD, inflammatory bowel diseases ) הן ספקטרום של מחלות דלקתיות כרוניות המערבות את מערכת העיכול בצורות שונות ובחומרה שונה. מחלות אלו מוכרות לרוב בשמות מחלה ע"ש קרוהן וקוליטיס כיבית, אולם גם תחת כותרות אלו קיימות וריאציות שונות של מחלה עם ביטויים שונים וחומרה משתנה. הגורם/ים להופעה של מחלות מעי דלקתיות אינו/ם ידוע/ים. מדובר במחלות מורכבות, שביטויין תלוי בשילוב של מספר רב של גורמים, בעיקר גורמי סיכון סביבתיים כמו מחוללים זיהומיים שונים, חשיפה לתרופות כמו אנטיביוטיקה בגילאים צעירים, תרופות נגד דלקת שאינן סטרואידים (NSAID’S, Non-Steroidal Anti Inflammatory Drugs), עישון, תזונה, דחק נפשי ועוד. בנוסף למרכיב הסביבתי קיים גם מרכיב גנטי (אצל חלק מהמטופלים קיימים שינויים גנטיים "עדינים", וריאנטים שנמצאו בשכיחות גבוהה יותר בקרב מטופלים בהשוואה לאוכלוסייה הבריאה). שילוב בין גורמים שונים כאלה עלול לגרום לשיבוש של התגובה החיסונית הנורמלית כנגד חיידקי חלל המעי או תוצריהם ולתגובה חיסונית לא הולמת של מערכת החיסון על פני רירית המעי, ככל הנראה עקב שינוי בחדירות הרירית. ככלל, במחלה ע"ש קרוהן קיימת תגובה חיסונית המתווכת על ידי Th17, Th1 ובקוליטיס כיבית תוארה תגובה בלתי טיפוסית של Th2, המתאפיינת בתגובה חיסונית מורכבת הכוללת, בין השאר, גם תאי Natural Killer ותאי Th9, וייתכן שגם תגובת Th17[1]. בשתי המחלות התהליך החיסוני המשובש מתווך על ידי ציטוקינים רבים המשמשים צמתי מפתח ומוקדים לפיתוח תרופות ייעודיות. דיון מפורט של יחסי הגומלין המורכבים הללו הוא מעבר להיקף של מאמר זה, וסקירות מקיפות בנושא זה פורסמו במקומות אחרים. השכיחות של מחלות המעי הדלקתיות נמצאת במגמת עלייה בכל העולם, בעיקר בעולם המערבי אבל גם במדיעת מתפתחות[2]. בצפון אמריקה וצפון אירופה מדווחת שכיחות של קוליטיס כיבית שנעה בין 120–200 ל־100,000, ושכיחות של מחלת קרוהן שנעה בין 50–200 ל־100,000[3]. בישראל שכיחות המחלה היא מהגבוהות בעולם ונמצאת בעלייה - השכיחות מוערכת בקרוב ל-40,000 מטופלים[4] המחלות קיימות בכל הקבוצות האתניות בארץ כולל ערבים[5] ויהודים מאתיופיה[6], ויכולות להופיע בכל גיל, החל מגיל ינקות, ועד הגיל השלישי, כאשר השכיחות הגבוהה ביותר להופעה היא בעשור השני-שלישי לחיים[7].
מחלות המעי הדלקתיות הן מחלות כרוניות שיכולות להתאפיין באירועים של התלקחות ותקופות של הפוגה. מהלך המחלה משתנה ממטופל למטופל, ויכול לנוע בין מצב שפיר - כמעט אתסמיני, לבין מצב פעיל ומתקדם, שמעבר לתסמינים יכול לגרום פגיעה מבנית לאורך צינור העיכול עם הופעה של היצרויות חלל (סטריקטורות) עד כדי חסימת מעי, ו/או פיסטולות המחברות לולאות מעי שכנות או לולאות מעי לאיברים אחרים, היווצרות מורסות בחלל הבטן, ואפילו מצבים של ממאירות. בנוסף לפעילות המחלה במעי, יכולות להופיע תופעות דלקתיות במערכות אחרות מחוץ למערכת העיכול, למשל דלקת או כאב של מפרקים, מעורבות עורית או עינית, ועוד.
