תרופות להורדת הסיכון לסרטן השד - Breast cancer chemoprevention

הדפס

שימוש בתרופות להורדת הסיכון לסרטן השד
Breast cancer chemoprevention
יוצר הערך	פרופ' גד רנרט

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סרטן השד

בעשורים האחרונים חל שיפור ניכר בהסתברות לתמותה מסרטן השד, שנבע בעיקר משיפור בשלב הגילוי של הסרטן - עקב המאמצים היזומים לגילוי מוקדם, ומשיפור בטיפול התרופתי שנשען על הכללה של תרופות, המבוססות על הבנה מעמיקה יותר של תהליכים ביולוגיים המובילים להתפתחות סרטן השד, מה שהתבטא בזיהוי תת קבוצות ביולוגיות המהוות יעד לטיפול מכוון. עם זאת, לא חל שיפור משמעותי בשיעורי התחלואה בסרטן השד, אשר במרבית מדינות המערב נשארו יציבים ובמדינות פחות מפותחות ממשיכים לעלות בצורה משמעותית.

עיקר המאמץ להורדת התחלואה מסרטן השד הסתמך על שינויים בהתנהגות, כולל שינויים בתזונה והשפעתם על גורמי סיכון כמו השמנת יתר, וכן על מדדים הורמונליים כמו גיל התחלת המחזור, התנהגות חברתית המתבטאת בשינוי בגיל היריון ראשון ומספר ילדים, מקובלות ההנקה ושימוש בתחליפי אסטרוגן בתקופה הפרימנופאוזלית (Perimenopausal). עם זאת, ההשפעה הנוכחית של שינויים אלו, בהחרגת ההשפעות המיידיות של הפסקת שימוש בטיפול הורמונאלי חליפי (HRT,‏ Hormone Replacement Therapy), לא הביאה לירידה המקווה בשיעורי התחלואה.

זיהוי קבוצות הנמצאות בסיכון גבוה היא גישה עם פוטנציאל מניעה ניכר, שטרם מומש.

מסיבה זו יש הגיון בזיהוי תרופות שלהן יכולת להורדת שיעור התחלואה. השימוש בתרופות נתפס על ידי האוכלוסייה כפשוט יותר מאשר הדרישה לשינוי הרגלי התנהגות ארוכי שנים, הדורשים גם תחזוקה ממושכת. תרופות בהן ניתן להשתמש למניעת סרטן בנשים בריאות שנמצאות בסיכון רגיל לתחלואה בסרטן השד, חייבות להיות כאלו שמעבר להדגמת יכולתן להפחתת שיעור התחלואה, הן גם בעלות פרופיל תופעות לוואי נמוך מאד, משום שהן תינתנה באופן יזום לנשים בריאות, ולא כטיפול במחלה קשה ומסוכנת.

התרופות שנדונו בהקשר ליכולת להורדת סיכון לסרטן השד הן: מודולטורים של קולטן לאסטרוגן - SERMs‏, Selective Estrogen Receptor Modulators ‏(Tamoxifen,‏ Raloxifene), מעכבי ארומטאז, אספירין, סטטינים, Metformin, ביספוספונטים, ויטמין D וסידן.
מתוכן, הוכחה מדעית טובה ליעילות במניעת סרטן השד הודגמה עד היום רק לגבי תכשירי SERMs מסוימים ומעכבי ארומטאז ספציפיים.

גם אם קיימים רמזים חזקים להשפעה אפשרית של סטטינים, ביספוספונטים ואולי Metformin, לא ניתן להמליץ עליהם רשמית, מכיוון שעד כה תכשירים אלו לא נבחנו במסגרת מחקר אקראי מבוקר. המקום של מרכיבי מזון שונים כמו ויטמינים, סידן, תה ירוק ואחרים עדיין לא הוברר דיו, ובתחום זה של מרכיבי תזונה ותוספי מזון קיים קושי בקביעת מינון המזון ומשך הצריכה הנחוצים למניעה. רוב ההתערבויות בתחום המניעה מכוונות כיום לנשים הנמצאות בסיכון גבוה: ניתן להציע להן לעיתים (לאחר מכן), להשתמש גם בתכשירים שרמת ההוכחה שלהם ליעילות פחותה מהנדרש, ובלבד שאין להם תופעות לוואי או שפרופיל תופעות הלוואי שלהן נמוך מאד.

