האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6832 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6832 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

קידום בריאות ורפואה מונעת - מניעה באמצעות תכשירים תרופתיים - Chemoprevention

מתוך ויקירפואה

Preventative (1).png

המלצות כוח המשימה הישראלי בנושא קידום בריאות ורפואה מונעת
מאת איגוד רופאי המשפחה בישראל, האגף למדיניות רפואית, ההסתדרות הרפואית בישראל

הפרק הבא הפרק הקודם

תוכן עניינים > פרק #18: קידום בריאות ורפואה מונעת - מניעה באמצעות תכשירים תרופתיים - Chemoprevention

המלצות כוח המשימה הישראלי בנושא
קידום בריאות ורפואה מונעת
Ambox warning blue.png
ערך זה הוא הנחיה קלינית סגורה לעריכה
המלצות כוח המשימה.png
שם המחבר פרופסור אמנון להד ופרופסור חוה טבנקין
שם הפרק פרק מספר 16 - מניעה באמצעות תכשירים תרופתיים - Chemoprevention
עורך מדעי פרופסור אמנון להד, פרופ' חוה טבנקין, ד"ר תם אקסלרוד
מוציא לאור ההסתדרות הרפואית בישראל, האגף למדיניות רפואית, איגוד רופאי המשפחה בישראל
מועד הוצאה אוקטובר 2022
מספר עמודים 284
קישור באתר ההסתדרות הרפואית
Logo small.gif

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – אספירין, גיל המעבר, סרטן, סרטן השד, טיפול הורמונאלי חליפי

אספירין למניעה ראשונית

ראו גם – אספירין למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם בחולי סוכרת - Aspirin for primary prevention of cardiovascular disease in diabetics


אספירין הוא תכשיר המכיל חומצה אצטוסליצילית. לאספירין כמה השפעות ביולוגיות, כולל יכולת אנטי-דלקתית והפחתת פעילות טסיות הדם[1]. מנגנונים אלה מסבירים את יתרונות האספירין למניעת מחלות לב וכלי דם טרשתיות (CVD) אבל גם את הנטייה לגרום דימומים. אין חילוקי דעות בנוגע לחשיבות שבנטילת אספירין למניעה שניונית של אירועים קדיווסקולריים לאחר אוטם שריר הלב, תסמונת כלילית חריפה ולאחר אירוע מוחי ראשון ובנוגע לתועלת להפחתת שיעור אוטם שריר הלב ואירוע מוחי חוזרים וכן אין עוררין על כך שהתועלת עולה על הנזק הטמון בדימום[2].

אשר למניעה ראשונית באמצעות אספירין לאנשים שאינם סובלים ממחלות לב, מחקר שנערך בקרב 5,139 רופאים בריאים בבריטניה הדגים כי מתן 500 מיליגרם אספירין מפחית ב-25 אחוזים אוטם שריר הלב ואירוע מוחי ראשון בקרב אלה שנטלו את התכשיר בהשוואה לאלה שלא נטלו אותו[3]. כך נפתחה הדלת להמלצה סוחפת לתת אספירין כמניעה. בהמשך בוצעו מחקרים שהדגימו הפחתה יחסית של עד 20 אחוזים באירועים קרדיווסקולריים[1], אך בלא השפעה על תמותה ועם עלייה בסיכון לדימומים. במחקר הרופאים, שנערך בקרב 22,071 רופאים-גברים אמריקאים בני 40–85, נצפתה ירידה של 44 אחוזים באירועים לבביים אך ללא כל שוני בתמותה ממחלות קרדיווסקולריות[4]. מחקר זה הופסק מוקדם מהמתוכנן, ועובדה זו עוררה ויכוחים רבים.

מחקר שנערך בקרב נשים הדגים הפחתה באירועים מוחיים בלבד, בלא השפעה על אירועים לבביים[5]. בשנת 2006 פורסמה מטא-אנליזה של כל המחקרים האקראיים, כפולי סמיות והמבוקרים בנושא השפעת הטיפול באספירין במניעה ראשונית. נכללו בה 6 מחקרים שכללו 95,456 אנשים. 3 מהם נערכו רק בגברים, 1 בנשים ו-2 בשני המינים. נמצא כי הטיפול באספירין בנשים הוריד רק ב־12 אחוזים את שיעור האירועים הקרדיווסקולריים וב-17 אחוזים את שיעור השבץ המוחי האיסכמי. הטיפול באספירין בגברים הוריד ב-14 אחוזים את סך שיעור האירועים הקרדיווסקולריים וב-32 אחוזים את מקרי אוטם שריר הלב, בלא השפעה על שבץ מוחי או תמותה קרדיו-וסקולרית. לצד זה נמצא כי הטיפול באספירין העלה ב-68 אחוזים את הסיכון לדימום בנשים וב-72 אחוזים בגברים[6]. כלומר, הטיפול באספירין כמניעה ראשונית מוריד את הסיכון לשבץ מוחי בנשים ואת הסיכון לאוטם שריר הלב בגברים בלא השפעה על תמותה קרדיווסקולרית ובתוך עלייה בסיכון לדימום משמעותי[6].

בהמשך בוצעו מחקרים נוספים שתוצאותיהם מטילים ספק בהצדקה לשימוש שגרתי באספירין למניעה ראשונית ובצורך להכריע פרטנית בכל מטופל בין הסיכון הקרדיווסקולרי של המטופל ובין הסיכון לדימום. המלצות כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת שונו בהתאם, בשנת 2009[7].

פרופסור יודפת פרסם סקירה מפורטת בכתב העת הישראלי לרפואת המשפחה (2011) והמליץ: אין להמליץ לחולים בלא עבר קרדיווסקולרי ולאלה שהסיכון שלהם הוא מתחת ל-20 אחוזים לעשור, כולל חולי סוכרת ויתר-לחץ-דם, על טיפול באספירין. לאלה השואלים על טיפול באספירין למניעה ראשונית יש להציג את הסיכויים, התועלת והסיכונים, כולל הסיכון לדימומים, ולהשאיר את ההחלטה בידיהם[8].

על פי המלצת האיגוד הקרדיולוגי בישראל משנת 2010, לגברים מעל גיל 50 ולנשים מגיל 60 הנמצאים בסיכון גבוה (יותר מ-20 אחוזים לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית ב-10 שנים לפי פרמינגהם או יותר מ-5 אחוזים תמותה לפי הדירוג האירופאי (SCORE)), מומלץ ליטול אספירין כל עוד הסיכון לדימום קטן מהסיכון לאירוע קרדיווסקולרי. לאוכלוסייה בסיכון בינוני (10 עד 20 אחוזים סיכון לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית ב-10 השנים הקרובות לפי פרימינגהם ו-2 עד 5 אחוזים לפי SCORE) מומלץ ליטול אספירין אם יש סיפור משפחתי של מחלת לב כלילית (CHD) בגיל צעיר, תסמונת מטבולית או מחלה טרשתית[9].

כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת (USPSTF) לא עדכן את המלצותיו מאז שנת 2016. לפי ההמלצה משנת 2016, אפשר להמליץ על טיפול יומי באספירין כמניעה ראשונית עם טיפול לאורח חיים בריא בגברים ובנשים בגילים 50-59 שלהם 10 אחוזים סיכון או יותר לאירוע קרדיווסקולרי בתוך 10 שנים ושהסיכון למחלה קרדיווסקולרית אצלם גדול מהסיכון לדמם. גורמי הסיכון שנמנו כוללים עישון, יתר-לחץ-דם, סוכרת והיפרליפידמיה. כמו כן, כוח המשימה הדגיש כי יש לשקול את הרווח מהטיפול מול תופעות הלוואי - סיכון מוגבר לדימום במערכת העיכול או במוח. כמו כן המליץ כוח המשימה ליטול אספירין בגילים 50–59 למניעת סרטן המעי (Level B).