חומרת המחלה נקבעת באמצעות הערכה של שלושה מרכיבים: התסמינים, איכות החיים והדלקת. במקרים בהם המחלה מתקדמת ואינה נשלטת באופן מספק תיתכן פגיעה משמעותית בתפקוד היומיומי שקשורה בתסמינים שונים כמו שלשול טורדני, כאב, ירידת משקל, חולשה, עייפות, צורך בפניות חוזרות לטיפול רפואי, אשפוזים, ניתוחים, ועוד. גם כשהמחלה בשליטה יחסית עלולה להיות השפעה ישירה על תחומי חיים כולל המצב הרגשי, המשפחתי, החברתי ואף המקצועי. מאחר שבשלב הזה אין למחלות מעי דלקתיות ריפוי, מטרת הטיפול היא השגה של הפוגה מלאה, עמוקה ויציבה - מצב שבו התסמינים הקליניים תחת שליטה מלאה, איכות החיים אופטימלית והתהליך הדלקתי בנסיגה ללא התפתחות סיבוכים.
הטיפול במחלות המעי הדלקתיות
עד לסוף המאה ה-20 הטיפול התרופתי במחלות המעי הדלקתיות היה מוגבל וכלל מספר מצומצם יחסית של תרופות נוגדות דלקת: תכשירים שונים השייכים למשפחת האמינוסליצילטים (Sulfasalazine, Mesalamine) שמשמשים כקו ראשון לטיפול בקוליטיס כיבית בדרגת חומרה קלה עד בינונית, גלוקוקורטיקואידים בצורות שונות שמשמשים להשראת הפוגה במחלה בחומרה בינונית-קשה (גם במחלה ע"ש קרוהן וגם בקוליטיס כיבית), Cyclosporine שמשמש להשראת הפוגה בקוליטיס כיבית קשה שלא מגיבה לסטרואידים ותרופות אימונומודולטוריות שמשמשות בעיקר לשמירה על הפוגה וגמילה מסטרואידים - תיופורינים כגון Mercaptopurine-6 ,azathioprine (גם בקוליטיס כיבית וגם במחלה ע"ש קרוהן) ו-Methotrexate במחלה ע"ש קרוהן. מרבית התרופות הללו נמצאות עדיין בשימוש נרחב אולם לעיתים קרובות הן אינן יעילות מספיק או בכלל, ולחלקן פרופיל יעילות/ בטיחות שאינו מיטבי ומגוון רחב של תופעות לוואי. בעשורים האחרונים חלה התקדמות ניכרת בידע ובטכנולוגיה. הבנה טובה יותר של תהליכים פתופיזיולוגים מורכבים שנמצאים בבסיס של מחלות מעי דלקתיות הביאה לפיתוח של מגוון תרופות מתקדמות (תרופות ביולוגיות ומולקולות קטנות) המכוונות לצמתי מפתח בתהליך החיסוני המתרחש בדופן או בחלל מערכת העיכול וגורם להתפתחות הדלקת הכרונית.
נוגדי TNFα
עם כניסתן לשימוש של התרופות הביולוגיות מסוג נוגדי TNFα בשנות ה-90 של המאה ה-20 התרחשה מהפכה בטיפול התרופתי במחלות מעי דלקתיות. TNF-α (Tumor necrosis factor α) הוא ציטוקין דלקתי אשר משחק תפקיד במספר מחלות דלקתיות כרוניות ובהן מחלות מעי דלקתיות. TNF-α היא מולקולה טרימרית, ציטוקין פרו-אינפלמטורי בעל טווח פעולה רחב אשר כולל שפעול וגיוס של ציטוקינים ותאים אחרים של מערכת החיסון כמו מולקולות "הידבקות" שאחראיות לגיוס לימפוציטים, אינדוקציה של מטלופרוטאינזות בלמינה פרופריה, הפעלת מסלולים פרו-אינפלמטוריים נוספים, יצירת גרנולומות ועוד. תרופות שחוסמות את TNF-α משמשות לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית (Rheumatoid arthritis), בדלקת חוליות מקשחת (Ankylosing spondylitis), בפסוריאזיס ובמחלות מעי דלקתיות.
