האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6755 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6755 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "מניעה של מחלות נגיף הפפילומה האנושי (HPV) במטופלים עם דיכוי המערכת החיסונית - נייר עמדה"

מתוך ויקירפואה
שורה 208: שורה 208:
 
קיימת מחלוקת לגבי השפעה של טיפולים אימונוסופרסיביים על התפתחות של HPV ונגעים טרום סרטניים בקרב חולות עם מחלות ראומטיות{{הערה|שם=הערה429|Feldman CH, Liu J, Feldman S, Solomon DH, Kim SC. Risk of high-grade cervical dysplasia and cervical cancer in women with systemic lupus erythematosus receiving immunosuppressive drugs. Lupus. 2017;26)7(:682-689.}}.
 
קיימת מחלוקת לגבי השפעה של טיפולים אימונוסופרסיביים על התפתחות של HPV ונגעים טרום סרטניים בקרב חולות עם מחלות ראומטיות{{הערה|שם=הערה429|Feldman CH, Liu J, Feldman S, Solomon DH, Kim SC. Risk of high-grade cervical dysplasia and cervical cancer in women with systemic lupus erythematosus receiving immunosuppressive drugs. Lupus. 2017;26)7(:682-689.}}.
  
−
מחקרים אשר דיווחו על שכיחות מוגברת של SIL בקרב חולות SLE (ללא התייחסות ישירה לשכיחות של HPV), מצאו כי טיפול אימונוסופרסיבי (למעט hydroxychloroquine) היה גורם סיכון ל-SLE{{כ}}{{הערה|שם=הערה404}}{{הערה|שם=הערה405}}. מחקר רישום לאומי שוודי עם מעקב של 13 שנים, דיווח על סיכון מוגבר לפתח דיספלזיה צווארית (CIN hazard ratio (HR 1.36, 1.01 to 1.82 וסרטן צוואר הרחם (HR 2.10, 1.04 to 4.23) בקרב מטופלות בטיפול ביולוגי בבולמי TNF, לעומת מטופלות ללא חשיפה לטיפול ביולוגי{{הערה|שם=הערה430|Wadstrom H, Frisell T, Sparen P, Askling J, group As. Do RA or TNF inhibitors increase the risk of cervical neoplasia or of recurrence of previous neoplasia? A nationwide study from Sweden. Annals of the rheumatic diseases. 2016;75)7(:1272-1278.}}{{הערה|שם=הערה431|Singh JA. Cervical cancer risk with the use of tumour necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis: to worry or not to worry? Annals of the rheumatic diseases. 2016;75)7(:1265-1267.}}.  
+
מחקרים אשר דיווחו על שכיחות מוגברת של SIL בקרב חולות SLE (ללא התייחסות ישירה לשכיחות של HPV), מצאו כי טיפול אימונוסופרסיבי (למעט hydroxychloroquine) היה גורם סיכון ל-SLE{{כ}}{{הערה|שם=הערה404}}{{הערה|שם=הערה405}}. מחקר רישום לאומי שוודי עם מעקב של 13 שנים, דיווח על סיכון מוגבר לפתח דיספלזיה צווארית (CIN hazard ratio (HR 1.36, 1.01 to 1.82 וסרטן צוואר הרחם (HR 2.10, 1.04 to 4.23) בקרב מטופלות בטיפול ביולוגי בבולמי TNF, לעומת מטופלות ללא חשיפה לטיפול ביולוגי{{הערה|שם=הערה430|Wadstrom H, Frisell T, Sparen P, Askling J, group As. Do RA or TNF inhibitors increase the risk of cervical neoplasia or of recurrence of previous neoplasia? A nationwide study from Sweden. Annals of the rheumatic diseases. 2016;75)7(:1272-1278.}}{{הערה|שם=הערה431|Singh JA. Cervical cancer risk with the use of tumour necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis: to worry or not to worry? Annals of the rheumatic diseases. 2016;75)7(:1265-1267.}}. שני מחקרים בקרב חולי RA עם רקע של נגעים טרום סרטניים או -carcinoma in-situ בצוואר הרחם אשר קיבלו טיפול בבולמי TNF לא פיתחו סרטן צוואר הרחם לאורך המעקב{{הערה|שם=הערה432|Mercer LK, Low AS, Galloway JB, et al. Anti-TNF therapy in women with rheumatoid arthritis with a history of carcinoma in situ of the cervix. Annals of the rheumatic diseases. 2013;72)1(:143-144.}}{{הערה|שם=הערה433|Cordtz R, Mellemkjaer L, Glintborg B, et al. Risk of virus-associated cancer in female arthritis patients treated with biological DMARDs-a cohort study. Rheumatology )Oxford, England(. 2016;55)6(:1017- 1022. }}. נתונים מעודדים ממאגר דני (DANBIO) הכולל חולים עם RA, דלקת מפרקים פסוריאטית ודלקת חוליות מקשחת דיווח כי חשיפה לטיפולים ביולוגיים לא גרמה לעלייה בשכיחות של דיספלזיה צווארית או סרטן צוואר הרחם בקרב נשים שנחשפו לטיפולים אלו.
  
−
 
+
'''לסיכום''', המידע האפידמיולוגי בנוגע לתחלואה ב-HPV בקרב חולים עם מחלות ראומטיות, מתבסס בעיקר על מחקרים שנערכו בקרב חולות SLE, המדגימים שכיחות מוגברת של HPV גניטלי, כולל זנים בעלי סיכון גבוה ודיספלזיה של צוואר הרחם בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. לפיכך, ישנה חשיבות רבה למניעת זיהום HPV על ידי חיסון ובדיקות סריקה לגילוי מוקדם של HPV ודיספלזיה צווארית בקרב נשים עם מחלות אוטואימוניות, עם דגש על חולות SLE. החיסון ל-HPV מייצר אימונוגניות גבוהה בקרב חולות SLE בדומה לאוכלוסייה הכללית ונחשב כבטוח על סמך מסד נתונים מאוכלוסיות גדולות.
−
שני מחקרים בקרב חולי RA עם רקע של נגעים טרום סרטניים או -carcinoma in-situ בצוואר הרחם אשר קיבלו טיפול בבולמי TNF לא פיתחו סרטן צוואר הרחם לאורך המעקב[32,33]. נתונים מעודדים ממאגר דני )DANBIO( הכולל חולים עם RA, דלקת מפרקים פסוריאטית ודלקת חוליות מקשחת דיווח כי חשיפה לטיפולים ביולוגיים לא גרמה לעלייה בשכיחות של דיספלזיה צווארית או סרטן צוואר הרחם בקרב נשים שנחשפו לטיפולים אלו[34].
 
−
לסיכום, המידע האפידמיולוגי בנוגע לתחלואה ב-HPV בקרב חולים עם מחלות ראומטיות, מתבסס בעיקר על מחקרים שנערכו בקרב חולות SLE, המדגימים שכיחות מוגברת של HPV גניטלי, כולל זנים בעלי סיכון גבוה ודיספלזיה של צוואר הרחם בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. לפיכך, ישנה חשיבות רבה למניעת זיהום HPV על ידי חיסון ובדיקות סריקה לגילוי מוקדם של HPV ודיספלזיה צווארית בקרב נשים עם מחלות אוטואימוניות, עם דגש על חולות SLE. החיסון ל-HPV מייצר אימונוגניות גבוהה בקרב חולות SLE בדומה לאוכלוסייה הכללית ונחשב כבטוח על סמך מסד נתונים מאוכלוסיות גדולות.
 
  
 
==צוות כתיבת נייר העמדה==
 
==צוות כתיבת נייר העמדה==

גרסה מ־17:24, 12 במאי 2022

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

Ambox warning blue.png
ערך זה הוא נייר עמדה סגור לעריכה
נייר עמדה 123 - מניעה של מחלות נגיף הפפילומה האנושי (HPV) במטופלים עם דיכוי המערכת החיסונית

Pregnancy.png

ניירות עמדה של האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה
תחום גינקולוגיה
האיגוד המפרסם  
  • החברה הישראלית לקולפוסוקפיה ופתולוגיה צוואר הרחם
  • האיגוד הישראלי לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד
  • האיגוד הישראלי לראומטולוגיה
  • האיגוד הישראלי לנפרולוגיה ויתר לחץ דם
  • החוג להשתלות לשד עצם, האיגוד הישראלי להמטולוגיה ולרפואת עירויים
  • החברה הישראלית להשתלות
  • החברה הישראלית לכשל חיסוני נרכש - איידס
  • האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה
    מיילדות.png
קישור באתר הארגון
תאריך פרסום מאי 2021
יוצר הערך צוות כתיבת נייר העמדה
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – נגיף הפפילומה

מטרה

מטרת נייר עמדה זה, היא גיבוש המלצות האיגודים והחברות המטפלים במטופלים עם דיכוי המערכת החיסונית למניעת מחלות עקב נגיף הפפילומה האנושי (Human Papilloma Virus - HPV(, על ידי חיסון וביצוע בדיקת סריקה.

לשם כך, התכנסו נציגים של החברה הישראלית לכשל חיסוני נרכש - איידס, האיגוד הישראלי לראומטולוגיה, האיגוד הישראלי לנפרולוגיה ויתר לחץ דם, האיגוד הישראלי לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, האיגוד הישראלי לנפרולוגיית ילדים, החברה הישראלית להשתלות, החוג להשתלות לשד עצם (של האיגוד הישראלי להמטולוגיה ולרפואת עירויים), החברה הישראלית לקולפוסקופיה ומחלות צוואר הרחם והאיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה.

ההמלצות גובשו באמצעות מספר מפגשים, והובאו לאישור כל החברות השותפות לנייר עמדה זה. הן מוגשות במסמך זה ומשמשות נייר עמדה רשמי של ההסתדרות הרפואית בישראל.

