נוהל לניסויים רפואיים בבני-אדם - ניהול המידע הבטיחותי

ערך זה הוא חוזר משרד הבריאות סגור לעריכה
נוהל לניסויים רפואיים בבני-אדם - חוזר משרד הבריאות
תחום	מנהל רפואי
מספר החוזר	נוהל מס' 14, עדכון 2016
סימוכין	נכתב בהתאם לתקנות בריאות העם (ניסויים רפואיים בבני אדם) התשמ"א 1980
קישור	באתר משרד הבריאות
תאריך פרסום	1 בפברואר 2016

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – זכויות החולה

ערך מורחב – נוהל לניסויים רפואיים בבני-אדם - הנוהל

המידע על הבטיחות של מוצר המחקר נאסף כדיווחים במהלך הניסוי הרפואי במטרה להבטיח את שלומם ובטיחותם של המשתתפים בניסוי. ניהול המידע הבטיחותי נעשה על-ידי כל הגורמים המעורבים בייזום, באישור ובעריכה של הניסוי הרפואי .

מהלך ניסוי רפואי לצורך דיווחים מהחוקר ליזם ומהיזם לחוקר הוא פרק הזמן מקבלת אישור המנהל (טופס 7) ועד לאחר שהמשתתף האחרון שגויס לניסוי במרכזו יסיים את הטיפול במוצר המחקר במסגרת הניסוי, אלא אם כן פרוטוקול הניסוי או נוהלי היזם קבעו אחרת.

הדרישות המפורטות להלן באות להוסיף על חובת הדיווח של החוקר הראשי ליזם המחקר על כל אירוע חריג, בהתאם למוגדר בפרוטוקול הניסוי הרפואי ועל פי ההנחיות הבינלאומיות.

החוקר יתעד את כל האירועים החריגים שקרו למשתתפי הניסוי. החוקר יבצע הערכה לגבי מידת הרצינות (Seriousness) של האירועים החריגים ולגבי הקשר האפשרי ביניהם לבין מוצר המחקר (ו/או מוצר ההשוואה).

החוקר ידווח על האירועים החריגים ליזם - או מיידית (SAE‏, Serious Adverse Event), או בהתאם ללוח הזמנים שנקבע בפרוטוקול הניסוי, או בהתאם ללוח הזמנים של היזם.

הערות

• בכל מקום בפרק זה בו כתוב החוקר הכוונה היא לחוקר הראשי
• לוחות הזמנים לדיווח מתייחסים לימים קלנדריים ולא לימי עבודה