Infliximab (שם מסחרי Remicade) היא התרופה הביולוגית הראשונה אשר הוכחה כיעילה במחלה ע"ש קרוהן ונכנסה לשימוש שגרתי ב-1997. מדובר כנוגדן מסוג IgG1, חד שבטי, כימרי (שילוב של מרכיב אנושי ומרכיב עכברי) נגד TNF. תכשיר זה ניתן בעירוי דרך הווריד. התכשיר הוכח כיעיל מאוד בהשגה של הפוגה קלינית מהירה, בחלק גדול מהמקרים השימוש בתכשיר מוביל לריפוי של רירית המעי, ומשפר מחלה פיסטולרית כולל מחלה פריאנאלית[8]. הטיפול ניתן בשתי פאזות -בשלב ראשון העמסה, מספר עירויים במרווחי זמן קצרים, ולאחר מכן טיפול אחזקה כל 8 שבועות לצורך שמירת ההפוגה[9][10]. מאחר שהתכשיר אימונוגני, וגורם להתפתחות נוגדנים שקושרים את התרופה בסרום ומובילים להפחתת יעילותה ולעיתים לאיבוד תגובה, מקובל לבצע ניטור של רמות התרופה ורמות הנוגדנים לתרופה בשפל ולהתאים את האסטרטגיה הטיפולית על ידי התאמה של מינונים או הוספה של תרופות אימונומודולטוריות על מנת לשמר תגובה מיטבית ולהימנע מאובדן תגובה[11].
בנוסף ל-infliximab קיימות מספר תרופות נוספות ממשפחת נוגדי TNF הנמצאות בשימוש למחלות מעי דלקתיות וניתנות באמצעות זריקה תת-עורית: Adalimumab (שם מסחרי Humira) שהוא נוגדן חד שבטי הומני מסוג IgG1 נגד TNF המאושר לשימוש כקרוהן ובקוליטיס כיבית וכן במחלות ראומטולוגיות ומחלות עוריות כמו פסוריאזיס והידראדניטיס סופורטיבה [12] [13] [14]
Certolizumab pegol (שם מסחרי (Cimzia) הוא חלקיק FAB הומני חד שבטי בעל זיקה גבוהה ל-TNFα, אשר מחובר לשתי מולקולות של פוליאתילן גליקול (PEG) שמאריכות את הזמינות הפרמקולוגית של התכשיר בפלזמה (PEGylated TNF blocker). תרופה זו נמצאת כבר שנים רבות בשימוש בארצות הברית ושווייץ ונכנסה לסל התרופות בארץ עבור מטופלים עם מחלות ראומטולוגיות, וגם לחולים במחלה ע"ש קרוהן[15] [16].
Golimumab (שם מסחרי Simponi) הוא נוגדן חד שבטי הומני שמאושר לטיפול בקוליטיס כיבית[17], הטיפול בנוגדי TNF נסבל היטב על ידי רוב המטופלים. עם זאת, לעיתים מתפתחת תגובה של רגישות יתר לעירוי, או לזריקה. תגובה כזו כוללת תופעות כגון קוצר נשימה, לחץ בחזה, פריחה ותת לחץ דם. קיימות גם תופעות של רגישות יתר מאוחרת שיכולות להופיע ימים אחרי קבלת הטיפול, תופעות אלה מתבטאות בפריחה, אורטיקריה, כאבי פרקים וכאבי שרירים, ולרוב קשורות בהתפתחות של נוגדנים נגד התרופה. הטיפול בנוגדי TNF יכול לגרום לנטייה מוגברת לזיהומים[18], בולל זיהומים קשים כמו שחפת מפושטת, ולכן לפני התחלת טיפול עובר כל מטופל סדרת בדיקות לזיהוי של זיהום שקט בשחפת או נשאות של נגיפי הפטיטיס. בנוסף, נראה כי קיים סיכון מעט מוגבר לממאירות כגון לימפומה ומלנומה, למטופלים בנוגדי TNF[19] [20].