מבוא

זיהום בנגיף הפפילומה האנושי - HPV ‏(Human Papilloma Virus) הוא מהזיהומים השכיחים ביותר באנושות. כ-80% מהאוכלוסייה תידבק ב-HPV[1] אך ב-90% מהמקרים הנגיף ייעלם מבלי לגרום למחלה[2]. קיימים כ-40 זני HPV הפוגעים באיברי המין והם מחולקים לזנים בסיכון נמוך לסרטן HPV-LR(‏ (Low Risk HPV), וזנים בסיכון גבוה HPV-HR(‏ (High Risk HPV) לגרום לסרטן. הזנים השכיחים בסיכון נמוך הם 6,11 HPV הגורמים ל-99% ממקרי יבלת חרוטית (Condyloma Acuminata) ו-12 זנים HPV-HR נחשבים אונקוגניים והם זנים 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59 ועוד 8 זנים נחשבים כגורמי סרטן פוטנציאליים[3]. זני HPV-HR גורמים לכ-95% ממקרי סרטן צוואר הרחם (סצ"ר), כ-80% ממקרי סרטן הרקטום, כ-70% ממקרי סרטן הפה והלוע, כ-50% ממקרי סרטן הערייה (VULVA) כ-50% ממקרי סרטן הנרתיק וכ-50% ממקרי סרטן הפין. נגיף ה-HPV גורם לכ-3% ממקרי הסרטן בעולם המפותח ולכ-5% ממקרי הסרטן בעולם המתפתח. זיהום מתמיד ב-HPV הוא תנאי הכרחי להתפתחות סרטן ומערכת החיסון ובעיקר, cell mediated immunity ממלאת תפקיד הכרחי בהיעלמות הנגיף מהגוף[4]. ישנה דעה, שהנגיף נשאר בגוף ברמה נמוכה לא מדידה ובמידה ומערכת החיסון נחלשת עקב מחלה או גיל, תיתכן התעוררות הנגיף וגילויו מחדש בבדיקות[5].

אוכלוסיית אנשים עם דיכוי מערכת החיסון מצויים בסיכון מוגבר להידבק ולחלות במחלות של נגיף HPV. נשאים של נגיף HIV מצויים בסיכון של פי שניים לתחלואה עקב נגיף הפפילומה, ויכולת לפנות את הנגיף ירודה בחצי. חולות במחלות אוטואימוניות כגון Systemic Lupus Erythematous, מצוייות בסיכון מוגבר של נשאות HPV, סיכון מוגבר לנגעים טרום סרטניים (נט"ס) בצוואר הרחם, אם כי, הסיכון לסרטן צוואר הרחם (סצ"ר) זהה לסיכון באוכלוסייה הכללית בחלק מהמחקרים. בנשים מושתלות כבד, כלייה, לב וריאות הסיכון לנגעים טרום סרטניים הוא פי 3.3 לעומת האוכלוסייה הרגילה, והסיכון לסצ"ר פי 2-25 לעומת האוכלוסייה הכללית[6].

מניעה של סרטן צוואר הרחם מבוססת על חיסון נגד HPV וגילוי מוקדם של נט"ס באמצעות ביצוע משטח מצוואר הרחם לבדיקה ציטולוגית (Pap smear) או בדיקת זני HPV. גם בסרטן הרקטום יש בדיקות ציטולוגיות ובדיקות אנוסקופיה, אבל אין מחקרים מבוססים המוכיחים את יעילות בדיקות אלו במניעת סרטן הרקטום. למחלות האחרות הנגרמות עקב HPV אין שלב טרום סרטני, הניתן לבדיקה ולכן, המניעה נסמכת על כך שהחיסון ימנע את המחלות האלו בעתיד.


Postscript-viewer-shaded.png

ערך מורחב – תדריך חיסונים - חיסון נגד זיהומים הנגרמים על ידי נגיף הפפילומה באדם - Human papillomavirus vaccines


מניעה ראשונית, מבוססת על חיסון נגד HPV אשר ימנע את הזיהום בנגיף והתפתחות המחלות השפירות והממאירות של הנגיף. קיימים 3 חיסונים שפועלים נגד הנגיף: Cervarix חיסון נגד זנים 16,18 HPV וחיסון Gardasil-4 נגד הזנים 6,11,16,18. מחקרים רבים של שני חיסונים אלו מראים מניעה של 90%-99% של הדבקה בנגיף ומניעה נט"ס, כאשר Gardasil-4 מראה ירידה של כ-90% בהדבקה של יבלות חרוטית בנערות מחוסנות. פורסם מחקר שמראה, שהחיסון גם מגן מסוגי סרטן עקב HPV‏[7]. ביוני 2020 ה-FDA הוסיף מניעה של סרטן של הפה והלוע כאחת ההתוויות למתן חיסון נגד HPV. במחקרים, הוכחה גם חשיבות "חיסון העדר", כאשר חיסון נערות גרם ירידה של כ-90% בהדבקה של נערים למרות שלא חוסנו[8]. קיים חיסון Gardasil-9 נגד זנים 6,11,16,18,31,35,45,52,58 שהראה מניעה של 96.7% מזיהום מזנים אלו, המהווים כ-90% מזנים הגורמים לסצ"ר[9]. חיסון זה ניתן במרבית ארצות העולם, לנערים ונערות החל מגיל 9 במטרה למנוע הדבקה בזני HPV שבחיסון. החיסון מאושר לשימוש עד גיל 45 שנה, הן בגברים והן בנשים, ואין הבדל רפואי ביעילות החיסון בין גיל 26 וגיל 45. בגיל מעל 26 שנה תחשיבי עלות-מועילות מראים שמעל גיל זה יחס עלות-מועילות יורד ולכן, מעל גיל 26 מומלץ ייעוץ פרטני למטופלים ומטופלות על התועלת בחיסון בהתאם לגורמי הסיכון, לפעילות המינית שלהם ומחלות הרקע מהם הם סובלים.

במדינת ישראל, חיסון Gardasil-9 ניתן בשתי מנות הן לבנים והן לבנות במסגרת חיסוני השגרה בבית ספר בגיל 12-13 שנה. עד גיל 18 שנה ניתן לקבל את החיסון חינם בלשכות משרד הבריאות. מגיל 15 ההמלצה היא מתן 3 מנות של החיסון (מנה, מנה לאחר 2 חודשים ומנה לאחר 6 חודשים). לפי סל הבריאות רק גברים עד גיל 26 המצויים בסיכון מוגבר לחלות במחלות של HPV (גברים המקיימים יחסים עם גברים, נשאי HIV, חולים במחלות המדכאות את מערכת החיסון) זכאים לקבל את החיסון חינם במסגרת קופת החולים שלהם.

מניעה שניונית, מתבססת על גילוי נט"ס, טיפול בנגעים אלו על מנת למנוע התפתחות סצ"ר. קיימות שתי שיטות למניעה שניונית: משטח ציטולוגי מצוואר הרחם (PAP SMEAR) בו נאספים תאים מצוואר הרחם ונבדקים במיקרוסקופ לגילוי נט"ס. בדיקה זאת, למרות רגישות נמוכה של 50%-70% הוכחה כאחד מתבחיני מניעת הסרטן הטובים ביותר, וארצות בהן מבוצעת סריקה מאורגנת של מעל 70% מאוכלוסיית הנשים הצליחו להוריד את התמותה מסצ"ר ב-70%-80%‏[10]. בישראל אין שינוי בתמותה מסצ"ר ב-60 השנים האחרונות אולי, כיוון שאין סריקה מאורגנת ורק כ-34.7% מהנשים מבצעות את סריקת משטחי צוואר הרחם לפי ההמלצות. משטח ציטולוגי, יכול להילקח על משטח זכוכית או משטח נוזלי )פאפ דק - Thin Pap( שהוא רגיש יותר ומאפשר ביצוע בדיקה לזני HPV מהנוזל בבקבוק. נכנסה לשימוש בדיקה סריקה של גילוי זני HPV, בדיקה שהיא ברגישות של כ-95% ומחקרים קליניים נרחבים באירופה הראו שהיא יעילה ב-60%-70% יותר במניעת סצ"ר לעומת סריקה ציטולוגית[11].

ההמלצות בישראל של האיגוד הישראלי למיילדות וגיניקולוגיה, נייר עמדה 101 משנת 2019 (משטח מצוואר הרחם וסריקה לגילוי מוקדם של נגעים טרום סרטניים של צוואר הרחם - נייר עמדה), הן, שבישראל יש צורך בסריקה רוטינית של כל הנשים למניעת סרטן צוואר הרחם באמצעות משטח ציטולוגי מצוואר הרחם מגיל 25 עד גיל 65 בתדירות אחת לשלוש שנים, ולחלופין, ניתן לבצע את הסריקה על ידי בדיקת זני HPV מגיל 25 או מגיל 30 שנה פעם ב-3 או 5 שנים. סל הבריאות מאפשר את הבדיקה בחינם מגיל 25 עד גיל 54.

בבואנו לדון בחיסון של אוכלוסיות עם דיכוי של מערכת החיסון, שלהן סיכוי גדול להידבק בנגיף HPV ולסבול ממחלות טרום סרטניות וסרטניות מועלות שאלות רבות: האם קיימת שכיחות מוגברת של מחלות עקב נגיף HPV וסרטן צוואר הרחם באוכלוסיות אלה? מה היעילות והאימונוגניות של החיסון במטופלים עם דיכוי המערכת החיסונית? מהם הנזקים האפשריים, כולל הופעה של מחלות אוטואימוניות כתוצאה ממתן החיסון בעיקר באוכלוסיות אלה? האם יש צורך במעקב או בבדיקות סריקה שונות מהאוכלוסייה הכללית?

