נוגדנים לקולטן של Phospholipase A2 receptor antibodies - phospholipase A2

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
נוגדנים לקולטן של phospholipase A2
Phospholipase A2 receptor antibodies
שמות אחרים	נוגדנים לקולטן של phospholipase A2
מעבדה	אימונולוגיה בדם
תחום	אבחון של גלומרולונפריטיס על רקע membranous nephropathy ומעקב אחר מהלך המחלה.
טווח ערכים תקין	בשיטת ELISA-תוצאה שלילית כאשר <14 RU/mL; תוצאה גבולית כאשר > or =14-<20 RU/mL; תוצאה חיובית כאשר > or =20 RU/mL. בשיטת כימות אחרת של רמת הנוגדנים כנגד PLA2R סף הנורמה העליון הוא 0.91 מיקרוגרם/מיליליטר. בשיטת Immunofluorescence Assay (IFA) תוצאה תקינה היא תוצאה שלילית.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

הבדלה בין membranous nephropathy ראשונית (אידיופתית) לבין membranous nephropathy שניונית.

membranous nephropathy

המפגע הכלייתי הידוע כ-membranous nephropathy (להלן NM) הוא הנפוץ ביותר בתרחיש של תסמונת נפרוטית (nephrotic syndrome) במבוגרים, בנוסף ל-focal segmental glomerulosclerosis (או FSGS) (על פי Beck וחב' ב-N Eng J Med משנת 2009, ו-El Husseini וחב' ב-Am J Nephrol משנת 2016). בערך 80% מהמקרים הם idiopathic membrane nephropathy (להלן IMN), ו-20% מהמקרים הם secondary membrane nephrpopathy (להלן SMN) (Couser ב-Clin J Am Soc Nephrol משנת 2017, ו-Ravindra וחב' ב-Ind J Nephrol משנת 2016). למרות שתרפיה עם תכשירים מדכאי מערכת החיסון, מוכחת כיום כיעילה בהתנהלות עם מטופלים הסובלים מ-IMN ‏(Bech וחב' ב-Clinical Journal of the Am Soc Nephrol משנת 2014), חשוב לציין שמספר מטופלים סובלים מאירועים חמורים לאחר סוג טיפול כזה (Pavenstadt ב-Nephrologe משנת 2016). לכן נחוץ לטפל בערך בשליש מהמטופלים בטיפול שמרני כדי להימנע מאירועים ממאירים העלולים להיגרם על ידי דיכוי מערכת החיסון (Stahl וחב' ב-Dtsch Medl Wochenschr משנת 2011).

מפגע ה-MN מתאפיין על ידי דלקת ורגישות-יתר של פקעיות הכליה (glomerulitis) ושל האינטרסטיציום (nephritis) (על פי Ronco ו-Debiec ב-Nat Rev Nephrol משנת 2012, Glassock ב-Conrib Nephrol משנת 2013). בצפון אירופה השכיחות השנתית של MN היא 5-10 מקרים למיליון (McQuarrie וחב' ב-Nephrol Dial Transplant משנת 2010). מפגע זה נגרם על ידי תגובה אימונולוגית המאופיינת על ידי שקיעה של קומפלקסים אימוניים ב-basement membrane של הגלומרולות, מה שגרם להפחתת הפעילות של הכליות ברוב המקרים. עם התקדמות המחלה, התעבות של הממברנה הבסיסית יכולה להיראות במיקרוסקופ אור, וכך בתחילה הוגדר המפגע כ-"membranous glomerulonephritis" (על פי Beck ו-Salant ב-Kidney Int משנת 2010). המשקעים האימוניים פוגעים בחדירות של הלולאות הקפילריות מה שגורם לפרוטאינוריה, ולעתים קרובות לתסמונת נפרוטית המתבטאת בהיפו-אלבומינמיה, היפרליפידמיה ובצקת (Scheidat ו-Stahl ב-Internist משנת 2003).