1. דיווחי בטיחות על אירועים חריגים רציניים (SAE's)
   1. אחריות החוקר הראשי בניסויים הנערכים בחסות יזם:
      1. דווח על מקרה מוות ליו"ר (יושב ראש) ועדת הלסינקי:
         החוקר הראשי ידווח, תוך 48 שעות מרגע הבאת האירוע לידיעתו, ליו"ר ועדת הלסינקי המוסדית על מקרה מוות של משתתף שנכלל בניסוי הרפואי שבאחריותו. החוקר ידווח על גבי טופס 13. לאחר שמסתיים הליך הבדיקה של מקרה המוות בבית החולים ומתקבלת החלטה של ועדת הלסינקי לגבי הניסוי, החוקר יעביר הודעה מתאימה ליזם
      2. דיווח על SAE's ליזם:
         החוקר חייב לדווח ליזם על כל SAE שאירע במחקר שבאחריותו. הדיווח יהיה מיידי, מרגע הבאת האירוע לידיעתו, או על-פי לוח הזמנים שקבע היזם בפרוטוקול הניסוי. על החוקר לדווח ליזם על כל מידע חדש הרלוונטי לאירוע, באמצעות דיווחי המשך (Follow-up).
         היזם מקבל את דיווחי ה-SAE מהחוקר, מבצע הערכה ראשונית לגבי מידת הרצינות של האירוע, הקשר האפשרי למוצר המחקר וכן אם האירוע צפוי או לא. היזם מעביר חזרה לכל החוקרים המשתתפים במחקר דיווחי בטיחות הכוללים מידע על כל SAE's בלתי צפויים, שלא ניתן לשלול קשר בינם ובין מוצר המחקר (USADE's‏/SUSAR's, Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction). זאת, בתוך פרק זמן קצוב של 7 ימים, במקרה של מוות או אירוע מסכן חיים. במקרים אחרים - הדיווח יועבר בתוך 15 ימים
      3. דיווחי USADE's/SUSAR's שהתקבלו מהיזם (כאמור בסעיף 13.1.4.2):
         החוקר המקבל את הדיווחים מהיזם, קורא אותם ומחווה דעתו לפי הצורך ובהתאם להנחיה של ועדת הלסינקי המוסדית. לאחר מכן, החוקר יעביר את הדיווחים של USADE's/SUSAR's שאירעו במרכזו לוועדת הלסינקי. החוקר ישמור אצלו את העתקי הדיווחים הללו.
         לגבי USADE's/SUSAR's שאירעו במרכזים אחרים (בישראל או מחוץ לישראל): החוקר יעביר לוועדת הלסינקי דין וחשבון תקופתי, עם קבלתו מהיזם. דו"ח זה יכיל רשימה מרוכזת של האירועים וכן סיכום הנקודות העיקריות שעלו בנושא הבטיחות של מוצר המחקר בפרק הזמן המתואר בדו"ח. לחלופין, לפי דרישה של ועדת הלסינקי, החוקר יעביר לוועדה דיווחים שוטפים של USADE's/SUSAR's ממרכזים אחרים
   2. אחריות החוקר הראשי בניסויים הנערכים ביוזמתו (יזם-חוקר)
      1. דווח על מקרה מוות ליו"ר ועדת הלסינקי:
         החוקר הראשי ידווח תוך 48 שעות מרגע הבאת האירוע לידיעתו, ליו"ר ועדת הלסינקי המוסדית על מקרה מוות של משתתף שנכלל בניסוי הרפואי שבאחריותו. החוקר ידווח על גבי טופס 13
      2. SAE's אחרים:
         החוקר ידווח ליו"ר ועדת הלסינקי על כל אירוע חריג רציני (SAE) חדש, שלדעת החוקר לא ניתן לשלול קשר בינו ובין השימוש במוצר המחקר בלוח הזמנים הבא: SAE מסכן חיים - תוך 7 ימים מרגע הבאת האירוע לידיעתו; SAE אחר - תוך 15 ימים, מרגע הבאת האירוע לידיעתו. החוקר ידווח על גבי טופס 13. על החוקר לדווח לוועדת הלסינקי על כל מידע חדש הרלוונטי לאירוע באמצעות דיווחי המשך (Follow-up). בנוסף, כאשר ה-SAE מדווח על תכשיר שהוא רשום, החוקר יעביר דיווח למחלקה לניהול סיכונים, לכתובת: adr@moh.health.gov.il (בהתאם לנוהל 6 של אגף הרוקחות "דיווח תופעות לוואי ומידע בטיחות חדש")