התרופות הביולוגיות חוללו מהפכה בטיפול במחלות מעי דלקתיות ופתחו אפשרויות חדשות בפני המטופלים והמטפלים, אך עלויות הטיפול הגבוהות מהוות אתגר עבור מערבות בריאות ועבור המטופל הפרטי. התרופות הביולוגיות תופסות נתח גדול, אשר הולך ועולה, מתוך סך עלויות הטיפול בחולים עם מחלות מעי דלקתיות[21]. כך לדוגמה, מחקר רב מרכד אירופאי גדול מצא כי בשנה הראשונה לאבחנה של מחלת מעי דלקתית, שנה שבה העלויות גבוהות במיוחד וכוללות בדיקות אבחנתיות, אשפוזים ולעיתים אף ניתוחים, הטיפול בתרופות ביולוגיות היווה כ-15% מסך ההוצאות עבור מטופלים עם מחלת מעי דלקתית[22].
תרופות ביוסימילאריות
על חלק מהתרופות ממשפחת נוגדי TNF, פג תוקף הפטנט ומספר תכשירים ביוסימילאריים נכנסו לשוק. התכשירים הביוסימילאריים הם תרופות ביולוגיות הדומות מאוד לתרופת המקור. בניגוד לתרופות כימיות או מולקולות קטנות שמהם ניתן לייצר העתק (גנריקה), בתכשירים ביולוגיים כל "פס יצור" שונה מעט מקודמו ולכן הביוסימילאר הוא עותק דומה מאוד לתרופת המקור, אך אינו זהה.
ב-2013 אושרו לשימוש מספר תכשירים ביוסימילאריים ל-infliximab, בתחילה על ידי EMA (European Medicine Agency) ובהמשך גם על ידי ה-FDA. תכשירים כאלה נמצאים בשימוש בחלק ממדינות אירופה ובצפון אמריקה. בישראל נכנסה לשימוש Remsima שהיא תרופה ביוסימילארית ל-infliximab. מידע שנאסף ממספר מרכזים בעולם לא מדגים הבדלים ביעילות, בטיחות או אימונוגניות בין תרופת המקור (Remicade) לבין Remsima[23].
נוגדי אינטגרינים
אינטגרינים הם רצפטורים טרנס-ממברנלייס בעזרתם נצמד התא ומגיב ל-Extra-cellular matrix בסביבתו. האינטגרינים מורכבים מ-2 גליקופרוטאינים המהווים תת-יחידות של האינטגרין: אלפא וביתא, ישנם מספר אינטגרינים הנמצאים בממברנות של לויקוציטים ומשמשים בתהליך ההצמדות של הלויקוציטים לרירית המעי. תרופות נוגדות אינטגרין הן נוגדנים חד שבטיים כנגד אינטגרינים ומעכבות את הנדידה וההצמדות של לויקוציטים למעי ובכך מפחיתות את התהליך הדלקתי.