כיוון, שהחיסונים נגד HPV הם יחסית חדשים, יש מחקרים מועטים באוכלוסיות מדוכאות חיסון, ומאחר שהתועלת שבחיסון מתגלית שנים רבות לאחר החיסון, אין מחקרים מספקים על יעילות ארוכת טווח של החיסונים ועל בטיחות החיסונים באוכלוסיות אלו. חלק גדול מהמחקרים בדק רק תגובה אימונית במדוכאי חיסון לאחר מתן חיסון נגד HPV.

המלצות

סיכום המלצות אשר מוסכמות על כל האיגודים והחברות השותפים לכתיבת נייר עמדה זה:

  1. מטופלים הסובלים מדיכוי המערכת החיסונית עצמונית או יאטרוגנית, מצויים בסיכון מוגבר להידבק ולחלות במחלות עקב נגיף HPV
  2. המניעה היעילה ביותר של מחלות HPV, היא על ידי מתן חיסון נגד HPV (מניעה ראשונית והן על ידי ביצוע בדיקות סריקה (מניעה שניונית))
  3. החיסון נגד HPV הוכח כבטוח, אינו גורם לשכיחות יתר של מחלות אוטואימוניות או מחלות כלשהן מעל ההיארעות באוכלוסייה הכללית
  4. החיסון הוכח כמונע נגעים של יבלת חרוטית, נגעים טרום סרטניים בצוואר הרחם ושפתי הנרתיק ומניעה של סרטן צוואר הרחם. החיסון נגד HPV מומלץ למניעה של סרטן פה ולוע
  5. מומלץ, לתת את החיסון לגברים ונשים מוקדם ככל הניתן (אפשרי החל מגיל 9) ועד גיל 26. מעבר לגיל זה יש להמליץ, על החיסון עד גיל 45 לאחר יייעוץ אישי בהתאם לגורמי סיכון
  6. למטופלים עם דיכוי המערכת החיסונית, יש לתת 3 מנות של חיסון בכל גיל
  7. מניעה שניונית של סרטן צוואר רחם על ידי משטח ציטולוגי או בדיקת זני HPV מצוואר הרחם, מומלצת בישראל לכל הנשים מגיל 25-65 שנה אחת ל-3 שנים
  8. לנשים עם דיכוי חיסוני משמעותי מומלץ, שתעבורנה בדיקה כל שנה במשך 3 שנים מגילוי המחלה או הדיכוי החיסוני ובמידה, והבדיקות תקינות אז להמשיך בבדיקות אחת לשלוש שנים
  9. מומלצת, סריקה לגילוי נגעים אנליים בחולים נשאי HIV ובחולים עם מחלות מעי דלקתיות המערבות את האנוס. הסריקה תבוצע בהתאם לאפשרויות המצויות - בדיקה רקטלית, משטח ציטולוגי אנאלי או רקטוסקופיה
  10. יש להגביר את המודעות של כל הרופאים המטפלים במדוכאי חיסון לסיכון של מחלות עקב HPV ולחשיבות מניעת מחלות אלו על ידי חיסון וביצוע בדיקות סריקה

בהמשך נייר העמדה לכל איגוד/חברה יש נתונים והמלצות ייחודיים לאוכלוסייה בה היא מטפלת.

פרק 1 - נייר עמדה בנוגע למניעת מחלות הנגרמות על ידי נגיף ה-HPV באנשים החיים עם HIV - מטעם החברה הישראלית לכשל חיסוני נרכש - איידס

מבוא

אנשים החיים עם HIV‏ (PLWH - People living with HIV) נמצאים בסיכון מוגבר להתפתחות תחלואה הקשורה ל-HPV[12]. ישנן עדויות לכך, גם בעבודות קליניות וגם עבודות in vitro. כך, למשל, חלבון ה-tat של HIV גורם לביטוי יתר של החלבונים האונקוגניים של E6) HPV וE7), וכמו כן, חלבון gp120 יחד עם tat גורמים לפגיעה בתאי אפיתל ומגבירים את יכולת החדירה של נגיף ה-HPV לתוך התאים הללו[13].

מטה-אנליזה שסקרה 25 מחקרים נפרדים, הראתה היארעות גבוהה פי שתיים של התחלואה הנגרמת על ידי HPV בקרב PLWH, ויכולת לפינוי הנגיף ירודה בחצי לפחות[14].

עבודה קלינית גדולה שבדקה כ-13 קוהורטים בצפון אמריקה וקנדה הראתה incidence rate של ממאירות פי הטבעת בקרב PLWH של כ-131 (ל-100,000( בקרב הומוסקסואלים, 46 בקרב גברים הטרוסקסואליים ו-30 בקרב נשים. לעומת 2 בקרב גברים ללא HIV ו-0 בנשים ללא HIV‏[15].

גם היארעות ממאירויות ראש צוואר בקרב PLWH עומדת על כ-11.4 ל-100,000. HPV הוא גורם סיכון מוביל להתפתחות ממאירות ראש צוואר, אף יותר מעישון או אלכוהול[16].

לאור כך, ישנה חשיבות רבה באסטרטגיות מניעה וטיפול של תחלואה זו בקרב PLWH.

במניעת HPV ישנן שתי אסטרטגיות למניעה ראשונית: חיסון וסיקור.

עקרונות מניעת מחלות נגיף HPV

חיסון

החיסון ניתן בשלוש מנות לאנשים עם מערכת חיסונית ירודה כולל גם PLWH (גם מתחת לגיל 15 שנה). מחקרים רבים בדקו את היעילות והבטיחות של החיסון נגד HPV באוכלוסייה הכללית ומצאו כי החיסון יעיל ובטוח.

בקרב PLWH יש כ-12 מחקרים (9 מהם בדקו חיסון 4-ולנטי,1-ביולנטי ו-2 השוואה ביניהם) שכללו ילדים, נשים וגברים. נמצא, כי 3 מנות החיסון גורמות לתגובה אימונית טובה שנמשכת לאורך זמן ורמת בטיחות טובה. לא הייתה השפעה על רמת CD4 או עומס נגיפי של HIV. בקרב אנשים עם עומס נגיפי מדוכא בזמן מתן החיסון, רמת הנוגדנים הייתה פי 1.7-3 יותר מאנשים עם עומס נגיפי לא מדוכא. החיסון נמצא כיעיל במניעה ראשונית[17][18][19][20][21][22][23][24]. במניעה שניונית (אחרי טיפול בנגעים הנגרמים על ידי HPV), ישנו מידע על יעילות באוכלוסייה כללית גם בקרב נשים (2.5% הישנות אחרי חיסון לעומת 7.2% ללא חיסון)[25], וגם בקרב גברים MSM עם ירידה בכ-50% בהישנות נגעים אנאליים אחרי חיסון עם מעקב של שנתיים[26].

נכון למועד כתיבת נייר זה, אין עדיין מחקרים רבים המעידים על יעילות קלינית בקרב PLWH. ישנם מספר מחקרים קליניים, שטרם פורסמו מסקנותיהם. מחקר שהשווה יעילות קלינית (זיהום HPV מתמשך, יבלות ויראליות 1-+CIN2) של חיסון בקרב נשים עם HIV, בהשוואה לקוהורט היסטורי של נשים ללא HIV, הראה היארעות נמוכה יותר של outcome קליני לעומת נשים עם HIV שלא חוסנו, אך גבוהה יותר לעומת נשים ללא HIV שקיבלו חיסון. הגיל הממוצע במחקר זה היה 39‏[27]. מחקר אחר בקרב גברים MSM לא הצליח להראות יעילות קלינית במניעת נגעים אנאליים. עם זאת, מדובר היה בגיל ממוצע של 47 ובכ-31% מאוכלוסיית המחקר היה נגע אנאלי בסיכון מוגבר High Grade Anal Intraepithelial Neoplasia (HGAIN) - טרם קבלת החיסון[28].

בדיקות סריקה של צוואר הרחם

גילוי מוקדם של זיהום בזני HPV אונקוגניים, וגם נגעים טרום סרטניים וטיפול בהם, יכול למנוע התפתחות ממאירות ותמותה כתוצאה מכך.

בארה"ב ישנו פרוטוקול מסודר של סריקת צוואר הרחם בקרב נשים עם HIV. עד גיל 30 מומלץ, סקר עם PAP בלבד ללא PCR ל-HPV. מומלצת, בדיקת PAP אחת לשנה. אם הבדיקות תקינות במשך 3 שנים - ניתן לעבור לבדיקה פעם ב-3 שנים.

מעל גיל 30, ניתן לבצע מעקב עם PAP בלבד או PAP עם PCR ל-HPV. אם PAP תקין עם PCR שלילי יש לחזור על הבדיקה כעבור 3 שנים. אם PAP תקין אך PCR ל-HPV חיובי לא לזני 16,18 יש לחזור על הבדיקה כעבור שנה. במידה, ונמצאו זנים 16 או 18 יש להפנות לקולפוסקופיה. אם המעקב נעשה עם PAP בלבד יש לבצעו אחת לשנה.

סריקה של נגעים אנאליים מורכבת יותר. ישנן שלוש שיטות ידועות:

  1. בדיקה - DARE‏ (Direct Ano-Rectal Examination) שמשלבת הסתכלות לאזור האנאלי ובדיקה רקטלית. בדיקה זו, אינה מגלה נגעים טרום-סרטניים ויעילה רק במקרה שישנו נגע גדול מ-3 מ"מ. את הבדיקה הזו יש לבצע אחת לשנה בקרב נשים וגברים עם HIV
  2. ציטולוגיה אנאלית - ידוע, על רגישות של עד 81% בקרב אנשים עם HIV ו-50% באנשים ללא HIV והקורלציה עם רמת הדיספלזיה אינה גבוהה. עם זאת, יכולה להוות אינדיקציה להמשיך ל-HRA‏ (High resolution anoscopy)
  3. HRA כעת, היא בדיקת gold standard לגילוי נגעים אנאליים טרום סרטניים וסרטניים. מדובר, בבדיקה פולשנית ויקרה ואין מספיק צוותים מיומנים לביצוע הבדיקה.