מודולטורים סלקטיביים של הקולטן לאסטרוגן

Tamoxifen ו-Raloxifene הם שני מודולטורים סלקטיביים של הקולטן לאסטרוגן, שהדגימו במחקרים אקראיים מבוקרים, יכולת למנוע סרטן שד פולשני בעל קולטנים חיוביים.

נמצאו הבדלים בין התרופות בעוצמת יכולת המניעה שלהן, וביכולתן למנוע סרטן שד פולשני גם בקרב נשים פרה-מנופאוזליות (Premenopausal) ולא רק בנשים פוסט-מנופאוזליות (Postmenopausal), כאשר Tamoxifen נמצאה יעילה יותר מ-Raloxifene במניעת סרטן השד, ואף נמצאה יעילה גם בנשים פרה-מנופאוזליות.

היקף הירידה בסיכון לסרטן השד שנמצא הוא של 7-9 מקרי סרטן לכל 1,000 נשים הנוטלות את התרופה במשך 5 שנים. לתרופות אלו אפקט מונע חיובי נוסף, כנגד שברים בעצמות (Tamoxifen), או בחוליות עמוד השדרה (Raloxifene).

במקביל ליעילותן, לתרופות אלו תופעות לוואי מהותיות בדמות אירועים טרומבואמבוליים (Thromboembolic) בהיקף של 4 מקרים ל-1,000 נשים שנטלו Tamoxifen ו-7 מקרים ל-1,000 נשים שנטלו Raloxifene. נוסף על כך, לנשים שמשתמשות ב-Tamoxifen יש סיכון גבוה יותר לפתח סרטן רירית הרחם (5 מקרים ל-1,000 נשים) וקטרקט (Cataract), מאשר לנשים המשתמשות ב-Raloxifene.

משום שסדרי הגודל של ההגנה מסרטן וההיפגעות מתופעות לוואי משמעותיות בקרב נשים המשתמשות ב-SERMs דומים, יש לשקול היטב מי הן הנשים שלגביהן יש הצדקה להמליץ על טיפול תרופתי מונע מסוג זה. באופן טבעי נשים שנמצאות בסיכון גבוה יותר לסרטן שד פולשני (ושאינן בסיכון מוגבר לאירועים טרומבואמבוליים או שהיו להם אירועים כאלו בעבר), הן הנשים שהסיכוי שלהן ליהנות מהטיפול המונע גדול יותר. טיעון זה נמצא נכון הן במחקרים מבוקרים, והן במודלים מתמטיים, המצביעים על כך שעיקר התועלת נמצאה בקרב נשים שמשתמשות ב-Raloxifene בקבוצת הגיל 50-59, אז התועלת נצפית כבר בדרגת סיכון לסרטן השד של 3.5%, בחמש השנים הקרובות.

לגבי נשים שעברו כריתת רחם, התועלת בשימוש ב-Tamoxifen דומה לזו של Raloxifene, ומורחבת לנשים בגיל 50-69 בסיכון גבוה. טיפול מונע באמצעות Tamoxifen מתאים גם לנשים בגילאי 35-50, הנמצאות בסיכון גבוה מאוד לפתח סרטן שד. האפקט המונע נצפה במשך כ-3-5 שנים לאחר הפסקת הטיפול.

בקרב נשים הנמצאות בסיכון רגיל, המוגדר בדרך כלל כסיכון של כ-1.5% לחמש שנים (או ליתר דיוק 1.66% לפי BCPT - ‏Breast Cancer Prevention Trial), אין יתרון בשימוש ב-Tamoxifen או ב-Raloxifene, בכל גיל.

חשוב לציין שסיכון הקשור לנשאות של מוטציות בגנים BRCA (במיוחד BRCA1) אינו ניתן כנראה לשינוי על ידי שימוש ב-SERMs, בשל מטבוליזם האסטרוגן המשובש בנשאיות, המביא ברוב המקרים להיווצרות סרטן שד שלילי לקולטנים לאסטרוגן.

מעכבי ארומטאז

מבין מעכבי הארומטאז נבחנו מספר תרופות בהקשר ליכולתן למנוע סרטן שד כאשר Exemestane נבחן במחקר אקראי מבוקר (3.MAP) בנשים פוסט-מנופאוזליות מעל גיל 35 הנמצאות בסיכון גבוה, ונמצא כתורם לירידה של 63% בסיכון לסרטן שד פולשני, לאחר שלוש שנות מעקב חציוני. מעכב ארומטאז נוסף שנבחן במחקר אקראי מבוקר IBIS-II הוא Anastrozole. על פי תוצאות המחקר, שפורסם ב-Lancet ב-2013,‏ Anastrazole נמצא כמפחית סיכון לסרטן השד, אך רק בנשים פוסט-מנופאוזליות עם סיכון גבוה לסרטן השד.

