האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6820 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6820 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

סיווג של מלנומה עורית - Classification of cutaneous melanoma

מתוך ויקירפואה


סיווג של מלנומה עורית
Classification of cutaneous melanoma
Melanoma.jpg
יוצר הערך ד"ר אשר נתנאל
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מלנומה

הקדמה

מערכת סיווג שלבי המחלה (staging system) על פי ה-AJCC (American Joint Committee on Cancer - הוועדה האמריקנית המשותפת לסרטן) היא כלי יעיל להערכת פרוגנוזה, ומתבססת על גורמים קליניים ופתולוגיים לצורך ריבוד החולים לתתי-קבוצות בעלות רמות סיכון שונות לתמותה. מערכת הסיווג מאפשרת העברת אינפורמציה חיונית ותקשורת איכותית בין רופאים, לצורך קבלת החלטות טיפוליות לחולה ספציפי.

ברמה המערכתית, השיטה מאפשרת קטלוג רשומות רפואיות וניתוחן על פי עומס מחלה וגורמי סיכון, כתיבת המלצות רפואיות רשמיות (guidelines) לפי קבוצות פרוגנוסטיות, קביעת קריטריוני הכללה ואי-הכללה למחקרים קליניים, קריטריוני ריבוד למשתתפי המחקר וכיוצא בזה.

מאז פרסום הגרסה השביעית להמלצות ה-AJCC ב-2009‏[1], האבחון והטיפול במלנומה השתפרו באופן משמעותי - עלתה המודעות לאבחון בשלבי מחלה מוקדמים, הטכניקות הניתוחיות הפכו מדויקות יותר תוך הקפדה על ביצוע דגימת בלוטות זקיף לחולים עם מלנומה בעומק של 1 מילימטר ומעלה, וכן השימוש בטכניקות דימות לשלילת מעורבות מערכתית הפך לסטנדרט.

לאור השינויים הנזכרים למעלה, עלה ההכרח לרענן את שיטת הסיווג לשלבי המחלה, ולייצר חלוקה חדשה לתתי-קבוצות על בסיס מאפיינים קליניים ופתולוגיים רלוונטיים, באופן שיתאר בדיוק רב יותר את הפרוגנוזה נכון לשנת 2018‏[2].

מערכת הסיווג החדשה - הגרסה השמינית של AJCC

לצורך יצירת שיטת הסיווג החדשה, נאסף מסד נתונים בינלאומי ב-MD Anderson המבוסס על יותר מ-49,000 מטופלים, משנת 1998 והלאה, מ-14 מוסדות שונים הפזורים בארצות הברית, אוסטרליה ואירופה (איטליה, יוון וספרד). כל המטופלים היו בשלבי מחלה 1 עד 3. חולים בשלב הגרורתי לא נכללו במערכת הסיווג ולכן השינויים לגביהם הם נומנקלטוריים בלבד שאינם מייצגים פרוגנוזה. הגרסה החדשה נכנסה לתוקפה בינואר 2018.

תמונה מספר 1: הסיווג החדש למלנומות בשלבים II-I, על פי גרסה 8 של AJCC.

שלב T

מתאר חלוקה לארבעה שלבים, על פי עומק חדירת הגידול לפי מדד ברסלאו (Breslow) ונוכחות או היעדר התכייבות (תמונה 1).

השינויים העיקריים:

  • נהוג היה לתאר את עומק החדירה בדיוק של מאית המילימטר. הדבר היה קשה לביצוע והתוצאות לא היו אחידות. לאור כך הוחלט לתאר את עומק הגידול בדיוק של עשירית המילימטר. בגידולים השטחיים בעיקר (פחות מ-1 מילימטר) בהם לדיוק יש השלכה קלינית חשובה, יש להקפיד על דיווח עשרוני גם אם היה ניתן למדוד את העומק בדיוק גבוה יותר. כך לדוגמה, מלנומה בעומק חדירה 0.75 מילימטר ועד 0.84 מילימטר - תירשם בדו"ח הפתולוגי כ-0.8 מילימטר (T1b), וכן מלנומה בעומק חדירה 1.04 מילימטר תירשם כ-1.0 מילימטר (T1b ולא T2)
  • מלנומה T1 (עומק חדירה עד 1 מילימטר) - בעבר נחלקה לשתי קבוצות סיכון, A ו-B, על פי נוכחות שני קריטריונים: התכייבות ומיטוזות. החלוקה קריטית להחלטה על צורך בביצוע מיפוי זקיף
  • באנליזה הנוכחית נצפה כי גם בתוך T1 קיימת חשיבות פרוגנוסטית לעומק החדירה, כאשר ערך הריבוד ב-T1 עובר ב-0.8 מילימטר, כך שגידולים בעלי עומק חדירה עד 0.8 מילימטר יקוטלגו כ-T1a, וגידולים בעלי עומק חדירה 0.8 מילימטר ועד 1.0 מילימטר יקוטלגו כ-T1b
  • לנוכחות או היעדרות התכייבות יש ערך פרוגנוסטי משמעותי, ולכן התכייבות מהווה קריטריון לחלוקה בין A ל-B. כך שגידולים עם התכייבות, גם אם קטנים מ-0.8 מילימטר יקוטלגו כ-T1b
  • נוכחות מיטוזות שומרת על ערכה הפרוגנוסטי המשמעותי, וקיימת חובת דיווח על מספר מיטוזות לממ"ר בדו"ח הפתולוגי. עם זאת, לאור הימצאות קריטריונים בעלי כוח דיכוטומי חזק יותר, הוסר קריטריון המיטוזות מהגרסה החדשה של שיטת הסיווג
  • באנליזה הנוכחית, חלק נכבד מהמטופלים בעלי שלב מחלה T1b עברו דגימת בלוטת זקיף. אם הדגימה הייתה חיובית, המטופלים לא נכללו בהערכת ההישרדות של שלבי מחלה מוקדמים I-II אלא בשלב מחלה III. לאור כך, האנליזה הנוכחית מתארת פרוגנוזה מדויקת יותר לשלבים המוקדמים, ומתברר כי ל-T1b בעלי הוכחת זקיף שלילי (כלומר pN0) קיימת פרוגנוזה דומה ל-T1a. לכן הוחלט לתאר את T1bpN0 כ-Stage IA ואילו את T1bcNo (שלא עברו דגימת זקיף) כ-Stage IB
  • בהשוואה לעקומות ההישרדות של 2009, עקומת ההישרדות לשלבים II-I בגרסה הנוכחית מתארת פרוגנוזה טובה הרבה יותר (תמונה 2). כך למשל, ההישרדות ל-10 שנים ל-T4b עומדת על 75 אחוזים, בעוד שבאנליזה הקודמת עמדה על 42 אחוזים. הדבר מתאר בעיקר את איכות המידע הנאסף - מקרים הומוגניים יותר שלהם נשללה מעורבות בלוטית על ידי דגימת בלוטת זקיף
תמונה מספר 2: עקומת הישרדות קפלן-מאייר לשלבי מחלה II-I לפי גרסה 8 של AJCC בה לכל החולים עם T2 ומעלה הוכחה בלוטת זקיף שלילית.

שלב N

שלב המתאר נוכחות ועומס מחלה אזורית - הן בבלוטות לימפה (בין שאותרו קלינית ובין שפתולוגית), והן בכלי הלימפה המובילים לאגן הניקוז הלימפטי: מיקרו-סטליט (microsatellite), סטליט (satellite) וגרורה In-Transit.