      • הערה כללית לסעיף 13.1.2: במקרים רלוונטיים, באחריות יזם-חוקר להיות בקשר עם יצרן/בעל הרישום של מוצר המחקר, לדווח על תופעות לוואי ולקבל את המידע הבטיחותי המעודכן ביותר על מוצר המחקר. זאת, על מנת לבצע הערכת בטיחות מבוס0ת-מידע
   3. אחריות המוסד הרפואי/ועדת הלסינקי המוסדית
      1. מקרה מוות
         1. יו"ר ועדת הלסינקי, שקיבל את ההודעה על מקרה המוות, יבחן אותה מיד.
            אם יגיע למסקנה שמקרה המוות אינו קשור כלל לשימוש במוצר המחקר, ידווח על האירוע ועל מסקנתו זו לוועדת הלסינקי בישיבת הוועדה הבאה. דיווח יועבר למשרד הבריאות במסגרת פרוטוקול ישיבת הוועדה, בפרק "דיווחי בטיחות", ללא שליחת טופס 13
         2. אם יו"ר הוועדה יאמץ את מסקנת החוקר הראשי כי קיימת סבירות גבוהה לקשר בין מקרה המוות לשימוש במוצר המחקר, הוא יודיע מיד על המקרה למשרד הבריאות וכן ליתר המרכזים המשתתפים בניסוי (באמצעות היזם), על גבי טופס 13. זאת, בנוסף להליך המפורט בסעיף ג
         3. אם יו"ר הוועדה יגיע למסקנה שלא ניתן לשלול קשר בין מקרה המוות לשימוש במוצר המחקר, הוא יודיע מיד למנהל המוסד הרפואי שעליו למנות צוות בדיקה. הצוות ידון במקרה תוך 14 ימים מהבאת האירוע לידיעת מנהל המוסד הרפואי ויחליט אם יש או אין קשר בין האירוע ובין השימוש במוצר המחקר
         4. אם יוחלט שלא ניתן לשלול קשר, צוות הבדיקה גם ימליץ על אחת מ-3 האפשרויות הבאות: ניתן להמשיך הניסוי; יש לעצור את הגיוס של משתתפים חדשים לניסוי; יש להפסיק את הניסוי
         5. צוות הבדיקה ידווח על החלטתו ליו"ר ועדת הלסינקי על גבי טופס 14
         6. הדיווח של צוות הבדיקה יובא לדיון בוועדת הלסינקי המוסדית בישיבתה הקרובה, וזו תחליט אם לקבל את המלצות הצוות או לא
         7. הדיון וההחלטה של ועדת הלסינקי יתועדו בפרוטוקול הישיבה, כמקובל, ויועברו גם לחוקר. ועדת הלסינקי תשלים את החלטת הוועדה בטופס 14 ותעבירו למנהל המוסד הרפואי ולמשרד הבריאות
         8. יש לכתוב בנושא ההודעה: "מקרה מוות"
         9. הערה כללית לסעיף זה:
            לצורך קבלת החלטה לגבי המשך המחקר, ועדת הלסינקי ו/או צוות הבדיקה יוכלו להיעזר בחברה המפתחת את מוצר המחקר/בעלת הרישום של מוצר המחקר על מנת לקבל את המידע הבטיחותי העדכני ביותר הקיים לגבי המוצר
      2. דיווחי USADE'S/SUSAR'S שהתקבלו מהיזם:
         ועדת הלסינקי תקבע בנוהל העבודה שלה את אופן הטיפול בדיווחים הללו.
         הוועדה פטורה מלהעביר אותם למשרד הבריאות
      3. דיווחי SAE's בניסויים הנערכים ביוזמת חוקר (כמפורט לעיל בסעיף 13.1.2.2):
         ועדת הלסינקי תדווח למשרד הבריאות ולחוקר על גבי טופס 13 על האירועים שלגביהם קבעה הוועדה שלא ניתן לשלול קשר בינם לבין מוצר המחקר
   4. אחריות היזם