בשלב זה, על פי הידע המדעי הקיים, נראה כאילו למעכבי ארומטאז יש אפקט מונע על סרטן השד, שעוצמתו אינה פחותה מהשפעת ה-SERMs, ועם פרופיל של תופעות לוואי מסכנות חיים, נמוך הרבה יותר. תופעות הלוואי המתוארות לגבי מעכבי ארומטאז קשורות למערכת השלד/עצמות והשריר. התרופות מקבוצה זו שמנגנון הפעולה שלהן מטבעו מתבסס על חסימת האנזים ארומטאז, מיועדות רק לנשים פוסט-מנופאוזליות.

אספירין

אספירין ונוגדי דלקת לא סטרואידלים (NSAIDs ‏,Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs) נחקרו רבות בהקשר של יכולתם למנוע התפתחות מחלות ממאירות. לעומת הקשר החזק שהודגם במחקרים שונים שבדקו מניעת מחלות ממאירות של מערכת העיכול ובמיוחד המעי הגס, הרי הקשר עם ממאירויות אחרות ובכללן סרטן השד עדיין לא ברור עד תומו. רוב מחקרי המקרה-ביקורת וחלק ממחקרי העֻקְבָּה (Cohort) הדגימו קשר בין צריכת אספירין, ובכלל זה אספירין במינון נמוך, לבין שיעור סרטן השד, אולם מספר מחקרי עוקבה גדולים ובכללם מחקר האחיות של הרווארד, ומחקר בריאות הנשים (WHS, ‏Women's Health Study), לא הצליחו לשחזר ממצאים אלו. בהיעדר מידע תקף יותר ממחקרי התערבות, קשה לקבוע כיום כי לאספירין תפקיד משמעותי במאמץ למניעת סרטן השד לסוגיו השונים.

סטטינים

תרופות להורדת כולסטרול ממשפחת הסטטינים נמצאו - במחקרים לא מבוקרים רבים - כתרופות הקשורות לירידה בסיכון למחלות ממאירות שונות. קיימים מספר מנגנוני פעולה מוצעים להסברת האפקט האנטי-קרצינוגני (Anti-carcinogenic) של סטטינים המושתתים בעיקר על חסימת מסלול ה-Mevalonate, שאחראי גם על בקרת ייצור הכולסטרול בגוף וגם על יצירת מולקולות אונקוגניות קטנות כגון Ras ו-Rho.

לגבי סרטן השד, קיימים מספר מחקרים תיאוריים שהדגימו ירידה משמעותית בסיכון לסרטן השד, בחולות שהשתמשו בסטטינים למשך מספר שנים לפחות. עם זאת, במטא-אנליזה שכללה מספר גדול של מחקרים מסוג מקרה-בקרה ועוקבה, נמצאו ממצאים מנוגדים ולכן לא ניתן לקבוע, בהיעדר מחקרים אקראיים מבוקרים שבחנו ספציפית שאלה זו, שיש יתרון מוכח בשימוש בתרופות אלו למניעת סרטן השד בחולים שהשתמשו.

Metformin

בקרב נשים פוסט-מנופאוזליות החולות בסוכרת מסוג 2, נמצאה עלייה של כ-16% בסיכון לסרטן השד. ממצא זה הוביל לבדיקת השאלה האם תרופות לטיפול בסוכרת תשפענה גם על הסיכון לסרטן השד. נמצא, כי שימוש באינסולין לא קשור לירידה בסיכון לסרטן השד, אך במספר מחקרים תצפיתיים נמצאה ירידה קלה של כ-15% בהיארעות סרטן השד בקרב משתמשות ב-Metformin, הפועל במנגנון המפחית את יצור הגלוקוז בכבד וספיגתו במעי, ללא היווצרות עודף אינסולין בדם (Hyperinsulinemia) שיתכן שאף הוא כשלעצמו, תורם להיווצרות הגידול (Tumorigenesis).

במבחני מעבדה שונים נמצאה בלימה של גידולים על ידי Metformin ושינוי בביטוי הגנטי של שורות תאים של סרטן השד, בעקבות חשיפה לתרופה זו. מספר מחקרים בשלבים שונים עדיין בוחנים את ההשפעה האפשרית של Metformin על היארעות סרטן שד בנשים שאינן חולות בסוכרת, אך המידע הקיים כיום, אינו מספיק כדי לתמוך בהמלצה על שימוש בתרופה למטרת מניעה.