אשר לבני 60–69 הנמצאים בסיכון של 10 אחוזים או יותר לאירוע קרדיווסקולרי בתוך 10 שנים, ההחלטה אם ליטול אספירין למניעה ראשונית צריכה להתקבל ברמה פרטנית ובשיתוף החולה. אפשר להמליץ על התרופה בהיעדר סיכון לדימום (Level C).

כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת לא המליץ בשנת 2016 לאוכלוסייה מתחת גיל 50 או מעל גיל 70 ליטול אספירין למניעה ראשונית. בחולי יל"ד או סוכרת, חישוב הסיכון לקבלת החלטה על טיפול מניעתי באספירין זהה לכלל האוכלוסייה. אין המלצה גורפת לתת אספירין לכל חולים אלו[10].

את חישוב שיעור הסיכון למחלת לב לפי פרמינגהם אפשר למצוא באתר: https://www.mdcalc.com/calc/38/framingham-risk-score-hard-coronary-heart-disease

בשנת 2018 פורסמו התוצאות של כמה מחקרים מבוקרים גדולים שהדגימו הפחתה מתונה בתוצרים הקרדיווסקולריים בהיקף שווה ערך לסיכון לדימום במתן אספירין עד 100 מיליגרם ליום[11].

למחקר ASPREE גויסו 19,114 משתתפים בריאים מגיל 65 (50 אחוזים מעל גיל 70 וגיל חציוני 74) - 44 אחוזים גברים ו-56 אחוזים נשים. החוקרים עקבו אחר המשתתפים במשך 4.7 שנים ומצאו כי מתן אספירין 100 מיליגרם למחציתם (ופלצבו למחצית האחרת) לא הפחית את שיעור האירועים הקרדיווסקולריים (10.7 ל-1,000 שנות אדם עם אספירין ו-11.3 בנוטלי הפלצבו). ואולם, מתן האספירין הגדיל את הסיכון לדימום (8.6 ל-1,000 שנות אדם בנוטלי אספירין ו-6.2 ל-1,000 שנות אדם בנוטלי הפלצבו). עוד נמצאה בקרב נוטלי האספירין עלייה מובהקת בסך התמותה מכל הסיבות, בעיקר בשל סרטן (5.9 אחוזים בקרב נוטלי אספירין ו-5.2 אחוזים בנוטלי הפלצבו). הנתונים בנוגע לתמותה המוגברת בנוטלי אספירין מפתיעים, ויש לבחון אותם בזהירות[11]. באותו מחקר נבדקה גם ההשפעה של נטילת אספירין על התפתחות נכות/מוגבלות (Disability) ועל התפתחות דמנציה, ולא נמצאו הבדלים מובהקים בין נוטלי האספירין לנוטלי הפלצבו במשך 4.7 שנות המחקר. להבדיל, נמצאה עלייה בשיעורי הדימום בקרב נוטלי האספירין[12].

במחקר ASCEND גויסו 15,480 חולי סוכרת (גיל ממוצע 63) ובוצע אחריהם מעקב במשך 7.4 שנים. נמצא כי אספירין הפחית אירועים וסקולריים חמורים (8.5 אחוזים בנוטלי האספירין ו-9.6 אחוזים בנוטלי הפלצבו). תועלת זאת מתאזנת עם עלייה בשיעור הדימום המשמעותי (Major) בקרב נוטלי האספירין - 4.1 אחוזים עם אספירין ו-3.2 אחוזים ללא אספירין[13].

במחקר ARRIVE נבדקו נטילת אספירין 100 מיליגרם אל מול פלצבו במשך 5 שנים. המחקר כלל 12,546 משתתפים - גברים מגיל 55 ונשים מגיל 60 (גיל ממוצע 64) שהיו בסיכון קרדיווסקולרי מתון. לאחר 5 שנות מחקר נמצא כי אין הבדל מובהק בין נוטלי האספירין לנוטלי הפלצבו במניעת האירוע הקרדיווסקולרי הראשון - 4.29 אחוזים בקרב נוטלי אספירין ו-4.48 אחוזים בקרבנוטלי פלצבו[14].

מטא-אנליזה של מחקרים אלה ושל עוד 10 מחקרים מבוקרים קודמים הדגימה תועלת מצטברת למניעת אירועים קרדיווסקולריים בקרב נוטלי האספירין - 60.2 ל-10,000 שנות משתתף בקרב נוטלי אספירין ו-65 ל-10,000 שנות משתתף בקרב נוטלי פלצבו. מספר האנשים שיש לטפל בהם כדי למנוע אירוע אחד )NNT( היה 241. ואולם, נמצאה עלייה מובהקת בשיעור הדימום בקרב נוטלי האספירין - 23.1 אל מול 16.4 שנות משתתף בנוטלי הפלצבו 1-NNH של 210. לא נמצא הבדל בין שתי הקבוצות בשיעור סרטן המעי אף שמחקרים קודמים הדגימו תועלת בנטילת אספירין למניעת סרטן זה[15].

השימוש באספירין למניעה ראשונית זכה לעליות ומורדות ב-30 השנים האחרונות, ואין המלצה ברורה וחד-משמעית בנוגע לצורך לתת אספירין למטרה זו. המחקרים האחרונים הראו כי אספירין אינו מפחית אירועים קרדיווסקולריים בקרב גברים מגיל 55 ונשים מגיל 60 בסיכון בינוני וכן בקרב גברים ונשים בריאים מגיל 70, ואף נמצאה בקרב נוטלי האספירין מגמה של עלייה בתמותה מכל הסיבות, ובעיקר מסרטן[16]. כמו כן, במקרים שנצפה שיעור מעט נמוך של אירועים קרדיווסקולריים בקרב נוטלי האספירין, כמו בחולי סוכרת, הודגמה גם עלייה מובהקת בסיכון לדימום. בהתבסס על מטא-אנליזה ששילבה 10 מחקרים קודמים בחדשים הודגמה הפחתה מתונה בלבד באירועים קרדיווסקולריים והפחתה בתועלת שבנטילת אספירין למניעה ראשונית של אירועים קרדיווסקולריים לצד עלייה ניכרת בשיעור הדימום בעקבות נטילת אספירין.

בעקבות מחקרים אלה המליץ האיגוד הקרדיולוגי האמריקאי להשתמש באספירין בתדירות נמוכה למניעה ראשונית ולהגביל את השימוש לחולים נבחרים, כאלו המצויים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה ובסיכון נמוך לדימום[17].

בעקבות כל זאת, אלו המלצותינו:

  • לאוכלוסייה בסיכון נמוך לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית לא מומלץ ליטול אספירין למניעה ראשונית(Level A)
  • גברים ונשים הנמצאים בסיכון בינוני או גבוה לאירוע קרדיווסקולרי ומעוניינים ליטול אספירין למניעה - מומלץ לדון באופן פרטני עם כל מטופל, לשתף אותו, להציג לו את הסיכויים, התועלת והסיכונים, כולל הסיכון לדימומים, ולהשאיר את ההחלטה בידיו (Level B)
  • מומלץ להתרכז במניעה לא תרופתית, כולל הימנעות והפסקת עישון, פעילות גופנית קבועה, תזונה נבונה ומניעת השמנה (Level A)

על אף כל זאת, אין ספק שטרם נאמרה המילה האחרונה בנושא אספירין ומניעה ראשונית של מחלות.

אספירין ומניעת סרטן המעי

בשנת 2003 פורסמו תוצאות מחקר מבוקר שהראה כי מתן 81 מיליגרם אספירין מדי יום במשך 33 חודשים מקטין במידה בינונית סיכון להישנות אדנומות, כולל אדנומות ממאירות במערכת העיכול. ואולם, תחשיב עלות-תועלת הראה כי כדי למנוע סרטן מעי אחד יש לטפל ב-962-471 חולים במשך יותר מ-5 שנים במחיר של דימום מוחי אחד (Hemorrhagic stroke) ו-1–2 דימומים חמורים ממערכת העיכול[18].