שאלה נוספת שאינה ברורה לחלוטין היא את מי ומתי יש להפנות לבדיקת סיקור לנגעים אנאליים, כיוון שאין מחקרי RCT שבדקו משמעות סיקור במניעת נגעים טרום סרטניים. עם זאת, היארעות של ממאירות אנאלית גבוהה יותר בקרב PLWH עם תמותה תוך 5 שנים אחרי אבחנה שמגיעה ל-31%‏[29].

ישנם פרוטוקולים מארצות הברית המציעים לבצע DARE אחת לשנה.

יש להתחיל סיקור החל מגיל 25 ולבצע סיקור בקרב כל הגברים והנשים עם HIV. פרט ל-DARE אחת לשנה מומלץ, לבצע ציטולוגיה אנאלית ובהתאם לתוצאות להמשיך לביצוע HRA.

סריקה לממאירות ראש צוואר - כעת, לא קיים אלגוריתם לסריקה של ממאירויות הללו.

דיון

אנשים החיים עם HIV נמצאים בסיכון מוגבר לתחלואה הנגרמת על ידי נגיף ה-HPV. חיסון HPV שניתן באמצעות 3 מנות הוא יעיל ובטוח גם בקרב אוכלוסייה זאת.

מדובר בחיסון מניעתי ולא טיפולי, לכן, מתבגרים הם חלק חשוב בתוכנית החיסון הלאומית, אך גם גברים ונשים שכבר פעילים מינית, ויש להם חשיפות חוזרות. עם זאת, במחקרים באוכלוסייה הכללית החיסון הראה יעילות גם במניעה שניונית (אחרי טיפול בנגעים טרום-סרטניים). מחקרים שבדקו מניעה שניונית בקרב אנשים החיים עם HIV מעטים וחסרים, אך בחלקם, מראים יעילות גם במניעה שניונית, אם כי החיסון יעיל פחות כשמדובר ב-HGAIN בבסיס.

בישראל, החיסון בסל הבריאות לנערים ונערות כחלק מתכנית חיסוני השגרה (בכיתה ח'. עם אפשרות ל-catch up בלשכת הבריאות עד גיל 18. בנוסף, החיסון בסל גם לגברים בסיכון בגילאי 18-26 ולגברים החיים עם HIV). נשים וגברים עד גיל 45 יכולים לקבל את החיסון בקופות, בהשתתפות מופחתת.

ישנם מחקרי cost-effectiveness שבוצעו בארצות הברית ובאירופה שעל בסיסם מסתמכות ההנחיות הקליניות של חיסונים במדינות הללו.

מחקר עלות-מועילות שנערך באירופה הראה ירידה קלה ב-Lifetime Cost ועלייה קלה ב-QUALY כאשר מרחיבים תוכנית חיסונית בקרב PLWH עד גיל 40, על סמך מחקר זה, BHIVA ‏(British HIV Association) ו-EACS‏ (European AIDS Clinical Society) ממליצים להרחיב את מתן החיסון נגד HPV עד גיל 45 ל-PLWH[30].

מחקר שנערך בארצות הברית הראה תועלת בהרחבת החיסון נגד HPV עד גיל 26 לשני המינים ללא קשר לנטייה מינית או סטטוס HIV. המחקר לא הראה תועלת בהרחבת החיסון מעל גיל 26. המחקר נעשה על האוכלוסייה הכללית ולא בקרבPLWH‏[31].

ההמלצה למתן חיסון בגיל מעל 27 צריכה להיות פרטנית. לאור היעדר תוכניות סריקה מסודרות ויעילות לגילוי מוקדם של הנגעים האנאליים ונגעי ראש צוואר, השכיחות ההולכת וגוברת של ממאירות הקשורה ל-HPV באתרים הללו, ושכיחות גבוהה מאוד של עישון בקרב PLWH, יש לשקול לחסן עד גיל 45 בקרב אוכלוסייה זאת. חיסון 9 GARDASIL אושר על ידי ה-FDA באנשים בגילאי 9-45 למניעת ממאירויות ראש צוואר הנגרמות על ידי נגיף ה-HPV.

פרט לכך, יש צורך להטמיע תוכניות סריקה לנגעים אנאליים בדומה לפרוטוקולים הרווחים במרכזים בארצות הברית ובאירופה, כאשר צפוי כי הנתונים לגבי יעילותם ילכו ויגדלו עם הזמן.

המלצות פרק 1

  1. הרחבת החיסון מומלצת עד גיל 26 לשני המינים ללא קשר לנטייה מינית או סטטוס HIV
  2. גברים ונשים החיים עם HIV זקוקים ל-3 מנות חיסון עד גיל 45 שנה
  3. בקרב אנשים החיים עם HIV וגם בקרב MSM ללא HIV בגילאי 27-45 יש להמליץ, על מתן חיסון נגד HPV. לאור תחלואה משמעותית הקשורה ב-HPV בקרב האוכלוסיות הללו ועבודות שמראות שישנן רכישות חדשות של נגיפי HPV בגילאים מאוחרים, יש לנקוט בגישה מתירנית לגבי חיסון בגילאים הללו. ניתן להיוועץ במומחה HIV סביב ההחלטה לחיסון באנשים בקבוצת גיל זו
  4. אין צורך בביצוע בדיקת סיקור לנגעי HPV לפני החלטה על חיסון, אך יש לקחת בחשבון שבמטופלים עם נגעים high grade יעילות החיסון עלולה להיות פחותה
  5. ישנה חשיבות רבה לבדיקות הסקר. קיים פרוטוקול מסודר לסריקת צוואר הרחם בקרב נשים ויש צורך, להגביר את המודעות בקרב רופאי HIV להפניית נשים לבדיקות מסודרות
  6. בישראל, אין אלגוריתם מסודר לסריקה של הנגעים האנאליים בגברים ובנשים. על בסיס הנתונים הקיימים יש לבצע בדיקת DARE (הסתכלות ובדיקה רקטלית ע״י הרופא המטפל) אחת לשנה ולבצע ציטולוגיה אנאלית אחת לשנה. מכיוון, שבישראל לא קיים שירות של בדיקת ציטולוגיה אנאלית, ישנה חשיבות בהקמת שירות זה במרכזי האיידס וקופות החולים. החלטה לגבי הפניה ל-HRA בהתאם לממצאי בדיקות הללו וקליניקה (כאבים, הפרשה, דימום וכו')
  7. יש לעודד הפסקת עישון בקרב נשים וגברים החיים עם HIV

פרק 2 - מניעה של מחלות נגיף הפפילומה במושתלי איברים סולידיים, מטעם החברה הישראלית להשתלות, האיגוד הישראלי לנפרולוגיה ויתר לחץ דם, והאיגוד הישראלי לנפרולוגית ילדים

מושתלי איברים סולידיים, מטופלים בתרופות המדכאות את המערכת החיסונית התאית וההומורלית. חוסר יכולת של המערכת החיסונית להתמודד עם הדבקה מנגיף הפפילומה מביא לזיהום קבוע ולשכיחות גבוהה של ממאירות שקשורה לנגיף זה במושתלי איברים[32]. על פי פרסום של רישום הסרטן במושתלים של סינסינטי, שבה נאספו נתונים עד שנת 1985 נמצא, כי ההיארעות של ממאירות אנוגניטלית במושתלי כלייה היא פי 100 יחסית לאוכלוסייה הכללית: 6% בנשים ו-1% בגברים[33]. בעבודה שסקרה 1024 מושתלות כלייה מהולנד במשך 40 שנה נמצאה ממאירות אנו-גניטלית ב-16 (1.6%) מהמושתלות וב-91.7% מהגידולים, נמצא נגיף הפפילומה מאחד מהזנים מקבוצות הסיכון הגבוהות, כש-54% מסוג 16-HPV‏[34]. ברישום הסרטן ההולנדי נעשה חישוב, שמצא שלמושתלות יש פי 5 קרצינומה של צוואר הרחם, פי 41 קרצינומה של הוולווה ופי 122 קרצינומה של האנוס בהשוואה לאוכלוסייה הכללית.

נשאות של וירוס הפפילומה היא גבוהה במושתלי איברים: 18% ממושתלות כבד שנסקרו ב-3 השבועות הראשונים לאחר ההשתלה נמצאו נשאיות של פפילומה[35], ובעבודה אחרת, נמצא שכ-15% ממושתלות איברים שנסקרו 6 חודשים לפני ההשתלה ונמצאו כולן עם בדיקת PAP שלילית, פיתחו נשאות לווירוס הפפילומה בבדיקה שנעשתה 6 חודשים לאחר ההשתלה[36] ו-7% פיתחו נגעים טרום סרטניים (CIN), מה שיכול להצביע על ראקטיבציה של הווירוס לאחר ההשתלה או הדבקה חדשה.

היארעות יבלות באיברי המין (קונדילומה אקומינטה) המהווה גורם סיכון לממאירות אנו גניטלית, נמצאה פי 3.41 במושתלים יחסית לאוכלוסייה מותאמת לא מושתלת[37]. ההבדל היחסי בהיארעות היה גדול יותר בנשים יחסית לגברים עד גיל 40, כשההיארעות הגבוהה ביותר הייתה בנשים בנות >19 ו-19-39 בעת ההשתלה בהן 15% ו-20% פיתחו יבלות באיברי המין 15 שנה לאחר ההשתלה.

גידולי עור שאינם מלנומה מסוג SCC שכיחים פי -65 250 יותר במושתלי איברים, יחסית לאוכלוסייה הכללית כשהם מתאפיינים בהופעה בגיל צעיר יותר, באגרסיביות יתר ובהתפשטות לבלוטות לימפה[38]. גורמי הסיכון לגידולים הללו הם מולטיפקטוריאליים והקשר בין וירוס הפפילומה ל-SCC של העור לא הוכח[39], אבל HPV DNA מסוגים שונים נמצא ב-84% מ-SCC במושתלים, יחסית ל-27.2% בלא מושתלים[40], ו-HPV DNA מקבוצת הסיכון הגבוהה נמצא ב-46% של SCC במושתלי כלייה לעומת 23.5% בלא מדוכאי חיסון[41]. גם השכיחות הגבוהה יותר של גידולי ראש צוואר ובעיקר, של הלשון והשקדים במושתלים ייתכן וקשורה לנשאות של וירוס הפפילומה במושתלים[41].