ביספוספונטים

תרופות ממשפחת הביספוספונטים מדור שלישי נוסו בשנים האחרונות פעמים רבות בהקשר ליכולתן למנוע הופעת גרורות בשלד בנשים חולות בסרטן השד, או לטפל בגרורות כאלו ולשפר את הישרדות החולות. עם זאת, מחקרים אלו אינם יכולים לענות על שאלת המניעה הראשונית. מספר מחקרים תיאוריים שבחנו את שכיחות סרטן השד בנשים שהשתמשו בביספוספונטים מדור שני לטיפול באוסטאופורוזיס (Osteoporosis), מצאו כולם קשר שלילי חזק בין השימוש הממושך בתרופות לבין הסיכון לסרטן השד. בנוסף לכך, נמצאה ירידה בשכיחות סרטן שד בצד הנגדי (Contralateral) בנשים עם סרטן השד שטופלו בביספוספונטים מסיבה אחרת - תרופות ממשפחה זו חוסמות שלב קריטי במסלול המטבולי של Mevalonate, והם בעלי השפעה ביולוגית מוכחת על היווצרות תהליכים ממאירים בשד ובאיברים שונים במנגנון שאינו קשור לשלד, לאוסטאופורוזיס או להיווצרות תהליכים גרורתיים בשלד. כל העדויות הקיימות עד היום, נאספו מנשים פוסט-מנופאוזליות שהשתמשו ממילא בביספוספונטים בהתווייה של אוסטאופניה (Osteopenia) או אוסטאופורוזיס. נכון ל-2014, אין עדיין מידע לגבי השפעת התרופה בנשים פרה-מנופאוזליות, או בגברים.

בהיעדר הוכחה מדעית ברורה ממחקרי התערבות, קשה להמליץ על השימוש השגרתי בביספוספונטים למניעת סרטן כלשהו, ובכלל זה, סרטן שד בנשים הנמצאות בסיכון רגיל.

ויטמין D סידן ואחרים

המחקר הנוגע למרכיבי מזון שונים, תוספי מזון ובכללם תכשירים המכילים ויטמין D וסידן, הוא מחקר מורכב שקשה בדרך כלל להסיק ממנו מסקנות ישירות הנוגעות ליכולת המניעה שלהם, ובמיוחד קשה להסיק מהו המינון הנדרש למניעה. עד היום לא זוהה תכשיר, תוסף או מרכיב מזון שהוכח לגביו כי הוא יכול למנוע סרטן שד, ושלגביו מינון המניעה ומשך השימוש מוכרים.

המלצת כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת (USPSTF‏, U.S. Preventive Services Task Force)

• כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת ממליץ שרופאים מטפלים יקבלו החלטה מודעת, בשיתוף עם הנשים שהן בסיכון מוגבר לסרטן השד, לגבי השימוש בתרופות להפחתת הסיכון שלהן לחלות
• עבור נשים שהן בסיכון מוגבר לסרטן השד ובסיכון נמוך לתופעות לוואי מהתרופות, על הרופאים להציע מרשם לתרופות להפחתת הסיכון, כמו Tamoxifen או Raloxifene ‏(B recommendation)
• כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת ממליץ שלא לעשות שימוש שגרתי בתרופות, כמו Tamoxifen או Raloxifene, לצורך הפחתת הסיכון לחלות בסרטן שד ראשוני, בנשים שאינן בסיכון גבוה לחלות (D recommendation)

המלצת החברה האמריקנית לאונקולוגיה קלינית (ASCO‏, The American Society of Clinical Oncology)