בהמשך פורסמו מחקרים רבים ומטא-אנליזה שהצביעו על תועלת בנטילת אספירין למניעת סרטן המעי בפרט וסרטן בכלל בגברים ובנשים בטווח הקצר (3 שנים) ובטיפול ממושך. הם ציינו שיש להביא בחשבון עלייה בסיכון לדימום יתר עקב האספירין[19][20]. נטילת אספירין במשך שנה עם אומגה 3 ובלעדיה לא הדגימו תועלת למניעת התפתחות אדנומות באנשים בסיכון גבוה לסרטן המעי[21]. כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת הדגים באמצעות מטא-אנליזות ממחקרי מניעה קרדיווסקולרית כי אספירין למניעה מפחית ב-40 אחוזים את הסיכון לסרטן המעי, ולכן בשנת 2016 פרסם המלצה שגברים ונשים בגילים 50–59 ייטלו אספירין למניעת סרטן המעי[22] (Level B).

מחקר מבוקר שנערך ביפן בהשתתפות 2,536 משתתפים חולי סוכרת הדגים כי מתן אספירין למשך 10.7 שנים לא הפחית מחלות סרטן בקרב גברים ונשים בהשוואה לפלצבו. ואולם, בניתוח נוסף, לאחר פיקוח על גורמי סיכון כמו עישון, רמת המוגלובין A1C, נטילת מטפורמין וסטטינים, נמצא כי נטילת אספירין הפחיתה סרטן במשתתפים בגיל פחות מ-65[23].

כאמור, מחקרם של McNeil ואחרים הראה עלייה בתמותה מכל הסיבות בקרב נוטלי האספירין, ובעיקר מסרטן[11]. בעקבות זאת יש להתייחס בזהירות רבה גם להמלצה ליטול אספירין למניעת סרטן בכלל וסרטן המעי בפרט הן בשל תוצאות סותרות הן בשל הסיכון לדימומים. לפיכך אין אנו מציעים כל המלצה בנושא (Level C). למטופלים השואלים בנוגע לאספירין למניעת סרטן מומלץ לספק את מלוא המידע, כולל סיכויים וסיכונים, ולהשאיר את ההחלטה בידיהם. ככלל יש מקום לדיון זה רק בקרב אנשים המצויים בסיכון גבוה במיוחד לסרטן המעי, כולל סיכוי לחזרה של גידול. באוכלוסייה בסיכון רגיל ההחלטה ליטול אספירין נקבעת בעיקר על בסיס הסיכון הקרדיווסקולרי.

טמוקסיפן (Tamoxifen), רלוקסיפן (Raloxifen) ואנטי ארומטאזות למניעה ראשונית של סרטן השד

בוצעו 4 מחקרים עם טמוקסיפן 20 מיליגרם מדי יום[24] בקרב נשים הנמצאות בסיכון של יותר מ-1.66 אחוזים לפתח סרטן השד בתוך 5 שנים (הוגדרו בסיכון גבוה), ומחקר אחד עם טמוקסיפן במינון נמוך (5 מיליגרם מדי יום)[25]. כל המחקרים הראו ירידה בהיארעות של סרטן השד. המעקב הגיע בשני מחקרים שנמשכו 18–21 שנים[26]. הירידה בהיארעות סרטן השד החודרני נצפתה לאורך כל התקופה. נראה שההשפעה של טמוקסיפן נשמרת גם בשימוש במינון נמוך. כמו כן, אין ירידה בתמותה הכללית או בתמותה מסרטן השד אלא רק בגידולים עם רצפטורים חיוביים להורמוני המין. כמו כן, נראה שהטיפול בטמוקסיפן מוריד את הסיכון למחלה חודרנית גם בנשאיות של מוטציה בגנים BRCA1/2, אולם רוב הנתונים מגיעים ממחקרי מניעה שניונית[27].

בנוגע לרלוקסיפן בוצעו שני מחקרים, אחד בנשים עם אוסטיאופורוזיס[28] והאחר בנשים עם מחלת לב[29]. המחקר העיקרי כלל נשים עם אוסטיאופורוזיס, וירידה בהיארעות סרטן השד החודרני לא היה התוצא הראשוני של המחקר בתחילתו[28]. בהמשך עקבו החוקרים רק אחרי כמה מהנשים, ובחלק זה היה סרטן שד תוצא מרכזי[30]. נצפתה היארעות נמוכה מובהקת של סרטן השד. לא נצפתה ירידה בתמותה מסרטן השד או ירידה בתמותה הכללית בקרב קבוצת המטופלות אלא רק ירידה בגידולים עם רצפטורים חיוביים להורמוני המין.

במחקר STAR‏[31], שהשתתפו בו 20,000 נשים, נערכה השוואה בין רלוקסיפן לטמוקסיפן למניעת סרטן השד בנשים בסיכון בינוני. במעקב ממוצע של 3.9 שנים לא נמצא הבדל בין שתי הקבוצות בשכיחות הסרטן החודרני. לטמוקסיפן היה יתרון קל במניעת סרטן לא חודרני אבל במחיר של מקרים רבים יותר של סרטן רירית הרחם ומאורעות טרומבואמבוליים. ההשפעה על איכות החיים הייתה דומה. נוסף על כך נמצא כי טמוקסיפן מפחית מאוד את הסיכון לסרטן השד התלוי ברצפטורים לאסטרוגן בנשים בסיכון גבוה במיוחד. הטיפול בטמוקסיפן וברלוקסיפן לווה בירידה בהיארעות שברים אך גם בתופעות לוואי רבות, כולל שכיחות גבוהה יותר של אירועים טרומבואמבוליים, כמו תסחיף ריאתי, אירוע מוחי (Stroke), פקקת של הוורידים העמוקים (DVT) וגלי חום. טמוקסיפן, אך לא רלוקסיפן, העלה היארעות סרטן רירית הרחם. טמוקסיפן היה מלווה בעלייה של 22 אחוזים בסיכוי לניתוח קטרקט. במעקב עם תקופה חציונית של 81 חודשים נמצא שטמוקסיפן לווה בירידה גדולה יותר בהיארעות של סרטן שד חודרני או לא חודרני[32].

נמצא ששתי תרופות אחרות ממשפחת SERMs מפחיתות היארעות סרטן שד חודרני Lasofoxifene במחקר PEARL[33] ו-Arzoxifene במחקר GENERATIONS‏[34]. בטיפול בשתי תרופות אלו נצפתה ירידה מובהקת בהיארעות סרטן שד במשך 4 שנות טיפול, אולם כמו עם רלוקסיפן, אוכלוסיית הנבדקות כללה רק נשים עם אוסטיאופורוזיס, ומניעת שברים הייתה התוצאה הראשונית של המחקר. נוסף על כך, למעט שני מחקרים מוצלחים שפורסמו בכתבי עת מובילים, תרופות אלו כמעט שאינן מוזכרות בספרות הרפואית. התרופות גם אינן רשומות בישראל. לכן, לדעתנו, אין להמליץ על טיפול ב-SERMs אלו למניעה של סרטן השד.

מטא-אנליזה שלוותה את המלצות כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת מצאה ירידה בהיארעות של סרטן השד בקרב נשים שטופלו בתרופות אלו במחקרי RCT[35]:

  • Tamoxifen (RR 0.69; 95%CI, 0.59 to 0.84; 7 fewer cases per 1000 women over 5 years of use (95%CI, 4 to 12); 4 trials
  • (Raloxifene (RR 0.44; 95%CI, 0.24 to 0.80; 9 fewer cases (95%CI, 3 to 15); 2 trials
  • Aromatase inhibitors exemestane and anastrozole (RR 0.45; 95%CI, 0.26 to 0.70; 16 fewer cases (95%CI, 8 to 24); 2 trials) reduced invasive breast cancer.