יעילות החיסון נגד HPV

יעילות החיסון נגד HPV נבדקה במועמדים להשתלה ובמושתלים: חיסון 4 ולנטי ל-47 מושתלי איברים שונים היה יעיל ב-52%-68% כלפי זנים שונים. אימונוגניות מופחתת נמצאה במתחסנים פחות משנה לאחר ההשתלה, מושתלי ריאות ואלו עם רמת טקרולימוס גבוהה[42]. 100% יעילות התחסנות נמצאה ב-14 מתבגרים מושתלי כלייה שקיבלו את החיסון[43].

בעבודה נוספת שבדקה את יעילותו של החיסון הארבע ולנטי נמצא שיעור אימונוגניות של 100% במועמדים להשתלה ו-63%-72% במושתלים[44].

הנחיות בנוגע לסריקת צוואר רחם למושתלים ולמועמדים להשתלה בישראל

ההנחיות מבוססות ברובן, על פי ההנחיות למושתלי איברים של American Society of Transplantation Infectious Diseases‏[45].

  1. בדיקת PAP או בדיקת נשאות ל-HPV לכל המועמדות להשתלה, וכל חצי שנה לאחר ההשתלה במשך שנה או לאחר מתן טיפול באמצעות ATG כל חצי שנה למשך פרק זמן של שנה אחת. אם הבדיקה אינה תקינה, יש להמשיך לקולפוסקופיה וביופסיה של כל נגע חשוד. אם נמצאו בבדיקות נשאות של HPV מזנים מסוכנים יש להמשיך בבדיקות PAP כל חצי שנה. אם הבדיקה תקינה יש להמשיך לסקור פעם בשנה
  2. יש להקפיד על בדיקה של הנרתיק, שפתי הנרתיק ואזור אנלי, וביצוע ביופסיה לכל נגע גניטלי חשוד
  3. כל הנשים עם יבלות באיברי המין צריכות לעבור בדיקה על ידי ספקולום ומשטח מצוואר הרחם
  4. לנשים וגברים עם יבלות פרי אנליות או עם היסטוריה של יחסי מין אנליים מומלצת, בדיקה ציטולוגית של האנוס פעם בשנה ואם היא חיובית להתקדם לאנוסקופיה ברזולוציה גבוהה
  5. מומלץ, למועמדים להשתלה ולמושתלים שימוש בקונדום כדי להקטין את הסיכון בהדבקה של פפילומה וכן, של מחלות נוספות העוברות ביחסי מין (בדגש, על שימוש בקונדום בזמן נגעים פעילים)

חיסונים נגד נגיף HPV

  1. מומלץ, חיסון של כל המועמדים להשתלה בגילאים 9-45 עם 3 מנות של חיסון ה-9 GARDASIL
  2. מומלץ, חיסון של מושתלים בגילאים 9-45 עם 3 מנות של חיסון ה-9 GARDASIL (החל לפחות 6 חודשים לאחר ההשתלה, כדי להגדיל את סיכויי ההתחסנות)
  3. במסגרת סל הבריאות החיסון ניתן לגברים עד גיל 26 בלבד בכפוף לאישור המבטח
  4. לנשים וגברים עד גיל 45 שנה החיסון יסובסד במסגרת ביטוחים משלימים של קופות החולים (או ברכישה פרטית)

פרק 3 - חיסון נגד (HUMAN PAPILOMA VIRUS (HPV במושתלי לשד עצם, מטעם החוג להשתלות לשד עצם של האיגוד הישראלי להמטולוגיה ולרפואת עירויים

חולים לאחר השתלת לשד עצם אלוגנאית, חשופים בשכיחות גבוהה בהרבה מאוכלוסייה התואמת בגיל להיארעות סרטן סולידי שניוני. הסיכון יכול להגיע עד 11.5%‏[46]. במחקר רב משתתפים הסיכון להתפתחות squamous cell carcinoma) SCC) בחולים עם GvHD‏ (Graft versus host disease) כרוני היה פי 5 מאשר באוכלוסייה הכללית[47]. כמו כן, 7% מאירועי התמותה המאוחרת משניים להיארעות סרטן שניוני[48]. רהאקטיבציה של HPV יכולה להביא ל-SCC עפ"י חלק מהמחקרים עד כ-70% של ביופסיות ראש צוואר ועור עם עדות ל-SCC היו חיוביות ל-DNA HPV - ובמטה-אנליזה גדולה תוארו HPV חיובי ב-SCC אורופרינגיאלי ב-35.6% ביופסיות חיוביות, ברובם HPV1.

שכיחות סרטן צוואר הרחם cervical SCC היא השנייה בגובהה לאחר השתלה אלוגנאית. על פי עבודות שונות עד פי 13 בהשוואה לאוכלוסייה הבריאה. השכיחות גבוהה בעיקר בנשים < גיל 34 ובאלה הסובלות מ-GVHD כרוני ולכן, מקבלות טיפול מדכא חיסון לתקופה ארוכה.

הסיכון המדווח ל-genital HPV באוכלוסייה הכללית נע בין 20%-46%. רהאקטיבציה של HPV לטנטי מוכרת היטב במדוכאי חיסון. הקשר בין HPV להיארעות של סרטן צוואר הרחם ידוע ומוכח היטב. כאשר ב-70% מהמקרים מדובר בזנים 16 ו-18. ‏SCC של ראש-צוואר ושל העור, גם הם בין הגידולים השכיחים ביותר לאחר השתלה אלוגנאית גם, הם קשורים ל-HPV.

ה-CDC ממליץ, להכליל את חיסון ה-HPV למושתלים, החל משנה לאחר השתלה. מומלץ חיסון של 3 מנות עד גיל 45. ACIP: Recommended child and adolescent immunization schedule by medical condition, United States (2020). עיקר הסיכון הוא לנשים עם GVHD כרוני המקבלות טיפול אימונוסופרסיבי מעבר ל-6 חודשים. מעבר לגיל 45 החיסון לא מאושר.

בנוסף, היות והחיסון מגן מפני הדבקות עתידיות, ולא מהדבקה קיימת, מומלץ, על מעקב תכוף יותר מהרגיל (הרגיל זה 3 שנים) וביצוע של HPV-PCR כדי לזהות נשים בסיכון גבוה. החשיבות הגדולה היא לאתר מצב של SHEDING של HPV. החיסון לא מונע את זה בנשים שכבר קיימו יחסי מין בעבר. לפיכך, חשוב לשלוח HPV-PCR ממשטח מצוואר הרחם פעם בשלוש שנים בנשים שמקיימות יחסים מונוגמיים ופעם בשנה בנשים שמקיימות יחסים פוליגמיים.

לגבי גברים לאחר השתלת לשד עצם אלוגנאית: לאור היארעות גבוהה של SCC משני לרהאקטיבציה של HPV לאחר השתלה, גם לגברים עד גיל 45 יש אינדיקציה ברורה לחיסון.

המלצות:

  1. חיסון נשים וגברים שנה לאחר השתלה מגיל 9 שנים עד גיל 45 שנה באמצעות 3 מנות של חיסון GARDASIL 9
  2. ביצוע סריקה של צוואר הרחם, משטח ציטולוגי או בדיקת זני HPV לאחר השתלה, כל שנה במשך 3 שנים ובמידה, והבדיקות תקינות לעבור לבדיקה פעם ב-3 שנים

פרק 4 - המלצות למתן חיסון ל-HPV וסריקת צוואר הרחם באוכלוסיות של חולים הסובלים ממחלות ראומטיות אוטואימוניות, מטעם האיגוד הישראלי הראומטולוגי

שכיחות נגיף הפפילומה האנושי Human Papilloma Virus (HPV) בקרב מטופלים עם מחלות ראומטיות אוטואימוניות

נתונים לגבי שכיחות נגיף הפפילומה הגניטלי בקרב חולים עם מחלות ראומטיות, מתבססים בעיקר על מחקרים בקרב חולות עם זאבת אדמונית Systemic Lupus Erythematosus‏[49], אשר בוצעו בעיקר באמריקה הלטינית ובאסיה. בהשוואה לאוכלוסייה הכללית של הנשים, שכיחות HPV גניטלי גבוהה יותר בקרב חולות SLE כ-12%-30%. לפי מטה-אנליזה המתבססת על 10 מחקרים בקרב חולות, SLE pooled prevalence HPV הוא 26%‏ (95% רווח בר סמך) (CI 16%-38%) ו-pooled prevalence ratio כ-1.6‏ (95% 0.7-3.4 CI) בהשוואה לאוכלוסיית הנשים הכללית[49]. שכיחות של זני HPV בעלי סיכון גבוה לטרום ממאירות הייתה דומה לשכיחות הכללית של HPV: pooled prevalence של 21% ‏ (95% pooled prevalence ratio) ‏(CI 15%-28% כ-1.2, 0.5-3.1 95% CI). בנוגע להשלכות של HPV בקרב חולות SLE, דווחה שכיחות מוגברת של Squamous SIL ‏(Intraepithelial Lesions) עם שכיחות של כ-7.7 ‏(95% 1.1-54.3 CI) ושל סרטן צוואר הרחם[49][50][51][52][53], עם זאת, במספר מחקרים שכיחות של סרטן צוואר הרחם בקרב חולות SLE נמצאה דומה לזו באוכלוסיית נשים כללית[50]. גורמי סיכון להתפתחות של נגיף הפפילומה בחולי SLE כוללים את מחלת ה- SLE עצמה[49][50]בנוסף, לגורמי סיכון קלאסיים ל-HPV: ריבוי פרטנרים, גיל צעיר בתחילת קיום יחסי מין, רקע קודם של מחלות מין[49]. לעומת SLE, לא נמצאה שכיחות מוגברת של HPV בקרב חולות דלקת מפרקים שגרונית (Rheumatoid arthritis - RA) או סקלרודרמה[54].