Natalizumab (שם מסחרי Tysabri) הוא נוגדן חד שבטי הומני מסוג IgG4 כנגד אינטגרין α4 ובכך מעכב נדידה של לימפוציטים מהאנדותל אל אזורי הדלקת. התכשיר נמצא בשימוש לטיפול בטרשת נפוצה. בראשית שנות ה-2000 אושר הטיפול ב-nataiizumab בארצות הברית כקו שני לטיפול בחולים עם מחלה ע"ש קרוהן שהיו עמידים לטיפול בנוגדי TNF. תכשיר זה ניתן לווריד והוכיח יעילות משמעותית[24] [25]. בנוסף לחסימה הרצויה של נדידת לימפוציטים לרירית המעי גרם התכשיר גם לחסימה של פעילות רצויה של לימפוציטים בכלי הדם במוח. עקב חסימה זו הופיעו מספר מקרים של PML (Progressive multifocal leukoencephalopathy) משנית לשפעול של jc poiyomavirus, חלקיק וירלי רדום. לאור סיכון זה הטיפול הוצא משימוש עבור מחלות מעי דלקתיות באירופה ונמצא בשימוש בארצות הברית תחת תנאי בקרה קפדניים[26].
Vedolizumab (שם מסחרי Entyvio) - בניגוד לתרופה nataiizumab המעכבת אינטגרין 7β4α, וגם 1β4α, הנמצא על מרבית הלימפוציטים, vedolizumab היא תרופה סלקטיבית יותר, מעכבת רק את האינטגרין α4β7 אשר נקשר למולקולה 1-MadCam הנמצאת בדופן המעי ולא נמצאת ברקמת המוח (ולכן תרופה זו אינה מהווה גורם סיכון ל-PML) או באתרים אחרים בגוף. התרופה אושרה לשימוש על ידי ה-FDA ב-2014 ומשמשת בארץ מ-2015 עבור חולים עם מחלות מעי דלקתיות שמיצו קו טיפולי קודם, לא בהכרח ביולוגי. התרופה נמצאה יעילה גם עבור מטופלים "נאיביים" וגם באלה ש"מנוסים" בטיפול בנוגדי TNF. התכשיר ניתן בעירוי לווריד ויתרונו בפרופיל הבטיחות הגבוה שלו עקב הסלקטיביות והעדר דיכוי חיסוני סיסטמי שכרוך במיעוט יחסי של תופעות לוואי[27]. יעילותו של התכשיר לטיפול בתופעות מחוץ למערכת העיכול או במחלה פריאנלית טרם נקבעה.
נוגדי ציטוקינים - נוגדנים ל-IL12/23
Ustekinumab (שם מסחרי Stelara) - תכשיר ביולוגי זה נכנס לסל התרופות בישראל ב-2017 עבור מטופלים עם מחלת קרוהן כקו ביולוגי שני. התרופה מאושרת זה מכבר למטופלים עם פסוריאזיס 1-Psoriatic arthriiis. מדובר בנוגדן נגד החלבון P40 המשותף לציטוקינים IL12, IL23, שהם שחקנים חשובים בתהליך הדלקתי, וקשורים בשפעול ובתהליך ההתמיינות של תאי T. התרופה ניתנת בעירוי לווריד להשראת הפוגה ואחר כך במתן בזריקה תת-עורית כטיפול אחזקה. התכשיר נמצא יעיל יותר מאינבו בחולים עם מחלה ע"ש קרוהן בחומרה בינונית-קשה, גם במטופלים "נאיביים" וגם עבור מטופלים "מנוסים" שנכשלו בטיפולי בנוגדי TNF[28]. מהמידע שהצטבר עד היום ממטופלים עם פסוריאזיס נראה שלתכשיר פרופיל בטיחות גבוה. יעלותו של התכשיר לטיפול בתופעות מחוץ למערכת העיכול או במחלה פריאנלית טרם נקבעה. לאור היעילות של התכשיר בטיפול בפסוריאזיס, התכשיר מתאים במיוחד למטופלים שלהם נגעים פסוריאטיים ראשוניים או משניים בעקבות הטיפול בנוגדי TNF.