הטיפול במעקבי הארומטאז לא לווה בעלייה באירועים טרומבוטיים, בירידה בשברים או בשינוי בשכיחות סרטן רירית הרחם. כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת (USPSTF) המליץ (Level B) לתת את תרופות אלו לנשים בסיכון גבוה על אף תופעות הלוואי שלהן[36]. ואולם, באותו מאמר הדגיש כוח המשימה שיש קושי להגדיר נשים בסיכון גבוה ושנמצא שכמה ממחשבוני הסיכון מדייקים בחישוב רמת הסיכון רק מעט יותר מחישוב המתבסס על גיל בלבד[35]. עם גורמי הסיכון לסרטן שד נמנים נשאות למוטציות בגנים BRCA1/2, גיל מבוגר, סיפור משפחתי אצל אם, אחות או בת והיפרפלזיה אטיפית בביופסיית שד. גורמי סיכון אחרים הם גיל צעיר להתחלת הווסת, העדר הריונות, גיל מבוגר בהיריון הראשון, מספר גבוה של ביופסיות שד וטיפול הורמונלי שנמשך יותר מ-5 שנים. חישוב והערכת גובה הסיכון לסרטן השד אפשר למצוא באתר http://www.cancer.gov/bcrisktool.

גם NCCN, בגרסה לא סופית של ההמלצות לשנת 2019, המליץ על טיפול תרופתי מניעתי בנשים לאחר המנופאוזה ובסיכון גבוה[37]. ההמלצה לטמוקסיפן חזקה יותר מאשר ההמלצה לאנטי-ארומטאזות, המלצה המתבססת רק על המלצת מומחים ועל מחקרים מעטים, שרובם ביצעו מעקב שמשכו קצר בלבד[38]. ה-FDA לא אישר את האנטי-ארומטאזות בהתוויה זו, ומחירן גבוה.

מטא-אנליזה נפרדת מצאה ירידה של 50 עד 70 אחוזים בהיארעות סרטן שד חודרני בקרב נשים בסיכון גבוה שטופלו בתרופות אלו עם יתרון ל-SERMs‏ (Selective Estrogen Receptor Modulators)‏ (Arzoxifene, Lasofoxifene), שכאמור אינן רשומות בישראל[39].

AAFP ממליץ להגדיר רק נשים הנמצאות בסיכון גבוה מ-3 אחוזים לפתח סרטן בחמש השנים הקרובות שנמצאות בסיכון גבוה[40], זאת כיוון שבהגדרה המקובלת לסיכון גבוה, 1.66 אחוזים, נכללות כמעט כל הנשים מעל גיל 65. אף שהמלצות אלו אינן חדשות, בפועל, כמעט שלא נעשה בבישראל ומחוץ לה שימוש בטיפול מניעתי ראשוני. בשלב זה נראה שהטיפול אינו מקובל על רוב ציבור המטופלות[41].

המלצות:

לדעתנו בשלב זה יש מקום להמליץ על מתן טמוקסיפן למניעה ראשונית של סרטן השד רק בנשים בסיכון גבוה במיוחד (יותר מ-3 אחוזים לפתח סרטן שד בתוך 5 שנים), וגם זאת רק לאחר שיחה המסבירה את היתרונות והחסרונות (Level A). קשה לקיים שיחה כזאת, והיא מצריכה שיתוף פעולה טוב בין המטפלים למטופלות (Level B). מומלץ לרופאי משפחה להפנות לייעוץ אונקולוג שד לקבלת המלצות בנושא.

טמוקסיפן עדיף על פני רלוקסיפן הן במשך המעקב הן לפי תוצאות ארוכות של המחקר STAR, מחקר שהשווה ביניהן ישירות (Level B).

על בסיס מחקר אחד אפשר לטפל במינון מופחת של טמוקסיפן - 5 מיליגרם (Level C).

השימוש ב-SERMs אחרים ובמעקבי ארומטאז אינו מומלץ בשלב זה בישראל (Level A).

השימוש בתרופות הללו בקרב נשאיות מוטציות בגנים ל-BRCA1/2 אפשרי על בסיס מחקרים שעניינם מניעת הישנות שנייה ולפי דעת מומחים (Level C).

תוספת ויטמינים למניעת מחלות

תת-פרק זה מבוסס על המקורות (1078-426,1066-238,239,424).

תוספת של חומצה פולית למניעת מומים בתעלת השדרה (NTD - Neural Tube Defects)

נמצא כי נטילת חומצה פולית לפני כניסה להיריון ועד 3 חודשים ראשונים להיריון מונעת מומים עצביים בתעלת השדרה. בישראל יש עדיין שיעור גבוה של מומים מסוג זה, בעיקר במגזר הערבי, עקב אי-נטילה שגרתית לפני כל היריון ובכל ההריונות. המינון המינימלי המומלץ הוא 0.4 מיליגרם מדי יום. אפשר ליטול זאת בתוך תכשירי מולטי-ויטמין המכילים 0.4 מיליגרם של חומצה פולית או בנפרד. כל קופות החולים מחזיקות גם טבליות של 5 מיליגרם חומצה פולית לנשים בסיכון ל-NTD (ראו פרק מס' 9, מעקב טרום-לידתי באישה ללא גורמי סיכון). בשנת 2002 נצפו ירידה בשיעור של 30 אחוזים בשיעור של NTD בישראל ועלייה בשימוש של נשים בחומצה פולית. חשוב להדגיש נושא זה לפני נשים בתקופת הפוריות העומדות לפני כניסה להיריון.

תוספת ויטמינים למניעת סרטן ומחלות לב

בטא קרוטן: אין תועלת במתן בטא קרוטן למניעת מחלות לב או סרטן. בכמה מחקרים גדולים ומבוקרים שהשתתפו בהם מעשנים נמצא כי תוספת בטא קרוטן קשורה בשיעור גבוה יותר של סרטן הריאה. מומלץ כי מעשנים יימנעו מנטילת בטא קרוטן וכי האזהרה תיכתב על האריזה. אשר ללא-מעשנים, יש עבודות שהראו כי 5–8 שנות טיפול אינן משפיעות לרעה או לטובה (מניעת מחלות). במטא-אנליזה של מחקרים אקראיים בהשתתפות 138,113 מטופלים בבטא קרוטן, מחקרים שנועדו לבחון את ההשפעה ארוכת הטווח של בטא קרוטן על תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית ועל שיעורי CVA, נמצא כי טיפול זה הביא לעלייה קלה אך משמעותית סטטיסטית בתמותה הכוללת (7.4 אחוזים מול 7 אחוזים) ועלייה קלה בתמותה קרדיווסקולרית (3.4 אחוזים מול 3 אחוזים). המינונים שהביאו לאפקט זה הם המינונים הקיימים בתוספי הוויטמינים הנמכרים בלא מרשם רופא. אי לכך, נכון להיום אין הצדקה ואין צורך ליטול בטא קרוטן למניעת מחלות או בקביעות כתוסף מזון.