נוגדנים כנגד הקולטן לפוספוליפאז A2

בארה"ב בערך 1/3 ממקרי התסמונת הנפרוטית מיוחסים ל-membranous nephropathy. ברבע מהמקרים של MN, המחלה מופיעה באופן שניוני להשפעות של טיפולים תרופתיים, או למחלות אחרות כגון SLE, הפאטיטיס B או הפאטיטיס C, עגבת, תירואידיטיס, או ממאירויות שונות. שאר המקרים נחשבים ראשוניים, אם כי מבחינה קלינית, MN ראשוני או שניוני אינם ניתנים להבדלה. שני הסוגים האמורים מאופיינים על ידי התדרדרות הדרגתית לתסמונת נפרוטית במהלך של חודשים אחדים, בדרך כלל עם לחץ-דם תקין, ותפקוד כליות שמור.

הצורה הראשונית של המחלה מאופיינת על ידי עיבוי של הממברנה הבסיסית של פקעית הכליה כתוצאה מקישור של IgG ושל C3 לממברנה זו. בערך 70% מהמקרים כרוכים עם נוגדנים עצמיים הנקשרים ל-PLA2R, שהם ברובם מסוג IgG4. כיוון שנוגדנים אלה אינם מתגלים ברוב המכריע ברוב הסוגים של MN שניוני, ניתן להשתמש בבדיקה זו להבדיל בין 2 סוגי MN העיקריים.

רמות הנוגדנים כנגד PLA2R יכולות לשמש לצורך ניטור התגובה לתרפיה. השינוי ברמת הנוגדן בדרך כלל מקדים את השינוי בסטאטוס הקליני. ברוב המקרים רמות נוגדנים אלה תואמות את פעילות המחלה, ואת הסיכון להישנותה לאחר שתילת כליות (Schlumberger וחב' ב- Autoimmun Rev משנת 2014). במהלך טיפול במחלה, רמות הנוגדנים בדרך כלל יורדות לפני הרמיסיה של הפרוטאינוריה. לאחר הטיפול בערך 50% מאלה שהם שליליים לבדיקת הנוגדנים כנגד PLA2R, נשארים ברמיסיה לתקופה של 5 שנים, אך אלה הנותרים חיוביים לנוגדנים כנגד PLA2R, חווים relapse תוך שנתיים.

רמת הנוגדנים כנגד PLA2R ורמיסיה ספוטנית

הקולטן של M type phospholipase A2 (להלן PLA2R), הוא אנטיגן ספציפי ב-IMN, ונוגדנים כנגד PLA2R מופיעים בערך ב-70% מהמאובחנים עם IMN‏ (Kao וחב' ב-J Am Soc Nephrol משנת 2015, Szymanski וחב' ב-Journal of Clinical Aphresis משנת 2017, ו-Prabhu וחב' ב-Nephrology משנת 2016). למרות שהערך האבחוני של נוכחות נוגדנים כנגד PLA2R ב-IMN מקובל כיום (Pang וחב' ב-Medicine משנת 2017, Van De Logt וחב' ב-Kid Int משנת 2015, ו-Seitz-Polski וחב' ב-J Am Soc Nephrol משנת 2016), לא ברורה נוכחות נוגדנים אלה על הפרוגנוזה של המפגע. ניסויים אחדים אף הראו שנוכחות נוגדנים אנטי-PLA2R בעת אבחון המפגע, עשויים לנבא רמיסיה ספונטנית (Radice וחב' ב-Autoimmun Rev משנת 2016, Jullien וחב' ב-Clin Kidney J משנת 2017, Hoxha וחב' ב-Clin J Am Soc Nephrol משנת 2014, ו-Kim וחב' ב-American Journal of Nephrology משנת 2015). Hofstra ו-Timmermans הציעו שרמיסיה ספוטנית שכיחה יותר באלה עם IMN שטיטר הנוגדנים כנגד PLA2R בנסיוב שלהם נמוך יותר (Hofstra וחב' ב-J Am Soc Nephrol משנת 2012, ו-Timmermans וחב' ב-Am J Nephrol משנת 2015). אך כיוון שבניסויים אלה מספר המטופלים היה קטן, קשה להגיע למסקנה באשר לקשר בין טיטר הנוגדנים כנגד PLA2R לבין ההסתברות לרמיסיה בחולים אלה (Oh וחב' ב-PLos One משנת 2012, ו-Pourcine וחב' באותו כתב עת משנת 2017).

