הצגת המקור של הדף "תרומבוציטמיה ראשונית - Essential thrombocythemia"

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=Essential Thrombocythaemia.jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=טרומבוציטמיה ראשונית - אבחנה, גישה וטיפול
|שם לועזי=Essential thrombocythemia
|שמות נוספים=ET
|ICD-10={{ICD10|D|75|2|d|70}}, {{ICD10|D|47|3|d|37}}
|ICD-9={{ICD9|238.71}}
|MeSH=D013920
|יוצר הערך=ד"ר אנה גורביץ, ד"ר ורד סתוי
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|מחלות מיאלופרוליפרטיביות}}
==מבוא==
תרומבוציטמיה ראשונית - Essential Thrombocythemia {{כ}}(ET) היא חלק מקבוצת מחלות מיאלופרולפרטיביות השליליות לטרנסלוקציה BCR-ABL. בקבוצה זו נכללות גם המחלות [[פוליציטמיה ורה]] (PV) וכן Myeloid Metaplasia with Myelofibrosis {{כ}}(MMM).
מחלות אלה מאופיינות בשגשוג חד-שבטי של תאי השורה המיאלואידית במח העצם{{הערה|שם=הערה1|2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009;114(5):937-951.}}.

ET היא מחלה כרונית שהביטוי העיקרי שלה הוא עלייה במספר הטסיות בדם כתוצאה משגשוג בלתי מבוקר של מגהקריוציטים במח העצם. לעיתים יש גם עלייה במספר כדוריות הדם הלבנות וכן הגדלת כבד וטחול.

בחלק ניכר מהמקרים של ET ניתן למצוא מוטציות בגנים (Calreticulin, Januse kinase 2 (CALR) (JAK2V617F ו-MPL {{כ}}(Myeloproliferative leukemia - virus oncogene). עם זאת, בכ-20% מהמקרים לא ניתן לזהות אף אחת מהמוטציות{{הערה|שם=הערה2|Tefferi A. Novel mutations and their functional and clinical relevance in myeloproliferative neoplasms: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH and IKZF1. Leukemia. 2010;24(6):1128-1138.}}.

סיכון משמעותי ב-ET הוא אירוע טרומבואמבולי. הסיכון לפקקת עולה בקרב חולים מעל לגיל 60 ובקרב חולים בעלי היסטוריה של פקקת. מחקרים הראו שמוטציה JAK2-n וגורמי סיכון קרדיו-וסקולריים מעלים גם הם את הסיכון לפקקת{{הערה|שם=הערה4|Kvasnicka HM, Thiele J. Prodromal myeloproliferative neoplasms: the 2008 WHO classification. Am J Hematol. 2010;85(1):62-69.}}.

גורמים המשפיעים לרעה על משך ההישרדות בחולי ET הם גיל מעל 60, ריבוי תאי דם לבנים )מעל ל-15,000( והיסטוריה של פקקת{{הערה|שם=הערה5|Carobbio A, Thiele J, Passamonti F, et al. Risk factors for arterial and venous thrombosis in WHO-defined essential thrombocythemia: an international study of 891 patients. Blood. 2011;117(22):5857-5859.}}.

המטרה העיקרית של הטיפול ב-ET היא מניעת סיבוכים, בעיקר סיבוכים טרומבואמבוליים ודמם. הטיפול ב[[אספירין]] מומלץ בכל החולים בהם אין נטייה לדמם. בחולים בסיכון גבוה לסיבוכים טרומבואמבוליים מומלץ גם לתת טיפול ציטורדוקטיבי. הטיפול ההתחלתי המקובל הוא [[Hydroxurea]]{{כ}} (Hydrea) או [[Anagrelide]]. במקרים מסוימים ניתן לטפל ב[[אינטרפרון]]. טיפול במעכבי JAK2 הוא טיפול חדשני היעיל במקרים העוברים טרנספורמציה למיאלופיברוזיס.

==אבחנה==
האבחנה של ET מבוססת על ההגדרות של הארגון בריאות העולמי (WHO) משנת 2008, הכוללות ארבעה קריטריונים:
#רמת טרומבוציטים מעל ל-450*10<sup>9</sup>
#פרוליפרציה בעיקר של מגהקריוציטים עם מורפולוגיה בולטת של תאים בוגרים וגדולים במח העצם
#החולה לא עומד בקריטריונים של WHO למחלה מיאלופרוליפרטיבית אחרת
#JAK2V617F או סמן קלונלי אחר חיובי או ללא עדות לטרומבוציטוזיס משני

==אתיולוגיה==
במרבית החולים ב-ET העלייה ברמת הטרומבוציטים אינה נובעת מגירוי על ידי פקטור הגדילה - טרומבופואטין (TPO( או ממוטציה ברצפטור לפקטור זה (c-Mpl). עם זאת, רמת ה-TPO היא בגדר הנורמה או מעט גבוהה מכך על אף רמת הטרומבוציטים הגבוהה, אולם רמה זו היא ביטוי לחוסר רגולציה ולא עומדת בבסיס הפתוגנזה.