השינויים העיקריים:

  • שינויים נומנקלטוריים: בגרסה הקודמת תוארו בלוטות הלימפה הנגועות בגידול כ"מיקרוסקופיות" או כ"מאקרוסקופיות". הדבר גרם לבלבול שכן לא הוגדר מאפיין מדיד לאבחנה בין מיקרו למאקרו. עכשיו יתוארו הבלוטות כ-clinically detected אם אותרו בבדיקה גופנית או על ידי אמצעי דימות (סונר, טומוגרפיה ממוחשבת או PET), או כ-clinically occult אם אותרו על ידי דגימת בלוטת זקיף
  • באנליזה הנוכחית נצפה כי לנוכחות גרורות אזוריות שלא בבלוטות לימפה, בין אם מיקרו-סטליטים, סטליטים או In-Transit, קיימת פרוגנוזה דומה (תמונה 3) וההשפעה הפרוגנוסטית של נוכחותם מתוארת כתת-שלב (c) המתייחס הן למספר הבלוטות הנגועות והן לנוכחות גרורות שאינן בלוטיות. כך קיימים תתי-השלבים ,N1c, N2c, N3c
  • מידע נוסף חשוב בשלב ה-N הוא עומס המחלה הנודלית בבלוטת הזקיף. גם באנליזה הנוכחית כמו גם בדיווחים קודמים בספרות[3] הודגמה חשיבותו הפרוגנוסטית של עומס המחלה הזקיפית, המתואר במילימטר. אף על פי שמידע זה לא הוכנס לשיטת הסיווג הנוכחית, קיימת חובת דיווח בדו"ח הפתולוגי לצורך החלטות קליניות לגבי טיפול משלים, הכללה במחקרים, ניתוח נתונים עתידי לשיטות הסיווג הבאות
  • אנליזת ההישרדות לאוכלוסיית שלב III לוקחת בחשבון הן נתונים משלב T והן משלב N. לאחר אינטגרציית הנתונים וביצוע ניתוח רגרסיה מסוג "עץ החלטות" (recursive partitioning analysis) אותרו ארבע קבוצות פרוגנוסטיות שונות (Stages IIIA-IIID) בעלי עקומות הישרדות נבדלות, ראו תמונות 4 ו-5. כך לשלב ,IIIA המאגד בתוכו מקרי מלנומה עד T2a עם בלוטת זקיף אחת או שתיים חיוביות, וללא מחלה אזוריות שאינה בלוטית, מתואר צפי הישרדות ל-5 שנים של 93 אחוזים, ולעומתו שלב IIID, המאגד בתוכו מקרי מלנומה מכויבת ועמוקה מעבר ל-4 מילימטר, עם 4 או יותר בלוטות זקיף (N3a) או קליניות (N3b) נגועות, או 2 ומעלה בלוטות זקיף או קליניות נגועות יחד עם מחלה אזורית שאינה בלוטית (N3c) הוא שלב מחלה בעל פרוגנוזה עגומה עם צפי הישרדות ל-5 שנים שאינו עולה על 32 אחוזים
  • לעומת האנליזה הקודמת מ-2009, בה תוארו שלוש קבוצות פרוגנוסטיות, הוספת הקבוצה הרביעית באנליזה הנוכחית מאפשרת לחזות את ההישרדות (melanoma specific survival) של החולים בשלב III באופן מדויק יותר. כפועל יוצא, צפי ההישרדות ל-10 שנים לשלבים IIIC-IIIA "השתפר" מאוד: באנליזה הקודמת - 70 אחוזים, 45 אחוזים ו-25 אחוזים בהתאמה, לעומת האנליזה הנוכחית - 88 אחוזים, 77 אחוזים ו-60 אחוזים בהתאמה
  • לצפי ההישרדות החדש קיימות השלכות משמעותיות על החלטות קליניות:
    • אחת מהדילמות העיקריות נוגעת לטיפול המשלים: לפי מחקרים עדכניים[4][5][6] קיימת תועלת לטיפול מונע גם בשלב IIIA (עם עומס מחלה נודלית מעל 1 מילימטר), אך לפי האנליזה הנוכחית, לשלב IIIA יש צפי הישרדות מצוין, שכן האנליזה הזו מסתמכת על חולים שלא קיבלו טיפול מונע. מאידך, לרוב אוכלוסיית חולים זו בוצע ניתוח השלמת כריתת בלוטות אם נמצאה בלוטת זקיף חיובית, דבר שאינו מבוצע לאור תוצאות מחקר MSLT-2‏[7]
    • דוגמה לדילמה נוספת - דגימת בלוטת זקיף בחולים עם מלנומה חודרנית עד 2 מילימטר ללא התכייבות (T2a). בחולים מסוימים בעלי מחלות נלוות יש לשקול את הסיכונים שבהרדמה מלאה אל מול היתרון המושג באיתור הבלוטה. הסיכוי למעורבות בלוטת זקיף במקרה הנ"ל עומד על 11.8 אחוזים‏[8], ואם הבלוטה חיובית מדובר בשלב IIIA הודות לחדירה מינימלית. צפי ההישרדות ל-10 שנים לקבוצת חולים זו עומד על 88 אחוזים, והרווח מטיפול מונע, בעיקר בחולים עם מחלות נלוות, אינו בהכרח עולה על הסיכון
תמונה מספר 3: עקומות הישרדות קפלן מאייר לפני נוכחות או היעדר מיקרו-סטליטים, סטליטים וגרורות In-Transit לפני אנליזת ה-AJCC גרסה 8.
תמונה מספר 4: עקומות הישרדות קפלן מאייר לפי תתי-שלב III, ע"פ אנליזת ה-AJCC גרסה 8.
תמונה מספר 5: חלוקה לארבע הקבוצות הפרוגנוסטיות בשלב מחלה III, על בסיס שלב T ושלב N, לפי אנליזת ה-AJCC גרסה 8.