מולקולות קטנות - מעכבי JAK
לאחר מספר שנים בהן התכשירים הביולוגיים היו בחזית הקדמה בטיפול במחלות דלקתיות, כעת נמצאות בשלבים שונים של פיתוח, תרופות חדשות, שהן מולקולות קטנות. בניגוד לתכשירים הביולוגיים, שהם מולקולות ענק, לרוב חלבונים עם מבנים מורכבים שמחייבים מתן פראנטרלי, עם פרמקוקינטיקה מורכבת, נטייה לאימונוגניות, ועלות יצור גבוהה, המולקולות הקטנות הן תרופות הניתנות דרך הפה ולא בהזרקה (בדומה לתיופורינים, ציקלוספורין, וטקרולימוס), אינן מעוררות אימונוגניות, עם פרמקוקינטיקה יציבה וזמן מחצית חיים יחסית קצר, וכן עלות ייצור פחותה בהשוואה לזו של תכשירים ביולוגיים.
מעכבי Janus kinase הם תכשירים השייכים לקבוצת המולקולות הקטנות ונמצאים בשימוש לטיפול בדלקת מפרקים שגרתית (RA). תרופות ממשפחה זו חוסמות חלבונים מסוג טירוזין קינאז אשר הוא חלק ממסלול JAK-STAT. חלבוני jAK נקראים "שומרי הסף" ופועלים בצמוד לרצפטורים שונים שמתווכים את הפעילות של קבוצות של ציטוקינים שונות שנמצאות בבסיס התהליך הדלקתי הכרוני. חסימת חלבוני ה- jAK מעכבת שעתוק של גנים פרו-דלקתיים בגרעין התא ומעכבת במקביל מספר ציטוקינים/מסלולים דלקתיים.
Tofacitinib (שם מסחרי Xeljanz) היא הראשונה מבין התרופות ממשפחה זו שקיבלה ב-2018 אישור FDA לטיפול בקוליטיס כיבית בחומרה בינונית עד קשה ונמצאת בארץ בשימוש אצל חולים עם דלקת מפרקים שגרונית כבר משנת 2015. התרופה חוסמת את חלבוני ה-1,3 JAK ובאופן מינימלי גם את החלבון JAK 2 שהוא בעל תפקיד מרכזי באריתרופואזיס (ולכן התכשיר מכונה PAN JAK INHIBITOR). התרופה נמצאה יעילה יותר מאינבו להשראת הפוגה ולשמירה על הפוגה בחולים עם קוליטיס כיבית בינונית עד קשה, ויעילותה נמצאה דומה גם במטופלים "נאיביים" וגם במטופלים "מנוסים" בנוגדי TNF. תופעות לוואי של הטיפל הן שכיחות יתר של זיהומים, בעיקר הרפס זוסטר, היפרליפידמיה, הפרעת אנזימי כבד[29], מחקרים מתחום הראומטולוגיה לא הדגימו שכיחות יתר של ממאירויות תחת טיפול זה, אולם כדי לקבוע את ההשפעה הנאופלסטית יידרש מעקב ארוך טווח[30].