הוויטמינים E, C, A: נערכה מטא-אנליזה של מחקרים מבוקרים שניתן בהם ויטמין E כדי להעריך את ההשפעה ארוכת הטווח למניעת תחלואה ותמותה קרדיווסוקלרית. במטא-אנליזה השתתפו 81,788 מטופלים בוויטמין E. נמצא כי נטילת ויטמין E לא השפיעה על שיעורי התמותה הכוללת, על תמותה קרדיווסקולרית ועל שיעור אירועי CVA. מטא-אנליזה משנת 2005 הראתה עלייה בתמותה בקרב אלה הנוטלים ויטמין E במינון 400 מיליגרם מדי יום. בסקירה שנערכה בשנת 2007 ושכללה 68 מחקרים מבוקרים לא נמצאה השפעה משמעותית במתן הוויטמינים E, C, A וסלניום לחוד או בשילוב על תמותה. במחקרים אחרים הוצא הסלניום מהחישוב הסטטיסטי ונמצא שנטילת ויטמיני בטא קרוטן, ויטמין A וויטמין E הגדילו את שיעורי התמותה מכל הסיבות. לוויטמין C ולסלניום לא הייתה השפעה משמעותית על התמותה. גם שילוב של ויטמינים למניעת התפתחות ניוון הרשתית (AMD) לא נמצא יעיל. מטא-אנליזה שבדקה מתן ויטמין C למניעה של דלקות ריאות מצאה יתרון קטן לטיפול, אולם 3 המחקרים בוצעו בתנאים מיוחדים (צבא ופנימייה), ומקצתם ישנים - משנות הארבעים של המאה העשרים. לא ברור אם ממצאיהם נכונים גם לאוכלוסייה רגילה נוכחית.

חומצה פולית והוויטמינים B6, B123 למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם: עדיין מתנהלים מחקרים בנושא, ותוצאותיהם צפויות להתפרסם בשנים הקרובות. נמצא כי לחומצה פולית יש פוטנציאל מגן במניעת סרטן.

מתן ויטמין B12 למניעה ראשונית של דמנציה: לא בוצעו מחקרים מבוקרים בנושא. מתן חומצה פולית לא גרם שינוי בביצועים קוגניטיביים בקבוצה של מבוגרים בלא פגיעה ידועה ובלא רמות הומוציסטין גבוהות.

לפיכך אין המלצה לתת ויטמינים למניעת מחלות לב, כלי דם, סרטן ושטיון. גם כוחות המשימה לרפואה מונעת של צפון אמריקה אינם ממליצים ליטון מולטי-ויטמינים. מומלץ לתת מולטי-ויטמין רק אם יש חשש לחסר ולתזונה לקויה. ואולם, הנושא עדיין שנוי במחלוקת ולא נאמרה המילה האחרונה.

ויטמין D: סקירות ומחקרים אפידמיולוגיים הראו שוויטמין D יעיל במניעת שברים בקשישים, מצמצם את שיעור נפילות השיניים, משפר תפקוד שרירים בקשישים ומצמצם את הסיכון לסרטן המעי ולסרטן הערמונית. יש עדויות לכך שהרמה של ויטמין D בדם בקשישים בישראל נמוכה אף שזוהי ארץ שטופת שמש. הסיבות לכך הן שילוב של צריכה לא מספקת של מוצרים המכילים ויטמין D, כגון דגים, פטריות ומוצרי חלב מעושרים, וחשיפה מועטה יחסית לקרניים אולטרה-סגוליות של השמש. כמו כן, לעור הקשישים יכולת מופחתת ליצור את הוויטמין. מינונים נמוכים של ויטמין D לא נמצאו יעילים מספיק למניעת שברים. מינונים גבוהים של הוויטמינים לא גרמו כל נזק. לכן ההמלצה המבוססת על דעת מומחים, היא לתת ויטמין D במינון של 1,000-800 יח' יחידות בינ"ל מדי יום לכל האוכלוסייה מגיל 65 ובהתאם למרכיבי התזונה שלהם ולמידת החשיפה לשמש למניעת אוסטיאופורוזיס ושברים.

מטא-אנליזה של 18 מחקרים אקראיים שבדקו קשר בין סך תמותה לתוספת ויטמין D מצאה כי מתן ויטמין D‏(D2, D3n) במינונים 400–830 יח' בינ"ל מדי יום קשור בירידה בתמותה מכל הסיבות. יש מקום לשקול להמליץ לתת ויטמין D לכלל האוכלוסייה הבוגרת.

מטא-אנליזה אחרת, שכללה 50 מאמרים ו-94,000 מטופלים, מהם 79 אחוזים נשים בגיל ממוצע של 74 שנים, מצאה שמתן ויטמין Cholecalciferol) D3) במשך שנתיים במינון חציוני של 800 יח' בינ"ל קשור בהורדה של התמותה הכוללת (6 אחוזים), אך לא כן ויטמין D בצורות אחרות. כן נמצאה עלייה בשכיחות אבני כליה, בעיקר כשהוויטמין ניתן עם סידן.

מחקר שפורסם ביולי 2012 ב-N Eng J MED מצא ירידה של 14 עד 30 אחוזים בסיכון לשברים בקרב אנשים מגיל 65 ומעלה שנטלו ויטמין D במינונים 1,000-800 מדי יום. ואולם, טרם נאמרה המילה האחרונה בנוגע לוויטמין D כטיפול מונע.

טיפול הורמונלי (HT) לאחר הפסקת הווסת כטיפול מונע ראשוני

Postscript-viewer-shaded.png

ערך מורחב – טיפול הורמונאלי, סרטן ומחלות לב וכלי דם - Hormone replacement therapy, cancer and cardiovascular diseases


תת-פרק זה מבוסס על המקורות 1115-385,483,485,486,1079-375,377,378,383-282,284,286,373-279.

טיפול הורמונלי (HT) לנשים מבוסס על שילוב בין אסטרוגן לפרוגסטרון או על אסטרוגן בלבד לנשים בלא רחם ושחלות. מטרת הטיפול לטווח הקצר היא טיפול בתסמיני גיל המעבר, ובכלל זה תסמינים וזומוטריים כמו גלי חום, יובש וגינלי, טכיקרדיה ושינויים במצב הרוח, כולל דיכאון, רגישות יתר ועייפות. נמצא כי הטיפול ההורמונלי משפר כמה מתסמינים אלה. רק מקצת הנשים (20 עד 50 אחוזים) לאחר הפסקת הווסת סובלות מתסמינים אלה.

אשר לטיפול הורמונלי כטיפול מונע למחלות לב וכלי דם ולשברים, עד אמצע שנת 2002 המליצו ארגוני רופאים בישראל ובעולם המלצה כמעט גורפת לתת טיפול הורמונלי ממושך כמניעה ראשונית. מחקרים תצפיתיים מצאו כי טיפול הורמונלי (בעיקר אסטרוגן) מפחית סיכון למחלות לב ב-30 עד 40 אחוזים, אולם במחקרים אלו הנשים שבחרו לקבל טיפול הורמונלי נבדלו מאחרות גם בהרגלי בריאות אחרים. מחקר מטא-אנליזה העלה את החשש שמחקרי התצפית שהמסקנות התבססו עליהם חשודים בהטיות מסוג בחירה (Healthy Cohort bias, Selection bias), ומלכתחילה מרבית הנשים שנבחרו למחקרים היו ברמה חברתית-כלכלית גבוהה יותר, בריאות ובלא גורמי סיכון קרדיווסקולריים.

בה-בעת הלכו והצטברו נתונים ממחקרים מבוקרים, מחקרי תצפית ומטא-אנליזות בדבר עלייה בשכיחות סרטן השד לאחר 5 שנים ויותר של טיפול הורמונלי. הדבר הודגם ב-3 מאמרי מטא-אנליזה שונים (1.21-1.40=O.R). עוד נמצאה עלייה בסיכון עם הארכת משך השימוש. זאת ועוד, נצפתה עלייה בשכיחות האירועים הטרומבואמבוליים והאירועים המוחיים. במחקר פרוספקטיבי שבדק היארעות מאורעות לבביים בנשים חולות לב שקיבלו טיפול הורמונלי בהשוואה לקבוצת ביקורת, לא נצפתה יעילות טיפולית (Hers study). אשר לטיפול בתכשירי אסטרוגן ופרוגסטרון למניעת אוסטיאופורוזיס בגיל המבוגר בנשים א-סימפטומטיות, נמצא כי טיפול הורמונלי מונע ירידה בצפיפות העצם, אך גם שטיפול מוגבל בזמן, גם אם הוא נמשך תקופה ארוכה, אינו מקנה הגנה לאחר הפסקתו.