מספר מוטציות עשויות להיות מעורבות ב-ET. המוטציה JAK2V617F היא השכיחה ביותר וניתן למצוא אותה ב-60-50% מהחולים.

מוטציה זו גורמת לשפעול יתר של JAK2 הגורם לפוספורילציית סובסטרטים וכתוצאה מכך לעלייה ברמת הציטוקינים. מוטציה זו קיימת בשכיחות גבוהה (של כ-95%) בקרב חולים עם PV.

מוטציה נוספת היא בגן Calreticulin{{כ}} (CALR) הממוקמת ב-19p13.2. שכיחות המוטציה היא 25-20% בקרב חולי ET, לעומת חולי פוליציטמיה ורה בקרבם מוטציה זו נדירה. ה-CALR הוא חלבון הקושר סידן הממוקם בעיקר באנדופלסמטיק רטיקולום אך גם באברוני תא אחרים.

מוטציה נוספת היא ברצפטור לטרומבופואטין (c-Mpl), וניתן למצוא אותה רק בכ-10% מהמקרים שאינם משפחתיים.

בכ-20% מהחולים לא ניתן למצוא כל מוטציה.

==אפידימיולוגיה==
היארעות ET היא כ-2.5 מקרים חדשים ל-100,000 איש בשנה. בחלק מהסדרות קיימת שכיחות יתר בנשים. גיל האבחנה החציוני הוא 60, וכ-20% מהמקרים מאובחנים לפני גיל 40.

לקרובי משפחה של חולים ב-MPN, ובכללם ET, הסיכון ללקות ב-MPN גדול פי 5–7.

בקרב ילדים המחלה נדירה מאוד, ושיעור ההיארעות השנתי הוא כ-0.09 מקרים למיליון ילדים עד לגיל 14.

==ביטוי קליני==
גילוי ET הוא לרוב מקרי. כ-80% מהחולים הם ללא תסמינים בעת האבחנה, ומחלתם מתגלה בעת ביצוע ספירת דם שגרתית. בקרב החולים בעלי התסמינים, התסמינים השכיחים הם מאורעות טרומבוטיים או דימומים. תסמינים נוירולוגיים שכיחים אף הם, ובהם כאב ראש, פרסטזיות של הגפיים ו-TIA.

מרבית המאורעות הטרומבוטיים הם מיקרו- וסקולריים, אולם עשויה להיות גם מעורבות של כלי דם גדולים.

מאורעות מיקרו-וסקולריים בגפיים עלולים לגרום לכאב ותחושת חום ואף לפגיעה נמקית וכן לאריתרומללגיה - כאב שורף ואודם בגפיים המופיע בצורה א-סימטרית. קור והרמת הגפיים מפחיתים את התסמינים, וחום מחמיר אותם. בהמשך עלול להופיע קילוף עור ואף נמק. מאורעות קורונריים או TIA עשויים להקדים או להתרחש במקביל לאריתרומללגיה.
פגיעה מקרו-וסקולרית עשויה להתבטא בעיקר בגפיים התחתונות, העורקים הכליליים וכן עורק הכליה. בחלק מהמטופלים היארעות של טרומבוס בווריד ההפטי מתבטאת בסינדרום Budd Chiari.

דימומים ממאורעות טרומבוטיים הם שכיחים פחות - 3 עד 11%. מערכת העיכול היא המקום השכיח לאירועי דמם. אתרי דימום אפשריים נוספים הם העור, החניכיים, המפרקים וכן דימומים מוחיים. לרוב, דימומים אינם מהווים סכנת חיים, ולעיתים המטופלים נזקקים לתמיכת מנות דם.

בכ-40% מהמטופלים קיימת הגדלה של הטחול, ובכ-20% קיימת הגדלת כבד. בקרב מטופלים שקיימת אצלם התקדמות ל-MF{{כ}} (Myelofibrosis), שיעור הגדלת הכבד והטחול עולה.