שלב M

שלב המתאר נוכחות ועומס מחלה מרוחקת המבוטאת לפי האיברים המעורבים וערך LDH‏ (Lactic dehydrogenase) בדם. השינויים בשלב זה הם נומלנקלטוריים בלבד, שכן לא נעשתה אנליזה פרוגנוסטית לאוכלוסיית חולים זו. השינויים העיקריים:

  • נוסף ערך נפרד לתיאור מחלה גרורתית למערכת העצבים המרכזית - M1d, עם או ללא מעורבות אתרי מחלה נוספים. החלטה זו נובעת מהמצאות מאפיינים ייחודיים לאוכלוסיית חולים זו - פרוגנוזה, ניתוח נתונים, קריטריון הכללה ואי הכללה במחקר וכיוצא בזה. כפועל יוצא, שלב M1c כבר לא מכיל מחלה גרורתית למוח, אלא מחלה פרנכימטית בלבד
  • רמת ה-LDH אינה ייחודית לשלב ספציפי (בעבר - M1c), שכן ערך ה-LDH יכול להיות מוגבר בכל שלב. לכן, לארבעת שלבי M1a-M1d) M1( יתואר התוסף (0) או (1) אם ערך ה-LDH הוא בנורמה או מעל לנורמה, בהתאמה

נתונים בעלי חובת דיווח בדו"ח הפתולוגי שאינם נכללים ב-TNM

לנתונים פתולוגיים מסוימים קיים משקל פרוגנוסטי מכריע אף על פי שלא נכנסו לאנליזת ה-TNM. הנתונים מסייעים בהערכת פרוגנוזה ספציפית לחולה, בעיקר במקרים גבוליים ולא חד-משמעיים. חובת הדיווח חלה גם לצורך רישום ואיסוף נתונים לאנליזות עתידיות. הנתונים לאיסוף ורישום:

  • קצב חלוקה מיטוטית (מספר מיטוזות למילימטר מרובע)
  • רמת חדירה על פי מדד Clark level
  • נוכחות תאי T ברקמת הגידול - נוכחות וסוג Tumor Infiltrating Lymphocytes - brisk/non-brisk
  • נוכחות חדירה לימפו-וסקולרית
  • נוירוטרופיזם
  • עומס מחלה נודלית בבלוטת הזקיף, מבוטא במילימטר
  • נוכחות פריצת קופסית בבלוטת הלימפה ENE - extranodal extension