יעילות, אימונוגניות ובטיחות החיסון

נתונים לגבי יעילות החיסון נובעים ממחקרים אשר בוצעו באוכלוסייה הכללית, אשר מראים יכולת הפחתה של 66% בגדולי צוואר הרחם האינטרה-אפיתליאליים דרגה III במעקב שבין 4.5 ל-10 שנים[55]. אין מידע בדוק, לגבי הקורלציה בין נוגדנים ל-HPV והגנה בפני גידולי צוואר הרחם[55].

לא פורסמו מחקרים אשר בדקו את היעילות (מניעת מחלה) של חיסון HPV-n באוכלוסיית החולים הראומטיים.

עם זאת, פורסמו מחקרים אשר בדקו את האימונוגניות של החיסון הקוודריולנטי (HPV סוג 6,11,16 ו-18) במטופלים עם ארתריטיס של הגיל הצעיר (juvenile idiopathic arthritis - JIA) ו-SLE‏[56][57][58][59][60][61]. נמצא, כי שיעור המטופלים אשר פיתחו נוגדנים נגד אנטיגנים של HPV הכלולים בחיסון היה גבוה מאד, ודומה לנצפה באוכלוסייה הכללית. עם זאת, שני מחקרים בחולי SLE ו-JIA אשר בדקו את רמת הנוגדנים אחרי 5 שנים הראו ירידה בכייל הנוגדנים נגד 16 HPV. שיעור תופעות הלוואי נמצא דומה.

המלצות למתן חיסון נגד HPV באוכלוסיות הסובלות ממחלות ראומטיות אוטואימוניות

ההמלצות של ACR ‏(American College of Rheumatology) לטיפול ב-RA, כוללות המלצה לחיסון נגד HPV לפני או תוך כדי טיפול בתרופות המשנות את מהלך המחלה (DMARDs ‏- (Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs) סינתטיים או ביולוגיים[62]. איגוד ה-EULAR‏ (European League Against Rheumatism) האירופאי ממליץ, לחסן נגד HPV בהתאם למקובל באוכלוסייה הכללית עם דגש מיוחד לחולי SLE, לאור השכיחות הגבוהה של HPV באוכלוסייה זו[63].

המלצות, לגבי סריקת צוואר הרחם באוכלוסיות הסובלות ממחלות ראומטיות אוטאימוניות.

מספר מחקרים הראו שמטופלים עם דלקת מפרקים שגרונתית (RA), או עם SLE אינם עוברים בדיקות סריקה מספקות[64][65]. נתונים מקוהורט היסטורי של 1335 חולי RA הראו כי המטופלים לא עברו בדיקות סקירה כגון: ממוגרפיה או PAP Smear על פי ההמלצות המקובלות[64].

אין הנחיות ספציפיות לסריקת צוואר הרחם באוכלוסיות הראומטיות. ההמלצות בארה"ב לאוכלוסייה הכללית כוללות תחילת הסריקה בגיל 21 עם PAP Smear, כל 3 שנים עד גיל 30, החל מגיל 30, ניתן לרווח את הסריקה לפעם ב-5 שנים אם HPV-1 PAP Smear מבוצעות בו זמנית[66].

לגבי חולי HIV, ההמלצה הינה להתחיל את תהליך הסריקה החל מגיל 21 או מתחילת קיום יחסי מין, לבצע בדיקת סריקה מידי שנה במשך 3 שנים ואם הבדיקה שלילית לרווח את הסריקה לפעם ב-3 שנים[66]. פורסמו המלצות ה-EULAR לבריאות האישה אשר ממליצות ביצוע של בדיקת פרוקסידזה- אנטי פרוקסידזה מידי שנה עבור חולי SLE מדוכאי חיסון באופן משמעותי, או בהתאם לאוכלוסייה הכללית בחולים עם דרגת סיכון נמוכה[67]. פאנל מומחים לסקירת סרטן צוואר הרחם בנשים מדוכאות חיסון ממליץ, לאמץ את ההמלצות הנהוגות עבור חולות HIV לכל חולות SLE, בעוד שיש לנהוג על פי ההמלצות באוכלוסייה הכללית עבור חולות RA‏[68]. לצפוי בביקורות בריאים, ללא עלייה בשיעור ההתלקחות (טבלה 1).

האם חיסון ה-HPV גורם למחלות אוטואימוניות

החלקיק הויראלי של חיסון ה-HPV הינו מאד אימונוגני ועל כן, גורם לגירוי משמעותי של תאי B. עקב כך, הועלתה שאלה לגבי היכולת של החיסון לגרום לתופעות אוטואימוניות. בשנים 2012-2013, פורסמו סדרות קטנות אשר דווחו על התפתחות SLE ימים או שבועות ספורים אחרי קבלת חיסון ל-HPV. בחלק מן המטופלות, היה רקע אישי או משפחתי של מחלה אוטואימונית[69][70]. כמו כן, נטען, כי זיהו□ ב-HPV עלול להוות גורם סיכון להתפתחות של SLE. מחקר מסין אשר כלל למעלה מ-43,000 מתוך האוכלוסייה הכללית חיוביים ל-HPV, הראה IRR של 1.52 לפתח SLE לעומת ביקורות בריאים[71]. מאידך גיסא, קיימות עדויות רבות השוללות את הקשר האפשרי בין חיסון ל-HPV לבין התפתחות של מחלות אוטואימוניות. ה-VAERS ‏(Vaccine adverse event reporting system) האמריקאי קיבל 12,424 דווחים וולונטריים על תופעות לוואי אחרי חיסון ל-HPV בין השנים 2006 ל-2008. מתוכם, היו 51 מקרים של מחלות אוטואימוניות, המעמידות את הסיכון ל-0.2\100,000 מנות 424 vHPV‏[72]. בסקירה סיסטמטית של 13 מחקרים מבוקרים, 2 מחקרים דווחו על תופעות אוטואימוניות לאחר החיסון[73][74][75], עם זאת, שיעור ההתפתחות של התופעות האוטואימוניות היה דומה בין החיסון לביקורות[73]. מחקרים אחרים דווחו על שיעור נמוך בהרבה של תופעות אוטואימוניות אחרי החיסון עם מספר של 8 מקרים ל-600,000 מחוסנים בארצות הברית, 5 מקרים בין 5.8 מיליון נערות בצרפת ו-23 מקרים בקרב 700,000 מחוסנות בדנמרק ושבדיה[76]. לאור זאת, הדעה הרווחת היום היא שברמת האוכלוסייה, אין החיסון ל-HPV מהווה גורם סיכון משמעותי להתפתחות של תופעות לוואי אוטואימוניות, ו-SLE בפרט.

השפעת טיפול אימונוסופרסיבי על שכיחות HPV

קיימת מחלוקת לגבי השפעה של טיפולים אימונוסופרסיביים על התפתחות של HPV ונגעים טרום סרטניים בקרב חולות עם מחלות ראומטיות[77].

מחקרים אשר דיווחו על שכיחות מוגברת של SIL בקרב חולות SLE (ללא התייחסות ישירה לשכיחות של HPV), מצאו כי טיפול אימונוסופרסיבי (למעט hydroxychloroquine) היה גורם סיכון ל-SLE‏[52][53]. מחקר רישום לאומי שוודי עם מעקב של 13 שנים, דיווח על סיכון מוגבר לפתח דיספלזיה צווארית (CIN hazard ratio (HR 1.36, 1.01 to 1.82 וסרטן צוואר הרחם (HR 2.10, 1.04 to 4.23) בקרב מטופלות בטיפול ביולוגי בבולמי TNF, לעומת מטופלות ללא חשיפה לטיפול ביולוגי[78][79]. שני מחקרים בקרב חולי RA עם רקע של נגעים טרום סרטניים או -carcinoma in-situ בצוואר הרחם אשר קיבלו טיפול בבולמי TNF לא פיתחו סרטן צוואר הרחם לאורך המעקב[80][81]. נתונים מעודדים ממאגר דני (DANBIO) הכולל חולים עם RA, דלקת מפרקים פסוריאטית ודלקת חוליות מקשחת דיווח כי חשיפה לטיפולים ביולוגיים לא גרמה לעלייה בשכיחות של דיספלזיה צווארית או סרטן צוואר הרחם בקרב נשים שנחשפו לטיפולים אלו.

לסיכום, המידע האפידמיולוגי בנוגע לתחלואה ב-HPV בקרב חולים עם מחלות ראומטיות, מתבסס בעיקר על מחקרים שנערכו בקרב חולות SLE, המדגימים שכיחות מוגברת של HPV גניטלי, כולל זנים בעלי סיכון גבוה ודיספלזיה של צוואר הרחם בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. לפיכך, ישנה חשיבות רבה למניעת זיהום HPV על ידי חיסון ובדיקות סריקה לגילוי מוקדם של HPV ודיספלזיה צווארית בקרב נשים עם מחלות אוטואימוניות, עם דגש על חולות SLE. החיסון ל-HPV מייצר אימונוגניות גבוהה בקרב חולות SLE בדומה לאוכלוסייה הכללית ונחשב כבטוח על סמך מסד נתונים מאוכלוסיות גדולות.