• בנשים בנות 35 שנים שהן בסיכון מוגבר לסרטן השד, יש לדון ב-Tamoxifene‏ (20 מיליגרם ליום במשך 5 שנים) כאפשרות להורדת הסיכון לחלות בסרטן שד חיובי לקולטן לאסטרוגן (ER‏, Estrogen Receptor)
• בנשים פוסט-מנופאוזליות, יש לדון ב-Raloxifene ‏(60 מיליגרם למשך 5 שנים) וב-Exemestane‏ (25 מיליגרם ליום במשך 5 שנים) כאפשרויות להפחתת הסיכון לסרטן השד
• ההגדרה לסיכון מוגבר לסרטן השד היא אישה עם סיכון אבסולוטי צפוי ל-5 שנים > 1.66% ‏(מבוסס על כלי להערכת סיכון לסרטן השד של ה- National Cancer Institute –‏ http://www.cancer.gov/bcrisktool או על כלי אחר שווה ערך) או אישה שאובחנה עם Lobular Carcinoma In Situ‏ (LCIS)
• שימוש בתרופות אחרות מסוג מודולטורים סלקטיבים של קולטן לאסטרוגן או במעכבי ארומטאז אחרים, לצורך הפחתת הסיכון לסרטן השד, אינו מומלץ מלבד במחקר קליני
• ישנה המלצה לעובדי הבריאות לדון באפשרות של שימוש בתרופות למניעת סרטן שד עם נשים בעלות סיכון מוגבר. בדיון יש לכלול את הסיכונים והיתרונות הספציפיים לכל תרופה המשמשת למניעה

ביבליוגרפיה

1. Thorat MA, Cuzick J. Role of aspirin in cancer prevention. Curr Oncol Rep. 2013 Dec;15(6):533-40.
2. Cook NR, Lee IM, Zhang SM, Moorthy MV, Buring JE. Alternate-day, low-dose aspirin and cancer risk: long-term observational follow-up of a randomized trial. Ann Intern Med. 2013 Jul 16;159(2):77-85.
3. Hudis CA, Subbaramaiah K, Morris PG, Dannenberg AJ. Breast cancer risk reduction: no pain, no gain? J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3436-8.
4. Zhang X, Smith-Warner SA, Collins LC, Rosner B, Willett WC, Hankinson SE. Use of aspirin, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and acetaminophen and postmenopausal breast cancer incidence. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3468-77.
5. Visvanathan K, Hurley P, Bantug E, Brown P, Col NF, Cuzick J, Davidson NE, Decensi A, Fabian C, Ford L, Garber J, Katapodi M, Kramer B, Morrow M, Parker B, Runowicz C, Vogel VG 3rd, Wade JL, Lippman SM. Use of pharmacologic interventions for breast cancer risk reduction: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2942-62.
6. Reimers L, Crew KD. Tamoxifen vs Raloxifene vs Exemestane for Chemoprevention. Curr Breast Cancer Rep. 2012 Sep 1;4(3):207-215.
7. Dunn BK, Cazzaniga M, DeCensi A. Exemestane: one part of the chemopreventive spectrum for ER-positive breast cancer. Breast. 2013 Jun;22(3):225-37.
8. Fortmann SP, Burda BU, Senger CA, Lin JS, Whitlock EP. vitamin and mineral supplements in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: An updated systematic evidence review for the U.S. preventive services task force. Ann Intern Med. 2013 Nov 12. doi: 10.7326/0003-4819-159-12201312170-00729.
9. Moyer VA. Medications for Risk Reduction of Primary Breast Cancer in Women: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med. 2013 Sep 24. doi: 10.7326/0003-4819-159-10201311190-00718.
10. Gronich N, Rennert G. Beyond aspirin-cancer prevention with statins, metformin and bisphosphonates. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Nov;10(11):625-42.
11. Lavie O, Pinchev M, Rennert HS, Segev Y, Rennert G. The effect of statins on risk and survival of gynecological malignancies. Gynecol Oncol. 2013 Sep;130(3):615-9.
12. Saliba W, Barnett O, Rennert HS, Rennert G. The risk of all-cause mortality is inversely related to serum 25(OH)D levels. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Aug;97(8):2792-8.
13. Rennert G. Bisphosphonates: beyond prevention of bone metastases. J Natl Cancer Inst. 2011 Dec 7;103(23):1728-9.
14. Rennert G, Pinchev M, Rennert HS, Gruber SB. Use of bisphosphonates and reduced risk of colorectal cancer. J Clin Oncol. 2011 Mar 20;29(9):1146-50.
15. Rennert G, Pinchev M, Rennert HS. Use of bisphosphonates and risk of postmenopausal breast cancer. J Clin Oncol. 2010 Aug 1;28(22):3577-81.

קישורים חיצוניים

• שימוש בתרופות להורדת הסיכון לסרטן השד

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' גד רנרט - מנהל המרכז הארצי לבקרת סרטן שירותי בריאות כללית, מנהל המחלקה לרפואת הקהילה ואפידמיולוגיה, מרכז רפואי כרמל והפקולטה לרפואה הטכניון, חיפה, יועץ האגודה למלחמה בסרטן

פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20