סיכום

שיטת הסיווג של ה-AJCC בגרסתה המחודשת מספקת מידע פרוגנוסטי עדכני, ומתבססת על מידע מ-49 אלף חולים שאובחנו וטופלו בשיטות מתקדמות יותר בהשוואה לשיטת הסיווג הישנה, אשר כללה חולים שטופלו עוד בשנות ה-60. הקפדה על איכות הנתונים, ביצוע מיפוי בלוטת זקיף לכלל החולים עם מלנומה חודרנית מעל 1 מילימטר ושימוש בכלי אבחון מתקדמים (טומוגרפיה ממוחשבת, PET - Positron Emission Tomography, וסונוגרפיה) בשילוב עם שיטת קטלוג חדשה, מאפשרים צפי הישרדות מדויק יותר.

השיטה מותאמת לקצב ההתפתחויות המהיר בעשור האחרון: בחולי מלנומה גרורתית, לא נערכה אנליזת הישרדות לאוכלוסיית החולים, אך נוצרה שיטת סיווג חדשה שתעזור לאסוף ולנתח נתונים עתידיים באופן מדויק יותר. בעתיד ילוטשו קריטריונים אלו ע"פ נתוני הישרדות ויותאמו לתוצאות המחקרים. בנוסף, נקבע מונח נומנקלטורי חדש, המשקף את פריצות הדרך הטיפוליות של העשור האחרון - ypTNM. מטרתו למתאר את שלב המחלה הפתולוגי, כפי שמתואר בדו"ח הפתולוגי, לאחר טיפול טרום ניתוחי (neo-adjuvant).

לפי השיטה החדשה, הן כפועל יוצא משיטת הריבוד והן הודות לשיפור באיכות האבחון והטיפול עם השנים, הפרוגנוזה של תתי-קבוצות מסוימות גבוהה באופן משמעותי לעומת אותן תתי-קבוצות מקבילות באנליזה הקודמת. הדבר משליך באופן ישיר על תהליכי קבלת החלטות קליניות, כגון טיפול משלים, השלמת ניתוח לאגן הניקוז הלימפטי, עיצוב מחקרים קליניים, קריטריוני הכללה, ריבוד נתונים והאנליזה שלהם.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol. 2009 Dec 20; 27(36):6199-206. Epub 2009 Nov 16.
  2. ↑ Gershenwald JE, Scolyer RA, Hess KR, et al. Melanoma staging: evidence-based changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA Cancer J Clin. 2017 Nov;67(6):472-92. Epub 2017 Oct 13.
  3. ↑ van Akkooi AC, Nowecki ZI, Voit C, et al. Sentinel node tumor burden according to the Rotterdam criteria is the most important prognostic factor for survival in melanoma patients: a multicenter study in 388 patients with positive sentinel nodes. Ann Surg. 2008 Dec;248(6):949-55.
  4. ↑ Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, et al. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III or IV melanoma. N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1824-1835. Epub 2017 Sep 10.
  5. ↑ Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma. N Engl J Med. 2018 May 10;378(19):1789-1801. Epub 2018 Apr 15.
  6. ↑ Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1813-1823. Epub 2017 Sep 10.
  7. ↑ Faries MB, Thompson JF, Cochran AJ, et al. Completion dissection or observation for sentinel-node metastasis in melanoma. N Engl J Med. 2017 Jun 8;376(23):2211-2222.
  8. ↑ Teixeira V, Vieira R, Coutinho I, et al. Prediction of sentinel node status and clinical outcome in a melanoma centre. J Skin Cancer. 2013;2013:904701. Epub 2013 Dec 25. Available from: https://www.hindawi.com/journals/ jsc/2013/904701 [Accessed 19 January 2019].

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אשר נתנאל - מכון אלה למלבאום לאימונו-אונקולוגיה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר


פורסם בכתב העת "במה", מאי 2020, גיליון מספר 23, האגודה למלחמה בסרטן, עמודים 63-59