תוצאות שני מחקרים אקראיים פרוספקטיביים אשר בדקו את השפעת הטיפול ההורמונלי על התחלואה הכללית של נשים ופורסמו בשנת 2002, המחקר WHI‏ (Womens Health Initiatives) והמחקר HERS II, לאחר 6.8 שנות טיפול הורמונלי בחולות לב, שינו לחלוטין את הגישה. במחקר ה-HERS נבדקו, כאמור, נשים הסובלות ממחלת לב. הנשים חולקו חלוקה אקראית לשתי קבוצות. האחת קיבלה HT והאחרת קיבלה אינבו. בשנה הראשונה לטיפול הייתה ההיארעות החוזרת של מחלת לב גבוהה יותר בקבוצת HT. לאחר 6.8 שנות מעקב סך התמותה היה גבוה יותר במטופלות, אם כי ללא מובהקות סטטיסטית (1.1=RR). לא נצפה כל שיפור בשיעור מחלות הלב בקרב המטופלות. אשר לתחלואה אחרת, לא נמצאה שכיחות נמוכה יותר של שברי צוואר הירך, אך נמצאה שכיחות גבוהה יותר של ניתוחים בדרכי המרה ואירועים טרומבואמבוליים ורידיים רבים יותר באלה שנטלו טיפול הורמונלי.

במחקר WHI חולקו 16,608 נשים לשתי קבוצות: אחת שקיבלה HT מניעתי ואחרת שקיבלה אינבו. זרוע המחקר, שכללה טיפול משולב של אסטרוגן ופרוגסטרון, הופסקה לאחר זמן ממוצע של 5.2 שנים עקב יתר תחלואה בקבוצת הטיפול, ובכלל זה עלייה בשכיחות של סרטן השד, מחלות לב ואירועים טרומבואמבוליים. בניתוחים נוספים של המחקר WHI נמצאה גם עלייה בהיארעות שבץ מוחי כבר לאחר שנת טיפול אחת ועלייה בשיטיון (דמנציה) בקבוצת הטיפול, בלא שיפור בעל משמעות ביכולת הקוגניטיבית. עוד נמצאה עלייה של 26 אחוזים בסיכון לסרטן השד בקרב מקבלות הטיפול ההורמונלי בהשוואה לקבוצת הביקורת. ניתוחי המחקר הראו כי השיעור הגבוה המובהק של סרטן השד נגרם עקב הטיפול ההורמונלי הממושך (3 שנים ויותר). הסרטן שנגרם אינו "סרטן טוב", כפי שנטען, הוא מופיע מוקדם יותר מכפי שנצפה במחקרים קודמים, ולא היה אפשר לזהות מראש את אלו שבסיכון גבוה יותר. נשים הנוטלות טיפול הורמונלי מראות ממוגרפיה פתולוגית ושינויים בממוגרפיה כבר לאחר שנת טיפול, והדבר כרוך בחרדה ובתוספת של בדיקות רבות. מפני שהטיפול ההורמונלי מפחית את רגישות בדיקת הממוגרפיה, אפשר לתארו כתכשיר המגביר את הסיכון למחלה ומעכב את איתורה. מסקנות המחקר הן שטיפול הורמונלי משולב, אפילו קצר מועד יחסית, מעלה את שכיחות סרטן השד ומאיץ את הופעתו. טיפול הורמונלי חלופי לאחר הפסקת הווסת (HRT) מלווה בעלייה קלה בתחלואה קרדיאווסקולרית בטיפול באסטרוגן עם פרוגסטרון. כמו כן, נשמרה העלייה בסיכון לסרטן השד. סרטני השד שנמצאו בקבוצת הטיפול היו מפושטים יותר וממאירים יותר. כמו כן, ההישרדות בקרב חולות הסרטן שטופלו בתחילת המחקר באסטרוגן ופרוגסטרון הייתה במובהק נמוכה יותר מאשר בקבוצת הביקורת. בטיפול באסטרוגן בלבד נצפתה עלייה מובהקת בסיכוי לשבץ מוחי תוך כדי הטיפול, והיא נשמרה גם במעקב של 11 שנים. הטיפול ההורמונלי החלופי מגביר גם את הסיכון לסרטן השחלות[42].

טיפול הורמונלי באסטרוגן בלבד מלווה בירידה בתחלואה בסרטן שד הן במעקב קצר הן במעקב ארוך, אולם אפשרי רק בנשים כרותות רחם, והוא מלווה בעלייה בתחלואה קרדיאווסקולרית בזמן הטיפול[43].

במחקר מיליון הנשים שנערך בבריטניה נבדק בקרב 1,084,000 נשים בגילים 50–64 הקשר שבין טיפול הורמונלי לסרטן השד. גם מחקר זה אישש את הממצא שלפיו טיפול הורמונלי הכולל אסטרוגן ופרוגסטרון, אסטרוגן בלבד או Tibolone מגדיל את הסיכון לסרטן השד ולתמותה ממנו. גם במחקר מבוקר (RCT), שבוצע בנשים מבוגרות יחסית, טיפול חלופי בטיבולון לווה בעלייה בתחלואה הקרדיווסקולרית, ובעיקר במקרי השבץ המוחי[44]. כמו כן, במחקר זה נמצא כי הטיפול ההורמונלי גרם עלייה משמעותית בשכיחות סרטן השחלות.

נוסף על כך נמצא במחקר WHI כי נטילת טיפול הורמונלי משולב (אסטרוגן ופרוגסטרון) לא השפיעה משמעותית לטובה על בריאות כללית, בריאות נפשית, חיות, תסמיני דיכאון או תפקוד מיני. לאחר 3 שנות טיפול לא נמצאה השפעה מיטיבה על מדדים אלו לאיכות חיים. בקבוצת הנשים בגילים 50–54 הסובלות מתסמינים וסומוטורים בינוניים או קשים שיפר הטיפול ההורמונלי את התסמינים הווסומוטורים ושיפר קלות הפרעות שינה, אך לא השפיע על איכות החיים. בקבוצת הטיפול של המחקר WHI נצפתה ירידה מובהקת בהיארעות שברים, כולל שברי צוואר הירך, בזמן מתן הטיפול, וכן בהיארעות סרטן המעי הגס. המחקר WHI היה הראשון להדגים גם ירידה בשברים בצוואר הירך עקב טיפול הורמונלי משולב. ואולם, יש תרופות אחרות למניעת שברים בעמוד השדרה ובצוואר הירך, ויש לשקול את הטיפול באמצעותן אל מול הטיפול ההורמונלי (ראו פרק 17, אוסטיאופורוזיס).

במחקר שבוצע בארצות הברית נמצא כי מאז שפחת השימוש בטיפול הורמונלי בארצות הברית (בעקבות המחקר WHI), נצפתה ירידה דרמטית בהיארעות סרטן השד. סקירה של Cochrane משנת 2017, המבוססת על 22 מחקרים מבוקרים, ובהם 43,637 נשים (70 אחוזים מהן בשני המחקרים שצוינו - HERS ו-WHI)[45] נמצאו שוב אותם סיכונים בטיפול משולב: עלייה בתחלואה לבבית, באירועים טרומבואמבוליים, בשבץ מוח, בסרטן השד, במחלת כיס המרה ובתמותה מסרטן הריאה. טיפול באסטרוגן בלבד העלה את הסיכון לאירועים טרומבואמבוליים, לשבץ מוחי ולמחלת כיס המרה, אך היה קשור לירידה בשכיחות סרטן השד ובשברים. העלייה בכלל הסיכונים הייתה קטנה אך מובהקת.