      • כללי: על-פי הנחיות ICH-GCP‏ (International Conference on Harmonisation – Good Clinical Practice), היזם אחראי על ההערכה המתמדת של בטיחות מוצרי המחקר. היזם אחראי על ההודעה לכל הגורמים המעורבים בעריכה ובאישור הניסוי (החוקרים, ועדות הלסינקי ומשרד הבריאות), על ממצאים העשויים להשפיע על בטיחות המשתתפים בניסוי, או שיש להם השלכה על אופן ביצוע הניסוי, או שעשויים להשפיע על החלטת הגופים שאישרו את הניסוי. היזם יבצע הערכה לגבי חומרת הממצאים, מידת חריגותם, ומשמעותם ביחס לבטיחות המשתתפים בניסוי
      1. דיווחי SAE's מהחוקר:
         היזם, המקבל את דיווחי SAEs מהחוקר, מבצע הערכה ראשונית ומעביר חזרה לכל החוקרים המשתתפים במחקר דיווחי בטיחות הכוללים מידע על כל SAE's בלתי צפויים, שלא ניתן לשלול קשר בינם ובין מוצר המחקר (USADE'S/SUSAR'S). זאת, בתוך פרק זמן קצוב של 7 ימים במקרה של מוות או אירוע מסכן חיים. במקרים אחרים הדיווח יועבר בתוך 15 ימים
      2. דיווחי USADE's/SUSAR's לחוקר (ובאמצעותו לוועדת הלסינקי, כאמור לעיל בסעיף 13.1.1.3)
         היזם ידווח לחוקר על כל SAE שאירע בניסוי ושהוגדר על-ידו כ- USADE'S/SUSAR'S, בלוח הזמנים המפורט להלן:
         1. מקרי מוות או תופעות מסכנות חיים ידווחו תוך 7 ימים מיום הבאת האירוע לידיעת היזם. כל היתר ידווחו תוך 15 ימים מהבאת האירוע לידיעת היזם
         2. בנוסף, היזם יעביר לחוקר רשימה מרוכזת של כל ה-USADE's/SUSAR's שאירעו בכל המרכזים המשתתפים בניסוי זה ובניסויים אחרים במוצר המחקר, באופן תקופתי (Periodic Line Listing). תדירות הדיווח תיקבע על-ידי היזם, על-פי הפרמטרים הספציפיים של הניסוי, לרבות: אוכלוסיית הניסוי, מוצר המחקר, אופן הטיפול וכדומה, ולפחות בתדירות של פעם בחצי שנה. הדו"ח התקופתי ילווה בסיכום הנקודות העיקריות שעלו בנושא הבטיחות של מוצר המחקר בפרק הזמן המתואר בדו"ח
      3. דיווח שנתי למשרד הבריאות:
         1. הדו"ח השנתי (Development Safety Update Report - DSUR), כולל את כל דיווחי ה-USADE's/SUSAR's שנאספו מכל הניסויים במוצר המחקר במהלך השנה. הדיווח מלווה בסיכום הנקודות העיקריות שעלו בנושא הבטיחות של מוצר המחקר בפרק הזמן המתואר בדו"ח ומסקנות העולות מהסיכום
         2. כאשר מוצר המחקר הוא תכשיר או תרפיה מתקדמת, היזם יעביר למשרד הבריאות את הסיכום והמסקנות של הדו"ח השנתי (Executive Summary + Conclusions) בדוא"ל (דואר אלקטרוני) ל: dsur@moh.health.gov.il בתוך 60 יום ממועד סגירת בסיס הנתונים לדו"ח. יש לכתוב בנושא ההודעה את שם מוצר המחקר ותקופת הדו"ח
         3. כאשר מוצר המחקר הוא אמ"ר (אביזרים ומכשירים רפואיים), היזם יעביר למשרד הבריאות את הסיכום והמסקנות של הדו"ח השנתי בדוא"ל בתוך 60 יום ממועד סגירת בסיס הנתונים לדו"ח. יש לכתוב בנושא ההודעה את שם האמ"ר ותקופת הדו"ח
         4. לפי דרישה, היזם ישלח למשרד הבריאות את הדו"ח השנתי המלא על גבי CD בצירוף מכתב מלווה
         5. הערה כללית: פרק הזמן להעברת הדיווחים השנתיים למשרד הבריאות הוא מקבלת אישור המנהל (טופס 7) לחוקר הראשון במרכז הראשון בארץ ועד לסגירת המרכז האחרון בארץ