Wu וחב' פרסמו ב-Medicine משנת 2018 מטה-אנליזה שהתייחסה לרמת הנוגדנים כנגד PLA2R להסתברות לרמיסיה ספונטנית במטופלים עם IMN. נסקרו חמישה ניסויים שכללו במקובץ 190 משתתפים, ונמצא שאלה ממשתתפי הניסוי שנמצאו חיוביים לנוכחות נוגדנים אלה בעת שאובחן בהם IMN, נמצאו במתאם שלילי לגבי ההסתברות של רמיסיה ספונטנית (RR=0.69, p=0.001). מסקנת מטה-אנליזה זו היא שאי-נוכחות נוגדנים ל-PLA2R מגבירה את הסיכוי לרמיסיה ספונטנית, בהשוואה לאלה בהם נמצאים נוגדנים אלה. לכן, כדי להימנע מאירועים ממאירים שעלולים להתרחש בטיפול עם תכשירים מדכאי-חיסון, כדאי לנקוט בטיפולים שמרניים באלה הנמצאים שליליים לנוכחות בנוגדנים האמורים בעת האבחון של IMN.

בעוד שכּשל כלייתי נמצא מתרחש בשכיחות נמוכה יותר באלה עם רמת anti-PLA2R נמוכה, הרי שרמיסיות ספונטניות פחות שכיחות באלה עם רמות גבוהות של נוגדנים anti-PLA2R. מספר מחקרים דיווחו שמטופלים על ידי תרפיה מדכאת חיסון הראו כצפוי ירידה ברמת הנוגדנים כנגד PLA2R, ושרמת נוגדנים אלה עולה בעת רמיסיה (Beck וחב' ב-J Am Soc Nephro משנת 2011, Hoxha וחב' ב-Nephrol Dial Transplant משנת 2011, Stahl וחב' ב-N Eng J Med משנת 2010, ו-Hofstra וחב' ב-Nat Rev Nephrol משנת 2013). נתונים נוספים מצביעים על כך שבמטופלים חיוביים לנוגדנים כנגד PLA2R, מדידת רמת הנוגדנים בסיום תקופת הטיפול עשויה לנבא את מהלך המחלה בהמשך (Beck וחב' ב-Clin J Am Soc Nephrol משנת 2014). כמו כן, El Zoghby וחב' דיווחו ב-Am J Transplant משנת 2009, ש-IMN מתרחש ב-40% לכל היותר מבין אלה שעברו השתלת כליה. הסיכון להישנות המחלה גדול יותר כאשר נוגדנים עצמיים כנגד PLA2R מתגלים לפני ההשתלה.

MN אחראי בערך ל-20% מהמקרים של תסמונת נפרוטית במבוגרים. בערך שליש מאלה עם MN, יתדרדרו בהמשך לפתח אי-ספיקה כלייתית סופנית תוך 10 שנים (Steinman וחב' ב-Nephrol News Issues משנת משנת 2003). שליש אחר של אלה עם MN יפתחו פרוטאינוריה כרונית ותסמונת נפרוטית, ואילו שליש נוסף ייהנו מרמיסיה ספונטנית. MN יכול להופיע כתולדה של מספר מצבים קליניים כגון זיהומים (הפאטיטיס B ועגבת), לופּוס סיסטמי, סרטן, וטוקסיות של תרופות. כאשר MN מופיע ללא תלות בתמונות ידועות אחרות, ההתייחסות אליו היא כאל primary MN , אשר באופן היסטורי כונה idiopathic MN (או IMN) דהיינו ללא סיבה אטיולוגית ידועה. מדובר במחלה אוטו-אימונית בה נוגדנים מגיבים עם אנטיגן אינטרינסי על פני הפּדוֹציטים הגלומרולריים, ויוצרים משקעים של קומפלקסים אימוניים על דופן הקפילרות הגלומרולריות. ידוע שנוגדנים עצמיים בצירקולציה המכוונים כנגד קולטן M type על פני הפּודוציט המשמש את האנזים המופרש phospholipase A2, מופיעים ב-70-80% מאנשים מאובחנים עם IMN (על פי מחקרו המקורי והמכונן של Beck משנת 2009 שהתפרסם ב-N Eng J Med).