צוות כתיבת נייר העמדה

  • ד"ר אפרים סיגלר - יו"ר הוועדה - יו"ר החברה הישראלית לקולפוסוקפיה ופתולוגיה צוואר הרחם
  • ד"ר אבני - בירון עירית - האיגוד הישראלי לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד
  • פרופ' אלקיים אורי - האיגוד הישראלי לראומטולוגיה
  • פרופ' בורנשטיין יעקב - החברה הישראלית לקולפוסוקפיה ופתולוגיה צוואר הרחם
  • פרופ' דותן איריס - האיגוד הישראלי לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד
  • ד"ר הדס אלפנדרי - האיגוד הישראלי לנפרולוגיה ויתר לחץ דם
  • פרופ' ואקנין צבי - החברה הישראלית לקולפוסוקפיה ופתולוגיה צוואר הרחם
  • ד"ר טאו לובה - החברה הישראלית לכשל חיסוני נרכש - איידס
  • ד"ר מושונוב רמי - החברה הישראלית לקולפוסוקפיה ופתולוגיה צוואר הרחם
  • ד"ר כהן-סחר בינה - החברה הישראלית לקולפוסוקפיה ופתולוגיה צוואר הרחם
  • ד"ר פורר ויקה - האיגוד הישראלי לראומטולוגיה
  • פרופ' צוקרמן צילה - החוג להשתלות לשד עצם, האיגוד הישראלי להמטולוגיה ולרפואת עירויי
  • ד"ר רחמימוב רותי - יו"ר החברה הישראלית להשתלות, חברת האיגוד הישראלי לנפרולוגיה ויתר לחץ דם