שיעור ההפלות גבוה יותר בקרב מטופלות עם ET, ועומד על כ-40%, ובהן גם הפלות מאוחרות. חלק מההפלות המאוחרות מתרחשות על רקע אוטמים שלייתיים, עם זאת ET אינה מהווה התוויית נגד להיריון. רמת הטסיות לא מהווה גורם פרוגנוסטי להצלחת היריון.

==גורמי סיכון לטרומבוזיס ודימום==
במחקר בינלאומי{{הערה|שם=הערה6|Gangat N, Wolanskyj AP, McClure RF, et al. Risk stratification for survival and leukemic transformation in essential thrombocythemia: a single institutional study of 605 patients. Leukemia. 2007;21(2):270-276.}} נכללו 891 חולי ET עם מעקב חציוני של 6.2 שנים. 109 חולים (12%) חוו פקקת, מתוכם פקקת עורקית ב-79 חולים ופקקת ורידית ב-37 חולים. בניתוח רב-משתני, גורמים שניבאו פקקת עורקים כללו גיל מעל 60, היסטוריה של פקקת בעבר וגורמי סיכון למחלת לב איסכמית וכלי דם כדוגמת [[עישון]], [[יתר לחץ דם]] ו[[סוכרת]]. גורמים נוספים היו ריבוי תאי דם לבנים מעל 11*10<sup>9</sup>/ליטר ונוכחות של JAK2V617V. הגורם היחיד שנמצא מעלה סיכון לפקקת ורידית הוא מין זכר.

פורסם שנוכחות של מוטציה מסוג CALR קשורה בשכיחות נמוכה יותר של אירועים טרומבוטיים{{הערה|שם=הערה7|Rumi E, Pietra D, Ferretti V, et al. JAK2 or CALR mutation status defines subtypes essential thrombocythemia with substantially different clinical course and outcomes. Blood. 2014 Mar 6;123(10):1544-51.}}.

גורם הסיכון העיקרי לדמם הוא רמת טסיות מעל ל-1,500,000. האתיולוגיה לדימום היא היווצרות חסר בפקטור Von Willebrand {{כ}}(VWF). הסיבה היא הצטברות הפקטור על גבי הטסיות ופירוק המולטימרים הנוצרים על ידי ADAMTS13 - תהליך הגורם, כאמור, לחסר נרכש של הפקטור{{הערה|שם=הערה8|Finazzi G, Carobbio A, Guglielmelli P, et al. Calreticulin mutation does not modify the IPSET score for predicting the risk of thrombosis among 1150 patients with essential thrombocythemia. Blood. 2014;124(16):2611-2612.}}.

==טיפול==
טיפול ב[[אספירין]] מומלץ בכל חולי ET, אם אין התוויית נגד לטיפול זה. המלצה זו מבוססת על תוצאות מחקר רטרוספקטיבי שבדק מתן אספירין לחולי PV{{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, et al. Efficacy and safety of low dose aspirin in PV. N Engl J Med. 2004:350(2):114-124.}}. הטיפול אינו מומלץ בחולים בעלי סיכון גבוה לדמם, כלומר אם רמת הטסיות מעל ל-1,000,000 שבהם נמצאה רמת VWF נמוכה.

בכל החולים מומלץ להפחית גורמי סיכון ל[[מחלות קרדיו-וסקולריות]] (הפסקת עישון, איזון סוכרת ויתר לחץ דם וטיפול ב[[דיסליפידמיה]]).

בחולים בסיכון נמוך לאירוע טרומבוטי אין צורך בטיפול ציטורדוקטיבי להפחתת מספר הטרומבוציטים, אלא אם מספרם גבוה באופן קיצוני, או שהחולים סובלים מתסמינים הקשורים בטרומבוציטוזיס.

טיפול באספירין יעיל בהקלת תסמינים ווזומוטורים הקשורים בפגיעה בכלי דם קטנים ומאופיינים בכאבי ראש, סחרחורת, תסמינים נוירולוגיים חולפים, טיניטוס, נימול ואריתרומיללגיה.

===טיפול בחולים בעלי סיכון גבוה לטרומבוזיס===
בחולים בסיכון גבוה לאירוע טרומבוטי יש לתת טיפול ציטורדוקטיבי במטרה להפחית את מספר הטרומבוציטים ולהוריד את הסיכון לטרומבוזיס.