לסיכום: הטיפול ההורמונלי המשולב (אסטרוגן ופרוגסטרון), ולעיתים אף באסטרוגן לבד, גורם שכיחות גבוהה יותר של מחלת לב ושבץ מוח, שכיחות גבוהה של אירועים טרומבואמבוליים, של סרטן השד ושל סרטן השחלות. ירידה בשימוש בו גרמה ירידה בהיארעות סרטן השד.

מסקנות:

המסקנה הכללית היא כי הנזק עולה על התועלת, ואין לתת טיפול הורמונלי כטיפול מונע.

על פי המלצות כוח המשימה לרפואה מונעת בארצות הברית[46], אין מקום לעשות שימוש שגרתי באסטרוגן ופרוגסטרון למניעת מצבים ומחלות כרוניות וכטיפול מונע, ואין עדות המצדיקה המלצה לטיפול באסטרוגן בלבד או בתכשירים הורמונליים אחרים למשך זמן רב ולמניעת מצבים כרוניים. זאת גם המסקנה של כותבי הסקירה ב-Cochrane.

גם החברה הישראלית לגיל המעבר[47] מסכימה שהטיפול ההורמונלי החלופי נועד רק כטיפול בתסמינים ולא כטיפול מונע. היא ציינה שהטיפול היעיל ביותר לנשים הסובלות מתסמיני גיל המעבר והן צעירות מגיל 60 ועברו פחות מ-10 שנים מתום הווסת, הוא טיפול הורמונלי המבוסס על אסטרוגן, ובמידת הצורך בשילוב עם פרוגסטרון. במקרים אלו היתרונות עולים על הסיכונים. גם חבריה ממליצים להקדים להמלצה על טיפול תרופתי המלצה לשנות אורחות חיים, לרדת במשקל, להפסיק עישון ולבצע פעילות גופנית. הטיפול מיועד לנשים שהתסמינים פוגעים מאוד באיכות חייהן ואינם רק מעלים את הסיכון. המלצה זו תואמת גם להמלצה של ה-NICE בבריטניה[48], לסקירת Cochrane מינואר 2017[45] ולסקירה שפורסמה ב-American Family Physician‏[49].

עד שלא יוכח אחרת אנו ממליצים להשתמש בטיפול הורמונלי אך ורק כטיפול בתסמיני גיל המעבר, במינון המינימלי ולמשך זמן קצר ככל האפשר. המינוח "טיפול הורמונלי חלופי" (HRT) הוחלף במונח "טיפול הורמונלי" (MTH). נוסף על כך, הפסקת הווסת (Menopause) היא שינוי טבעי בחיי האישה. אף על פי כן, הירידה ברמות ההורמונים גורמת למקצת הנשים תסמינים כמו גלי חום, הפרעות במצב הרוח ובשינה, עייפות וירידה בריכוז. טיפול הורמונלי הוא הטיפול היעיל ביותר להפחתת תופעות אלה או להפסקתן.

על רופאי המשפחה והגינקולוגים להבהיר את נקודה זו לציבור המטופלות ולשתפן בקבלת ההחלטה בנוגע למשך הטיפול, תופעות הלוואי, הסיכויים והסיכונים ואפשרויות טיפול אחרות. במתן טיפול זה יש להביא בחשבון גם סיבוכים אחרים הכרוכים בטיפול הורמונלי:

  • אסטרוגן לבד כטיפול הורמונלי חלופי מגביר את שכיחות סרטן רירית הרחם. כדי להפחית את סיכון זה יש ליטול טיפול הורמונלי משולב (אסטרוגן ופרוגסטרון)
  • אישה עם רחם עלולה לחוות בעקבות הטיפול בכמה מהתכשירים המשך של הדימומים החודשיים
  • הטיפול מעלה את השכיחות של שבץ מוח, מחלות לב, אירועים טרומבואמבוליים וסרטן השד

בשל כל זאת, יש להציע ראשית תזונה מאוזנת, כולל סידן בכמות 1,000 + 1,500 מיליגרם מדי יום וויטמין D, פעילות גופנית, הימנעות/הפסקת עישון והימנעות משתיית אלכוהול וקפאין. יש לדון עם האישה בנקודות בעד ונגד MHT, ורק אם היא מעוניינת בטיפול ומבינה את יתרונותיו ואת חסרונותיו, אפשר לבחור בו. מומלץ שהרופא והאישה ישקלו היטב את משך הטיפול על בסיס פרטני. על נשים המעוניינות ליטול את הטיפול במשך כמה שנים לדעת את כל הסיכונים והסיכויים הכרוכים בטיפול הורמונלי ממושך.

אשר לנשים המטופלות ב-HT כטיפול מונע, יש לדון איתן בהפסקה הדרגתית בטיפול. הדבר נכון בעיקר לנשים הנוטלות את טיפול זה יותר מ-5 שנים. בכל מקרה מומלץ לנסות להקטין את מינון האסטרוגן לרמה הנמוכה ביותר שהנשים יכולות לסבול. יש להקפיד לבצע ממוגרפיה סדירה בנשים הנוטלות HT יותר מ-5 שנים.

ההמלצה האחרונה של כוח המשימה האמריקאי, המלצה שניתנה בדצמבר 2017, דומה להמלצתנו[46].