2. דיווחי בטיחות נוספים
   1. אחריות היזם; החוקר הראשי
      1. היזם יעביר לחוקר ובאמצעותו לוועדת הלסינקי וגם למשרד הבריאות את המידע הבטיחותי הבא, בתוך 15 ימים מיום הבאת המידע לידיעתו/מיום האישור הסופי של החוברת לחוקר:
      2. ממצאים חדשים הקשורים לביצוע הניסוי או לפיתוח של מוצר המחקר, שעשויים להשפיע על בטיחותם של המשתתפים בניסוי, לדוגמה: ממצא בטיחות משמעותי בניסויים בבעלי-חיים שהסתיים זה עתה (למשל: קרצינוגניות); חוסר יעילות של מוצר מחקר המשמש בטיפול במחלה מסכנת חיים
      3. מסקנות ועדת הבטיחות לניסוי הרפואי (Independent Data Safety Monitoring Board) לגבי שינויים בפרוטוקול, המשך או הפסקת ניסוי
      4. עדכוני בטיחות לחוברת לחוקר (Safety Addenda) במחקרים שטרם אושרו (טרם הוצא טופס 6 או טופס 8)
      5. מהדורה חדשה של החוברת לחוקר על מוצר המחקר
      6. במקביל, היזם יעביר למשרד הבריאות את המידע הבטיחותי המפורט לעיל, למעט מהדורה חדשה של החוברת לחוקר
      7. על היזם להעביר גם לחוקר ובאמצעותו לוועדת הלסינקי וגם למשרד הבריאות בתוך 7 ימים מיום הבאת המידע לידיעתו את המידע הבא:
         1. החלטות עקרוניות של רשויות רגולטוריות ממדינות מוכרות, המתייחסות להמשך ביצוע הניסוי
         2. כל הודעה על הפסקה (זמנית או מוחלטת) של הניסוי הרפואי מסיבה כלשהי
   2. הערה כללית לסעיף 13.2.1:
      1. הודעות של היזם למשרד הבריאות יועברו בדוא"ל בהתאם לסוג הניסוי הרפואי. בהודעה יש לתעד את הפרטים המזהים של הניסוי (מספר בקשה מוסדית, מספר בקשה במשרד הבריאות וסימון פרוטוקול הניסוי). אם מדובר במוצר מחקר שהוא תרופה רשומה, ההודעות המפורטות בסעיף 13.2.1.3 יועברו במייל גם למחלקה לניהול סיכונים, לכתובת: adr@moh.health.gov.il
3. אחריות ועדת הלסינקי מוסדית
   1. ועדת הלסינקי תקבע בנוהל העבודה שלה את אופן הטיפול בדיווחים הללו
   2. הוועדה פטורה מלהעביר את כל הדיווחים המפורטים בסעיף 13.2.1 למשרד הבריאות, פרט למהדורה חדשה של החוברת לחוקר על מוצר המחקר. מסמך זה מועבר בממשק האלקטרוני מוועדת הלסינקי למשרד הבריאות
4. תקלה טכנית באמ"ר הניסוי
   סעיף זה בא להוסיף על כל הנאמר קודם בפרק זה
   1. אחריות החוקר
      החוקר ידווח, תוך 48 שעות מרגע הבאת האירוע לידיעתו, ליזם הניסוי על כל תקלה באביזר/מכשיר רפואי אשר יש לה השלכה לגבי בטיחותו של האמ"ר. החוקר ידווח על גבי טופס 13 או טופס הדיווח של היזם ויצרף לטופס את חוות דעתו לגבי המשך הניסוי.
      היזם ידווח לחוקר על מסקנותיו לגבי השלכת האירוע על המשך הניסוי תוך 15 ימים. החוקר ידווח ליו"ר ועדת הלסינקי על התקלה ומסקנות החוקר והיזם
   2. אחריות המוסד הרפואי/ועדת הלסינקי המוסדית
      1. יו"ר ועדת הלסינקי יחליט אם להביא את הדיווח לדיון במליאת הוועדה
      2. אם הוחלט על-ידי יו"ר ועדת הלסינקי/מליאת הוועדה כי התקלה עשויה להשפיע על מהלך הניסוי, על הוועדה לדווח למשרד הבריאות על התקלה, בתוך 15 ימים מיום הבאת הדיווח לידיעת יו"ר הוועדה. הדיווח יישלח בדוא"ל