במחקר שפורסם ב-NEJM ב-1995 על ידי Cortelazzo וחבריו, 114 חולי ET, מרביתם בעלי סיכון גבוה לטרומבוזיס, עברו חלוקה אקראית לטיפול בהידרוקסיאוריאה או מעקב בלבד. לאחר 27 חודשי מעקב שיעור הסיבוכים הטרומבוטיים בזרוע הטיפול היה 3.6% לעומת 24% בזרוע המעקב{{הערה|שם=הערה10|Cortelazzo S, Finazzi G, Ruggeri M, et al. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis. N Engl J Med. 1995;332(17):1132-1136.}}.

שני מחקרים אקראיים השוו את הטיפול בהידרוקסיאוריאה מול אנגריליד בחולי ET בסיכון גבוה:

במחקר שפורסם ב-NEJM בשנת 2005 נכללו 809 חולים שטופלו באספירין ובנוסף בהידרוקסיאוריאה או באנגרליד. בקרב החולים שטופלו בהידרוקסיאוריאה נמצא סיכון מופחת לפקקת עורקים, דימום משמעותי והתקדמות לפיברוזיס. לעומתם בקרב מטופלי האנגריליד הסיכון לפקקת ורידית היה נמוך יותר. שיעור גבוה יותר של תופעות לוואי היה בזרוע האנגריליד{{הערה|שם=הערה11|Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, et al. Hydroxyurea compared with anagrelide in highrisk essential thrombocythemia. N Engl J Med. 2005;353(1):33-45.}}.

מחקר שפורסם ב-BLOOD בשנת 2013 השווה בין 259 חולים שטופלו בהידרוקסיאוריאה או אנגריליד לזמן מעקב כולל של 730 שנות מטופל. לא נמצא הבדל משמעותי בין שתי קבוצות המטופלים מבחינת שיעור מקרי [[פקקת עורקים]], [[פקקת ורידים]], אירועי דמם קל, שיעורי הפסקת טיפול או שיעורי חוסר תגובה. מקרי התמרה ללוקמיה או שינויים פיברוטיים לא דווחו{{הערה|שם=הערה12|Gisslinger H, Gotic M, Holowiecki J, et al. Anagrelide compared with hydroxyurea in WHO-classified essential thrombocythemia: the ANAHYDRET study, a randomized controlled trial. Blood. 2013;121(10):1720-8.}}.

===טיפולים נוספים===
====אינטרפרון====
אינטרפרון אלפא (Interferon alpha 2B, Intron A) עשוי להיות יעיל כטיפול בטרומבוציטוזיס. מינון מקובל הוא 3 מיליון יחידות בהזרקה תת-עורית שלוש פעמים בשבוע. הטיפול יעיל גם בהפחתת גרד והקטנת גודל הטחול.

בשני מחקרים נבדק הטיפול ב-Pegylated interferon הניתן פעם בשבוע באוכלוסיית חולים מעורבת שכללה חולי ET וחולי PV. בשתי קבוצות החולים דווח על הפוגה המטולוגית של עד 80% מלווה בירידה ברמה המולקולרית של JAK2V617F. ב-10-5% מהמקרים הושגה הפוגה מולקולרית מלאה{{הערה|שם=הערה13|Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Manshouri T, et al. Pegylated interferon alfa-2a yields high rates of hematologic and molecular response in patients with advanced essential thrombocythemia and polycythemia vera. J Clin Oncol. 2009; 27(32):5418-5424.}}.

במחקר שפורסם ב-J Clin Oncol ב-2009 דווח על מעקב אחר 77 חולים למשך זמן חציוני של 21 חודשים. ב-76% מהמטופלים הושגה הפוגה המטולוגית. הרוב המכריע של המטופלים (96%) סבלו מתופעות לוואי, אולם רק בקרב 22% גרמו תופעות הלוואי להפסקת הטיפול{{הערה|שם=הערה14|Kiladjian JJ, Cassinat B, Chevret S, et al. Pegylated interferon-alfa-2a induces complete hematologic and molecular responses with low toxicity in polycythemia vera. Blood. 2008;112(8):3065-3072.}}.

יש צורך במחקרים מבוקרים כדי להעריך את יעילות הטיפול באינטרפרון ביחס להידרוקסיאוריאה.

====טיפול במעכבי JAK2====
הטיפול יעיל במיוחד בחולים שעברו טרנספורמציה ל-MF עם תסמינים סיסטמיים משמעותיים כגון גרד, עייפות, חולשה, כאבי עצמות וירידה במשקל. הטיפול יעיל גם במקרים של הגדלה ניכרת של הטחול.

בשני המחקרים הגדולים של פאזה III הושווה הטיפול ב-[[Ruxolitinib]] {{כ}}(Jakavi) לפלצבו (COMFORT I study) ולטיפול התומך המיטבי (COMFORT II study). בשני המחקרים הטיפול ברוקסוליטיניב השיג ירידה משמעותית בגודל הטחול ושיפור בתסמינים קליניים.