טבלה 1. הטיפולים למחלות מעי דלקתיות
| יתרונות | חסרונות | תופעות לוואי עיקריות | שמירה על הפונה | השראת הפונה | אופן מתן | התוויה | שם התכשיר |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| פרופיל בטיחות גבוה אין דיכוי חיסוני סיסטמי, יעיל מאוד במחלה קולונית ומתאים לטיפול במחלה דיסטלית (במתן מקומי דרך פי הטבעת). ניתן לתת בהיריון והנקה |
יעיל רק במחלה קלה- בינונית | החמרה פרדוקסלית בשלשול, הפרעה כלייתית או כבדית, דלקת לבלב חריפה. sulfasalazine - ירידה בספירת זרע, כאב ראש, בחילה/ הקאה, חום, אנמיה (המוליזה), הפרעה בספיגת חומצה פולית |
+ | + | PO/PR | קוליטיס כיבית בדרגה קלה עד בינונית/ מחלת קרוהן קולונית קלה | Aminosalicylates: Mesalamine, sulfasalazine |
| מתאים לשימור הפוגה, או בשילוב עם תכשירים ביולוגים למניעת התפתחות נוגדנים ולהגברת היעילות. ניתן לתת בהיריון בהנקה |
אי סבילות ותופעות לוואי בכ-15%. הוריית נגד יחסית בנוכחות ממאירות. כשניתן כתכשיר בודד הזמן להשנת האפקט הרצוי ארוך (חודשים) |
דלקת לבלב חריפה, הפרעות בספירת הדם, פגיעה כבדית, סיכון ל: זיהומים, ממאירות, לימפומה, סרטן עור שאיננו מלחמה, וסרטן צוואר הרחם שקשור ב-HPV |
+ | - | PO | קוליטיס כיבית/ מחלה ע״ש קרוהן | Thiopurines: Azathioprine, mercaptopurine-6 |
| מתאים לשימור הפוגה, או בשילוב עם תכשירים ביולוגים למניעת התפתחות נוגדנים ולהגברת היעילות. יעיל כשיש מעורבות של מחלת מפרקים ומחלת עור דמוית פסוריאזיס. אסוציאציה נמוכה להתפתחות מחלות ממאירות |
אי סבילות בכ-15%. טרטובני ולכן מחייב שימוש באמצעי מניעה והפסקה יזומה לפני ההתעברות. כשניתן כתכשיר בודד הזמן להשגת האפקט הרצוי ארוך(חודשים) | בחילות והקאות, פגיעה כבדית, פנאומוניטיט, עלייה קלה בשכיחות זיהומים | + | +/- | SC/IM | מחלה ע״ש קרוהן | Methotrexate |
| אפקט פעולה מהיר. השראת הפונה במחלה קשה שעמידה לסטרואידים /כשלון קודם בטיפול במלוני. במקרים מיוחדים - יכול לשמש לשמור הפונה שיעור מוכבר של הפסקת טיפול בשל תופעות לוואי, מחייב ניטור קפדני
(התאמת מינון עוקבת לפי ומות תרופה בדם) פגיעה כלייתית, הפרעות אלקטרוליטריות, יתר לחץ דם, פרכוסים, רעד, פרסחזיה, עליה בשכיחות זיהומים + IV/SC/ PO קוליטיס כיבית/ מחלה ע״ש קרוהן Calcineurin inhibitors: Cyclosporine, tacrolimus מחךוו iSnin" חר1ר 1111 דירי! אפקט פעודה מה ר. ע דות גבוהה בעיקר במחלה חדשה, ונם בכל דתות החומרה כולל חומרה קשה ובמחלה נרחבת, ר״יריורי־ו ויד יו־־וחיו־ו nhרורר״ך11S־r הור ת נגד חס ת דמטופד ם עם טרשת נפוצה או מחלה דמיאלינטיבית, אי ספיקת לב לא מאוונת, שחפת רדומה לא מטופלת, חוחנווח וווו־1 ריררווורו־ד ודור־ וזרג״דרדר־ו תופעות ש/ רנ שות תר מוקדמת ומאוחרת, תופעות אימוניות פרדוקסליות, עלייה בשכיחות ויהומים, החמרת א׳ ספיקת לב, + + קו? ט ס כ ב ת/ מחלה ע״שקרוהן (מפורט מטה עבור כל תכשיר) Anti TNFa: מחלה פיסטולרית, מחלה פריאנלית, מעורבות עורית או מפרקית. מאפשר השנה של ממאירות פעילה. אחוזים גבוהים של אובדן תנובה לאורך הזמן(מצריך ניטור רמות סיכון לממאירות IV קוליטיס כיבית/ מחלה ע״ש קרוהן Infliximab ריפוי רירית ומניעת סיבוכים בשעובים גבוהים בהשוואה ריחו״ ו ח ורז רדויודריורד וירדו רירורזר1 /תו ופות האחו ורו נמק /טע/ בהיריון ובעת הנקה תרופה ונונדנים) SC קוליטיס כיבית/ מחלה ע״ש קרוהן Adalimumab SC קוליטיס כיבית Golimumab SC מחלה ע״ש קרוהן Certolizumab pegol פרופיל בטיחות גבוה, מתאים לחולים מבוגרים או בעלי מחלות רקע מורכבות, היסטוריה של ממאירות. מתאים בעיקר למחלה קולונית של הרירית לשמור הפונה ארוכה ויציבה כשניתן כתכשיר בודד הזמן להשגת האפקט הרצוי ארוך(חודשים). תתכן החמרה בפעילות מחלה מפרקית פריפרית או אקסיאלית. אין די מידע לנבי יעילותה במחלה פויאנאלית ופיסטולרית כאב מפרקים, כאב ראש, סיכון מונבר לויהומים בדרכי נשימה עליונות + + IV קוליטיס כיבית/ מחלה ע״ש קרוהן בדרגת