ביבליוגרפיה לפי שנים

ביבליוגרפיה והערות שוליים

  1. ↑ 1.0 1.1 Chiang KF, Shah SJ, Stafford RS. A Practical Approach to Low-Dose Aspirin for Primary Prevention. JAMA. 2019 Jul 23;322(4):301.
  2. ↑ Gorelick PB, Weisman SM. Risk of hemorrhagic stroke with aspirin use: An update. Vol. 36, Stroke. 2005.
  3. ↑ Peto R, Gray R, Collins R, Wheatley K, Hennekens C, Jamrozik K, et al. Randomised trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. British Medical Journal )Clinical research ed). 1988;296)6618).
  4. ↑ Physicians' Health Study: Aspirin and Primary Prevention of Coronary Heart Disease. New England Journal of Medicine. 1989;321(26).
  5. ↑ Ridker PM, Cook NR, Lee IM, Gordon D, Gaziano JM, Manson JE, et al. A Randomized Trial of Low- Dose Aspirin in the Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Women. New England Journal of Medicine. 2005;352(13).
  6. ↑ 6.0 6.1 Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, Pangrazzi I, Tognoni G, Brown DL. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: A sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials. Vol. 295, Journal of the American Medical Association. 2006.
  7. ↑ U.S. Preventive Services Task Force. Aspirin for the Prevention of Cardiovascular Disease: Preventive Medication. 2009.
  8. ↑ יודפת י. האם נפתרה השאלה "האם קיימת הצדקה לטיפול באספירין במניעה ראשונית." כתב העת הישראלי לרפואת המשפחה 5:(164)21;2011 .
  9. ↑ אספירין למניעה ראשונית של מחלות קרדיווסקולריות - נייר עמדה - Aspirin for primary prevention of cardiovascular disease
  10. ↑ US Preventive Services Task Force. Final Recommendation Statement: Aspirin Use to Prevent Cardiovascular Disease and Colorectal Cancer: Preventive Medication (Internet). 2016 (cited 2021 Dec 19). Available from: https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/document/RecommendationStatementFinal/aspirin-to-prevent-cardiovascular-disease-and-cancer
  11. ↑ 11.0 11.1 11.2 McNeil JJ, Wolfe R, Woods RL, Tonkin AM, Donnan GA, Nelson MR, et al. Effect of Aspirin on Cardiovascular Events and Bleeding in the Healthy Elderly. New England Journal of Medicine. 2018;379(16).
  12. ↑ McNeil JJ, Woods RL, Nelson MR, Reid CM, Kirpach B, Wolfe R, et al. Effect of Aspirin on Disability-free Survival in the Healthy Elderly. New England Journal of Medicine. 2018;379(16).
  13. ↑ The ASCEND Study Collaborative, Bowman L, Mafham M, Wallendszus K, Stevens W, Buck G, et al. The ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. New England Journal of Medicine. 2018;379(16).
  14. ↑ Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, et al. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet. 2018;392)10152).
  15. ↑ Zheng SL, Roddick AJ. Association of Aspirin Use for Primary Prevention with Cardiovascular Events and Bleeding Events: A Systematic Review and Meta-analysis. Vol. 321, JAMA - Journal of the American Medical Association. 2019.
  16. ↑ McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, Lockery JE, Wolfe R, Reid CM, et al. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. New England Journal of Medicine. 2018;379(16).
  17. ↑ Erratum: 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines )Circulation )2019( 140 )e596-e646( DOI: 10.1161/CIR.0000000000000678). Circulation. 2020.
  18. ↑ Baron JA, Cole BF, Sandler RS, Haile RW, Ahnen D, Bresalier R, et al. A Randomized Trial of Aspirin to Prevent Colorectal Adenomas. New England Journal of Medicine. 2003;348(10).
  19. ↑ Rothwell PM, Wilson M, Elwin CE, Norrving B, Algra A, Warlow CP, et al. Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomised trials. The Lancet. 2010 Nov;376)9754(:1741-50.
  20. ↑ Rothwell PM, Fowkes FGR, Belch JF, Ogawa H, Warlow CP, Meade TW. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: Analysis of individual patient data from randomised trials. The Lancet. 2011;377)9759).
  21. ↑ Hull MA, Sprange K, Hepburn T, Tan W, Shafayat A, Rees CJ, et al. Eicosapentaenoic acid and aspirin, alone and in combination, for the prevention of colorectal adenomas )seAFOod Polyp Prevention trial(: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, 2 x 2 factorial trial. The Lancet. 2018;392)10164).
  22. ↑ Prevention and control of non-communicable diseases. In: Fifty-fifth World Health Assembly. Geneva: World Health Organization; 2002. p. 28-30.
  23. ↑ Okada S, Morimoto T, Ogawa H, Sakuma M, Matsumoto C, Soejima H, et al. Effect of aspirin on cancer chemoprevention in Japanese patients with type 2 diabetes: 10-year observational follow-up of a randomized controlled trial. In: Diabetes Care. 2018.
  24. ↑ Cuzick J. First results from the International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-I): A randomised prevention trial. Lancet. 2002;360)9336).
  25. ↑ DeCensi A, Bonanni B, Maisonneuve P, Serrano D, Omodei U, Varricchio C, et al. A phase-III prevention trial of low-dose tamoxifen in postmenopausal hormone replacement therapy users: The HOT study. Annals of Oncology. 2013;24(11).
  26. ↑ Cuzick J, Sestak I, Cawthorn S, Hamed H, Holli K, Howell A, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: Extended long-term follow-up of the IBIS-I breast cancer prevention trial. The Lancet Oncology. 2015;16(1).
  27. ↑ Li F, Dou J, Wei L, Li S, Liu J. The selective estrogen receptor modulators in breast cancer prevention. Vol. 77, Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2016.
  28. ↑ 28.0 28.1 Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, Grady D, Powles TJ, Cauley JA, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (see comments). JAMA. 1999;281(23).
  29. ↑ Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, Geiger MJ, Grady D, Kornitzer M, et al. Effects of Raloxifene on Cardiovascular Events and Breast Cancer in Postmenopausal Women. New England Journal of Medicine. 2006;355(2).
  30. ↑ Lippman ME, Cummings SR, Disch DP, Mershon JL, Dowsett SA, Cauley JA, et al. Effect of raloxifene on the incidence of invasive breast cancer in postmenopausal women with osteoporosis categorized by breast cancer risk. Clinical Cancer Research. 2006;12(17).
  31. ↑ Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, Cronin WM, Cecchini RS, Atkins JN, et al. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: The NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene )STAR( P-2 trial. J Am Med Assoc. 2006;295(23).
  32. ↑ Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, Cronin WM, Cecchini RS, Atkins JN, et al. Update of the national surgical adjuvant breast and bowel project Study of Tamoxifen and Raloxifene )STAR( P-2 trial: Preventing breast cancer. Cancer Prevention Research. 2010;3(6).
  33. ↑ Cummings SR, Ensrud K, Delmas PD, LaCroix AZ, Vukicevic S, Reid DM, et al. Lasofoxifene in Postmenopausal Women with Osteoporosis. New England Journal of Medicine. 2010;362(8).
  34. ↑ Cummings SR, McClung M, Reginster JY, Cox D, Mitlak B, Stock J, et al. Arzoxifene for prevention of fractures and invasive breast cancer in postmenopausal women. Journal of Bone and Mineral Research. 2011;26(2).
  35. ↑ 35.0 35.1 Nelson HD, Fu R, Zakher B, Pappas M, McDonagh M. Medication Use for the Risk Reduction of Primary Breast Cancer in Women. JAMA. 2019;322(9).
  36. ↑ U.S. Preventive ServicesTaskForce. Breast Cancer: Medication Use to Reduce Risk: FinalRecommendation Statement (Internet). 2019 (cited 2021 Dec 20). Available from: https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/menopausal-hormone- therapy-preventive-medication
  37. ↑ NCCN. National Comprehensive Cancer Guidelines.
  38. ↑ Goss PE, Ingle JN, Ales-Martinez JE, Cheung AM, Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, et al. Exemestane for Breast-Cancer Prevention in Postmenopausal Women. New England Journal of Medicine. 2011;364(25).
  39. ↑ Mocellin S, Pilati P, Briarava M, Nitti D. Breast Cancer Chemoprevention: A Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. JNCI: Journal of the National Cancer Institute. 2016 Feb;108(2).
  40. ↑ Baill IC, Castiglioni A. Health Maintenance in Postmenopausal Women. Vol. 95, American family physician. 2017.
  41. ↑ Crew KD, Albain KS, Hershman DL, Unger JM, Lo SS. How do we increase uptake of tamoxifen and other anti-estrogens for breast cancer prevention? npj Breast Cancer. 2017;3(1).
  42. ↑ Chlebowski RT, Anderson GL, Gass M, Lane DS, Aragaki AK, Kuller LH, et al. Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women. JAMA - Journal of the American Medical Association. 2010;304)15).
  43. ↑ LaCroix AZ, Chlebowski RT, Manson JAE, Aragaki AK, Johnson KC, Martin L, et al. Health outcomes after stopping conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: A randomized controlled trial. JAMA - Journal of the American Medical Association. 2011;305(13).
  44. ↑ Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Stathopoulos V, Verweij P, et al. The Effects of Tibolone in Older Postmenopausal Women. New England Journal of Medicine. 2008;359(7).
  45. ↑ 45.0 45.1 Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H, Lethaby A, Lee J. Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Vol. 2017, Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017.
  46. ↑ 46.0 46.1 US Preventive Services Task Force. Final Recommendation Statement: Hormone Therapy in Postmenopausal Women: Primary Prevention of Chronic Conditions. 2017.
  47. ↑ הטיפול באישה בגיל המעבר - נייר עמדה
  48. ↑ NICE. Menopause: diagnosis and management. Women's Health (Internet). 2019 Dec 18 (cited 2021 Dec 20); Available from: https://www.guidelines.co.uk/womens-health/nice-menopause-guideline/252685.article
  49. ↑ Segarra TJ, Ritchie M, Zehtabchi S. Hormone therapy for primary prevention of cardiovascular disease in postmenopausal women. Vol. 98, American Family Physician. 2018.