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Health OW. World Health Organization: Human Papillomarvirus-Laboratory Manual. Geneva: World Health Organization; 2009.
  2. ↑ Moscicki AB, Shiboski S, Broering J, et al. The natural history of human papillomavirus infection as measured by repeated DNA testing in adolescent and young women. J Pediatr 8.
  3. ↑ Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348:518-27.
  4. ↑ Farhat S, Nakagawa M, Moscicki AB. Cell- 9. mediated immune responses. to human papillomavirus 16 E6 and E7 antigens as measured by interferon gamma enzyme- linked immunospot in women with cleared or persistent human papillomavirus infection. Int J 10. Gynecol Cancer 2009;19:508-12.
  5. ↑ Maglennon GA, Doorbar J. The biology of papillomavirus latency. Open Virol J 2012;6:190- 11.
  6. ↑ Anna-Barbara Moscicki ,Lisa Flowers, Megan J Huchko &al :Guidelines for Cervical Cancer Screening in Immunosuppressed Women Without HIV Infection: Low Genit Tract Dis,Apr 2019 87-101)2( 23.
  7. ↑ Tapio Luostarinen , Dan Apter, Joakim Dillner ,et al: Vaccination Protects Against Invasive HPV-associated Cancers. Int J Cancer, 142 )10(, 2186-2187 2018 May 15
  8. ↑ Tim R H Read,Jane S Hocking, Marcus Y Chen et al: The Near Disappearance of Genital Warts in Young Women 4 Years After Commencing a National Human Papillomavirus )HPV( Vaccination Programme; Sex Transm Infect Dec 2011;87)7(, 544-77.
  9. ↑ A 9-valent HPV Vaccine Against Infection and Intraepithelial Neoplasia in Women-Elmar A Joura , Anna R Giuliano, Ole-Erik Iversen,& al Broad Spectrum HPV Vaccine Study: N Engl J Med,372 )8(, 711-23 2015 Feb 19.
  10. ↑ Sandra D Isidean, Eduardo L Franco: Embracing a New Era in Cervical Cancer Screening: Lancet, 383 )9916(, 493-4 2014 Feb 8.
  11. ↑ Ronco G, Dillner J, Elfstrom KM,et al: International HPV screening working group. Efficacy of HPV- based Screening for Prevention of Invasive Cervical Cancer: Follow-Up of Four European Randomized Controlled Trials. Lancet,383)9916(, 524-32 2014 Feb 8.
  12. ↑ Mark Schiffman et al. Human Papiloma Virus and Cervical Cancer, Lancet 2007; 307:890-907.
  13. ↑ SM Tugizov et al. HIV-associated disruption of mucosal epithelium facilitates paracellular penetration by human papillomavirus, Virology 2013;446:378-388.
  14. ↑ KJ Looker et al. Evidence of synergistic relationships between HIV and Human Papillomavirus )HPV(: systematic reviews and meta-analyses of longitudinal studies of HPV acquisition and clearance. Journal of International AIDS Society 2018;21)6(: e25110.
  15. ↑ Michael J Silverberg et al. Risk of Anal Cancer in HIV-infected and HIV-uninfected individuals in North America, CID 2012;54)7(:1026-1034.
  16. ↑ Ebenezer Tumban A Current Update on Human Papillomavirus Associated Head and Neck Cancers, October 2019.
  17. ↑ MJ Levin et al. Safety and immunogenicity of a quadrivalent human papillomavirus vaccine in HIV- infected children 7-12 years old. Journal of Acquired immune deficiency syndromes, 2010;55)2(,197.
  18. ↑ Jessica A. Kahn et al. Immunogenicity and Safety of the Human Papillomavirus 6,11,16,18 Vaccine in HIV- infected Young Women.CID,2013;57)5(, p.735-744.
  19. ↑ Erna Milunka Kojic et al. Immunogenicity and Safety of the Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine in HIV-infected Women. CID,2014;59)1(, p.127-135.
  20. ↑ Lynette Denny at al. Safety and immunogenicity of the HPV 16/18 AS04-adjuvanted vaccine in HIV¬positive women in South Africa: A partially blind randomized placebo-controlled study. Vaccine, 2013;31)48(, p.5745-5753.
  21. ↑ Deborah M. Money et al. HIV viral suppression results in higher antibody responses in HIV-positive women vaccinated with the quadrivalent human papillomavirus vaccine. Vaccine, 2016;34)40(, p.4799-4806.
  22. ↑ T Wilkin et al. Safety and immunogenicity of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in HIV- infected men. The Journal of Infectious Diseases, 2010;202:1246-1253.
  23. ↑ Vania Giacomet et al. Safety and immunogenicity of a quadrivalent human papillomavirus vaccine in HIV-infected and HIV-negative adolescents and young adults, Vaccine 2014;32:5657-5661.
  24. ↑ Elizabeth McClymont et al. The Efficacy of The Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine in Girls and Women Living with Human Immunodeficiency Virus, American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2017;217)6(,728.
  25. ↑ Woo Dae Kang et al. Is vaccination with quadrivalent HPV vaccine after loop electrosurgical excision procedure effective in preventing recurrence in patients with high grade cervical intraepithelial neoplasia )CIN2-3(? Gynecologic Oncology, 2013; 130)2(, p.264-268.
  26. ↑ Kristin A. Swedish et al. Prevention of Recurrent High-Grade Anal Neoplasia With Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccination of Men Who Have Sex With Men: A Nonconcurrent Cohort Study. CID, 2012;54)7(, p.891-898.
  27. ↑ Timothy J Wilkin et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of the Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine in Human Immunodeficiency Virus-Infected Adults Aged 27 years and Older: AIDS Clinical Trials Group Protocol A5298, CID 2018.
  28. ↑ Ashish A Deshmukh et al. Adjuvant HPV vaccination for anal cancer prevention in HIV-positive men who have sex with men: the time is now. Vaccine, 2017;35:5102-5109.
  29. ↑ Signe W Worm et al. Non-AIDS defining cancers in the D:A:D Study - time trends and predictors of survival: a cohort study. BMC Infectious Diseases; 13)1(:471.
  30. ↑ Ashish A Deshmukh et al. Long-term outcomes of adding HPV vaccine to the anal intraepithelial neoplasia treatment regimen in HIV-positive men who have sex with men. CID, 2015;61)10(, 1527¬1535.
  31. ↑ Jean-Francois Laprise et al. Effectiveness and Cost-effectiveness of Human Papilomavirus Vaccination Through Age 45 in United States. Annals of Internal Medicine, 2019.
  32. ↑ Grulich AE, van Leeuwen MT, Falster MO, Vajdic CM. Incidence of cancers in people with HIV/ AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients: a meta-analysis. Lancet. 2007;370)9581(:59-67.
  33. ↑ Penn I. Cancers of the anogenital region in renal transplant recipients. Analysis of 65 cases. Cancer. 1986;58)3(:611-6.
  34. ↑ Meeuwis KA, Melchers WJ, Bouten H, van de Kerkhof PC, Hinten F, Quint WG, et al. Anogenital malignancies in women after renal transplantation over 40 years in a single center. Transplantation. 2012;93)9(:914-22.
  35. ↑ Grat M, Grat K, Holowko W, Malejczyk M, Walter de Walthoffen S, Lewandowski Z, et al. Initial prevalence of anal human papilloma virus infection in liver transplant recipients. Transpl Int. 2014;27)8(:816-23.
  36. ↑ Paternoster DM, Cester M, Resente C, Pascoli I, Nanhorngue K, Marchini F, et al. Human papilloma virus infection and cervical intraepithelial neoplasia in transplanted patients. Transplant Proc. 2008;40)6(:1877-80.
  37. ↑ Larsen HK, Thomsen LT, Haedersdal M, Dehlendorff C, Schwartz Sorensen S, Kjaer SK. Risk of genital warts in renal transplant recipients-A registry¬based, prospective cohort study. Am J Transplant. 2019;19)1(:156-65.
  38. ↑ Euvrard S, Kanitakis J, Claudy A. Skin cancers after organ transplantation. N Engl J Med. 2003;348)17(:1681-91.
  39. ↑ Ho WL, Murphy GM. Update on the pathogenesis of post-transplant skin cancer in renal transplant recipients. Br J Dermatol. 2008;158)2(:217-24.
  40. ↑ Harwood CA, Surentheran T, McGregor JM, Spink PJ, Leigh IM, Breuer J, et al. Human papillomavirus infection and non-melanoma skin cancer in immunosuppressed and immunocompetent individuals. J Med Virol. 2000;61)3(:289-97.
  41. ↑ 41.0 41.1 Reuschenbach M, Tran T, Faulstich F, Hartschuh W, Vinokurova S, Kloor M, et al. High-risk human papillomavirus in non-melanoma skin lesions from renal allograft recipients and immunocompetent patients. Br J Cancer. 2011;104)8(:1334-41.
  42. ↑ Kumar D, Unger ER, Panicker G, Medvedev P, Wilson L, Humar A. Immunogenicity of quadrivalent human papillomavirus vaccine in organ transplant recipients. Am J Transplant. 2013;13)9(:2411-7.
  43. ↑ Gomez-Lobo V, Whyte T, Kaufman S, Torres C, Moudgil A. Immunogenicity of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus L1 virus-like particle vaccine in male and female adolescent transplant recipients. Pediatr Transplant. 2014;18)3(:310-5.
  44. ↑ Nelson DR, Neu AM, Abraham A, Amaral S, Batisky D, Fadrowski JJ. Immunogenicity of Human Papillomavirus Recombinant Vaccine in Children with CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11)5(:776- 84.
  45. ↑ Chin-Hong PV, Reid GE. Human papillomavirus infection in solid organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin Transplant. 2019;33)9(:e13590.
  46. ↑ Kolb HJ, Socie G, DuellT, et al..Malignant neoplasms in long-term survivors of bone marrow transplantation.Late Effects Working Party of the EuropeanCooperative Group for Blood and Marrow Transplantationnd the European Late Effect Project. Ann Intern Med. 1999 Nov 16;131)10(:738-44.
  47. ↑ RizzoJD, Curtis RE, Socie G, et al. Solid cancers after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood2009;113:1175-83.
  48. ↑ Bhatia S, Francisco L, CarterA, et al. Late mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation and functional status of long-term survivors: report from the Bone MarrowTransplant Survivor Study. Blood 2007;110:3784 - 92.
  49. ↑ 49.0 49.1 49.2 49.3 49.4 Furer V, Rondaan C, Heijstek M, et al. Incidence and prevalence of vaccine preventable infections in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases (AIIRD): a systemic literature review informing the 2019 update of the EULAR recommendations for vaccination in adult patients with AIIRD. RMD Open. 2019;5)2(:e001041.
  50. ↑ 50.0 50.1 50.2 Santana IU, Gomes Ado N, Lyrio LD, Rios Grassi MF, Santiago MB. Systemic lupus erythematosus, human papillomavirus infection, cervical pre- malignant and malignant lesions: a systematic review. Clin Rheumatol. 2011;30)5(:665-672.
  51. ↑ Zard E, Arnaud L, Mathian A, et al. Increased risk of high grade cervical squamous intraepithelial lesions in systemic lupus erythematosus: A meta-analysis of the literature. Autoimmun Rev. 2014;13)7(:730- 735.
  52. ↑ 52.0 52.1 Kim SC, Glynn RJ, Giovannucci E, et al. Risk of high-grade cervical dysplasia and cervical cancer in women with systemic inflammatory diseases: a population-based cohort study. Annals of the rheumatic diseases. 2015;74)7(:1360-1367.
  53. ↑ 53.0 53.1 Wadstrom H, Arkema EV, Sjowall C, Askling J, Simard JF. Cervical neoplasia in systemic lupus erythematosus: a nationwide study. Rheumatology )Oxford, England(. 2017;56)4(:613-619.
  54. ↑ Waisberg MG, Ribeiro AC, Candido WM, et al. Human papillomavirus and chlamydia trachomatis infections in rheumatoid arthritis under anti-TNF therapy: an observational study. Rheumatol Int. 2015;35)3(:459-463.
  55. ↑ 55.0 55.1 Lehtinen M, Lagheden C, Luostarinen T, et al. Ten- year follow-up of human papillomavirus vaccine efficacy against the most stringent cervical neoplasia end-point-registry-based follow-up of three cohorts from randomized trials. BMJ Open. 2017;7)8(:e015867.
  56. ↑ Esposito S, Corona F, Barzon L, et al. Immunogenicity, safety and tolerability of a bivalent human papillomavirus vaccine in adolescents with juvenile idiopathic arthritis. Expert Rev Vaccines. 2014;13)11(:1387-1393.
  57. ↑ Mok CC, Ho LY, To CH. Long-term immunogenicity of a quadrivalent human papillomavirus vaccine in systemic lupus erythematosus. Vaccine. 2018;36)23(:3301-3307.
  58. ↑ Dhar JP, Essenmacher L, Dhar R, Magee A, Ager J, Sokol RJ. The safety and immunogenicity of Quadrivalent HPV (qHPV) vaccine in systemic lupus erythematosus. Vaccine. 2017;35)20(:2642-2646.
  59. ↑ Dhar JP, Essenmacher L, Dhar R, Magee A, Ager J, Sokol RJ. The effect of history of abnormal pap smear or preceding HPV infection on the humoral immune response to Quadrivalent Human Papilloma virus (qHPV) vaccine in women with systemic lupus erythematosus. Hum Vaccin Immunother. 2018;14)9(:2318-2322.
  60. ↑ Mok CC, Ho LY, Fong LS, To CH. Immunogenicity and safety of a quadrivalent human papillomavirus vaccine in patients with systemic lupus erythematosus: a case-control study. Annals of the rheumatic diseases. 2013;72)5(:659-664.
  61. ↑ Soybilgic A, Onel KB, Utset T, Alexander K, Wagner- Weiner L. Safety and immunogenicity of the quadrivalent HPV vaccine in female Systemic Lupus Erythematosus patients aged 12 to 26 years. Pediatr Rheumatol Online J. 2013;11:29.
  62. ↑ Singh JA, Saag KG, Bridges SL, Jr., et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis & rheumatology )Hoboken, NJ(. 2016;68)1(:1-26.
  63. ↑ Furer V, Rondaan C, Heijstek MW, et al. 2019 update of EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Annals of the rheumatic diseases. 2020;79)1(:39-52.
  64. ↑ 64.0 64.1 MacLean CH, Louie R, Leake B, et al. Quality of care for patients with rheumatoid arthritis. JAMA. 2000;284)8(:984-992.
  65. ↑ Kiefe CI, Funkhouser E, Fouad MN, May DS. Chronic disease as a barrier to breast and cervical cancer screening. J Gen Intern Med. 1998;13)6(:357-365.
  66. ↑ 66.0 66.1 Practice Bulletin No. 157: Cervical Cancer Screening and Prevention. Obstet Gynecol. 2016;127)1(:e1-e20.
  67. ↑ Andreoli L, Bertsias GK, Agmon-Levin N, et al. EULAR recommendations for women's health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/ or antiphospholipid syndrome. Annals of the rheumatic diseases. 2017;76)3(:476-485.
  68. ↑ Moscicki AB, Flowers L, Huchko MJ, et al. Guidelines for Cervical Cancer Screening in Immunosuppressed Women Without HIV Infection. J Low Genit Tract Dis. 2019; 23)2(:87-101.
  69. ↑ Gatto M, Agmon-Levin N, Soriano A, et al. Human papillomavirus vaccine and systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol. 2013;32)9(:1301- 1307.
  70. ↑ Soldevilla HF, Briones SF, Navarra SV. Systemic lupus erythematosus following HPV immunization or infection? Lupus. 2012;21)2(:158-161.
  71. ↑ Shi LH, Huang JY, Liu YZ, Chiou JY, Wu R, Wei JC. Risk of systemic lupus erythematosus in patients with human papillomavirus infection: a population¬based retrospective cohort study. Lupus. 2018;27)14(:2279-2283.
  72. ↑ Slade BA, Leidel L, Vellozzi C, et al. Postlicensure safety surveillance for quadrivalent human papillomavirus recombinant vaccine. JAMA. 2009;302)7(:750-757.
  73. ↑ 73.0 73.1 Macki M, Dabaja AA. Literature review of vaccine- related adverse events reported from HPV vaccination in randomized controlled trials. Basic Clin Androl. 2016;26:16.
  74. ↑ Sow PS, Watson-Jones D, Kiviat N, et al. Safety and immunogenicity of human papillomavirus-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: a randomized trial in 10-25-year-old HIV-Seronegative African girls and young women. J Infect Dis. 2013;207)11(:1753- 1763.
  75. ↑ Ngan HY, Cheung AN, Tam KF, et al. Human papillomavirus-16/18 AS04-adjuvanted cervical cancer vaccine: immunogenicity and safety in healthy Chinese women from Hong Kong. Hong Kong Med J. 2010;16)3(:171-179.
  76. ↑ Macartney KK, Chiu C, Georgousakis M, Brotherton JM. Safety of human papillomavirus vaccines: a review. Drug Saf. 2013;36)6(:393-412.
  77. ↑ Feldman CH, Liu J, Feldman S, Solomon DH, Kim SC. Risk of high-grade cervical dysplasia and cervical cancer in women with systemic lupus erythematosus receiving immunosuppressive drugs. Lupus. 2017;26)7(:682-689.
  78. ↑ Wadstrom H, Frisell T, Sparen P, Askling J, group As. Do RA or TNF inhibitors increase the risk of cervical neoplasia or of recurrence of previous neoplasia? A nationwide study from Sweden. Annals of the rheumatic diseases. 2016;75)7(:1272-1278.
  79. ↑ Singh JA. Cervical cancer risk with the use of tumour necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis: to worry or not to worry? Annals of the rheumatic diseases. 2016;75)7(:1265-1267.
  80. ↑ Mercer LK, Low AS, Galloway JB, et al. Anti-TNF therapy in women with rheumatoid arthritis with a history of carcinoma in situ of the cervix. Annals of the rheumatic diseases. 2013;72)1(:143-144.
  81. ↑ Cordtz R, Mellemkjaer L, Glintborg B, et al. Risk of virus-associated cancer in female arthritis patients treated with biological DMARDs-a cohort study. Rheumatology )Oxford, England(. 2016;55)6(:1017- 1022.



המידע שבדף זה נכתב על ידי צוות כתיבת נייר העמדה