חומרה בינונית עד קשה Anti integrin: Vedolizumab המידע הקיים ממטופלי פםוריאזיס מצביע על פרופיל בטיחות גבוה. יתרון בחולים עם תופעות דלקתיות שמערבות את העור, תופעות פסוריאטיפורמיות. אין די מידע לגבי יעילותה במחלה פריאנאלית ופיסטולרית ובטיחות לאורך ומן(תכשיר חדש במחלת קרוהן) על״ה קלה בשכיחות זיהומים + + IV SC מחלה ע״ש קרוהן בדרגת חומבה בינונית עד קשה Ustekinumab (Monoclonal antibody to IL12/ IL23) השפעה מהירה, תוך שבועות, דרך מתן נוחה, הנתונים במחקר הקליני הראו יעילות נם במטופלים לאחר כישלון טל טיפול ביולוגי תכשיר חדש ואין מידע מספיק POSTMARKETING^ משלב סיכון מוגבר לזיהומים- בעיקר זיהומים בהרפס זוסטר, דיםליפידמיה, נויטרופניה, הפרעת אנזימי כבד + + PO קוליטיס כיבית בדרגת חומרה בינונית עד קשה Janus kinase inhibitor: Tofacitinib |
סיכום
מאז עידן התרופות הביולוגיות והשימוש בנוגדי TNF, חלה התקדמות דרמטית בטיפול במחלות מעי דלקתיות. התווספו עוד תכשירים הפועלים במנגנונים מורכבים המכוונים כנגד מסלולים מרכזיים בליבת התהליך החיסוני. לצד ההתקדמות בטיפול נותרו אתגרים הכוללים עלות כלכלית של תרופות, סרבול במתן תרופות (עירויים), מצבים של חוסר תגובה או איבוד תגובה לאורך זמן, ו/או תופעות לוואי לטיפול. על מנת להתגבר על אתגרים אלו ממשיך תהליך הפיתוח של תכשירים מכוונים למנגנונים שונים. בנוסף, חוקרים רבים מתמקדים באיפיון מעמיק של התהליכים השונים הנמצאים בבסיס מחלות המעי הדלקתיות, תוך שילוב של מידע גנטי, מולקולרי, אימונולוגי, וסביבתי (מיקרוביום). המחקר האינטגרטיבי מכוון לאיתור סמנים (ביו-מרקרים) שיאפיינו את המטופלים באופן מדויק יותר ובהתאם לכך יתאפשר מתן טיפול מותאם אישית שעשוי לקדם הפוגה עמוקה, יציבה ונטולת סיבוכים.
ביבליוגרפיה
- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה1 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה2 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה3 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה4 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה5 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה6 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה7 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה8 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה9 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה10 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה11 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה12 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה13 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה14 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה15 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה16 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה17 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה18 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה19 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה20 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה21 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה22 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה23 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה24 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה25 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה26 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה27 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה28 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה29 - ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה30
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר הגר בנאי-ערן, ד"ר הנית ינאי, המרכז למחלות מעי דלקתיות, מרכז רפואי רבין, קמפוס בילינסון