בהתאם ל-COMFORT II study, לאחר שלוש שנים נמצאה נסיגה משמעותית ויציבה בגודל הטחול ב-MF ברוב המכריע של החולים במחקר. הטיפול נסבל היטב בכמחצית מהמטופלים שנותרו במחקר. כן נמצאה ירידה בתמותה לעומת טיפול תומך מיטבי{{הערה|שם=הערה15|Cervantes F1, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al. Three-year efficacy, safety, and survival findings from COMFORT-II, a phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy for myelofibrosis. Blood. 2013 Dec 12;122(25):4047-53.}}.

==פרוגנוזה==
במחקר שפורסם ב-2011 ב-J Clin Oncol, שכלל יותר מ-1,100 חולי ET או PMF Prefibrotic, גורמי הסיכון לתמותה היו מורפולוגיה באבחנה המתאימה ל-Prefibrotic PMF, גיל מתקדם, היסטוריה של פקקת, ריבוי תאי דם לבנים, ואנמיה; גורמים שהשפיעו לטובה על משך ההישרדות ללא לוקמיה היו היעדר מורפולוגיה של Prefibrotic PMF והיעדרם של פקקת וטרומבוציטוזיס קיצוני (טסיות דם> 1,000,000,000){{הערה|שם=הערה16|Barbui T, Thiele J, Passamonti F, et al. Survival and disease progression in essential thrombocythemia are significantly influenced by accurate morphologic diagnosis: an international study. J Clinl Oncol. 2011;29(23):3179-3184.}}.

במחקר נוסף (Leukemia, 2007) נמצא חציון הישרדות של 20 שנה בהיעדר גורמי סיכון. נוכחות שניים מתוך גורמי הסיכון (גיל מעל 60 שנים, המוגלובין מתחת לערך הנורמלי וספירת לויקוציטים מעל 15,000 לליטר) מורידים את חציון ההישרדות לתשע שנים{{הערה|שם=הערה17|Gangat N, Wolanskyj AP, McClure RF, et al. Risk stratification for survival and leukemic transformation in essential thrombocythemia: a single institutional study of 605 patients. Leukemia. 2007;21(2):270-276.}}.

==סיכום==
תרומבוציטמיה ראשונית (ET) היא מחלה מיאלופרוליפרטיבית כרונית המתאפיינת בספירת טסיות גבוהה באופן קבוע. האבחנה מבוססת על הקריטריונים של ארגון הבריאות העולמי, הכוללים היסטולוגיה אופיינית במח עצם, וקיומו של סמן קלונלי המתבטא לרוב במוטציה JAK2V617F אותה אפשר לזהות ב-50% מחולי ET.

סיבוכי ET ניתנים למניעה באמצעות טיפול באספירין במינון נמוך, ואם מדובר במטופלים בסיכון גבוה, בטיפול ציטורדוקטיבי כמו הידרוקסיאוריאה או אנגרליד.

הפרוגנוזה של חולי ET בעשור הראשון לאבחנה לא שונה לעומת אנשים בריאים, אך לאחר 10 שנים תוחלת החיים יורדת. חשוב לאתר גורמי סיכון לטרומבוזיס ולהתחיל טיפול בהתאם. מניעה ראשונית ושניונית של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים כגון סוכרת, יתר לחץ דם ועישון הם חלק חשוב בטיפול בתרומבוציטמיה ראשונית{{הערה|שם=הערה18|	Barbui T, Barosi G, Grossi A, et al. Practice guidelines for the therapy of essential thrombocythemia. A statement from the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and the Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica. 2004; 89(2): 215-32.}}{{הערה|שם=הערה19|Griesshammer M. Risk factors for thrombosis and bleeding and their influence on therapeutic decisions in patients with essential thrombocythemia. Semin Thromb Hemost. 2006 Jun;32(4 Pt 2):372-80.}}.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote>
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Tefferi A, Thiele J, Vannucchi AM, Barbui T, et al. overview on CALR and CSF3R mutations and a proposal for revision of WHO diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2014; 28(7):1407-13.
</div>
</blockquote>

{{ייחוס|ד"ר אנה גורביץ, ד"ר ורד סתוי - המכון ההמטולוגי, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה, אוניברסיטת בן גוריון }}

<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ספטמבר 2016, גיליון מס' 21, [[האגודה למלחמה בסרטן]]'''</center>

[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:המטולוגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]