האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6832 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6832 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

תרומבוציטמיה ראשונית - Essential thrombocythemia

מתוך ויקירפואה


טרומבוציטמיה ראשונית - אבחנה, גישה וטיפול
Essential thrombocythemia
Essential Thrombocythaemia.jpg
שמות נוספים ET
ICD-10 Chapter D 75.2, Chapter D 47.3
ICD-9 238.71
MeSH D013920
יוצר הערך ד"ר אנה גורביץ, ד"ר ורד סתוי
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מחלות מיאלופרוליפרטיביות

מבוא

תרומבוציטמיה ראשונית - Essential Thrombocythemia ‏(ET) היא חלק מקבוצת מחלות מיאלופרולפרטיביות השליליות לטרנסלוקציה BCR-ABL. בקבוצה זו נכללות גם המחלות פוליציטמיה ורה (PV) וכן Myeloid Metaplasia with Myelofibrosis ‏(MMM).

מחלות אלה מאופיינות בשגשוג חד-שבטי של תאי השורה המיאלואידית במח העצם[1].

ET היא מחלה כרונית שהביטוי העיקרי שלה הוא עלייה במספר הטסיות בדם כתוצאה משגשוג בלתי מבוקר של מגהקריוציטים במח העצם. לעיתים יש גם עלייה במספר כדוריות הדם הלבנות וכן הגדלת כבד וטחול.

בחלק ניכר מהמקרים של ET ניתן למצוא מוטציות בגנים (Calreticulin, Januse kinase 2 (CALR) (JAK2V617F ו-MPL ‏(Myeloproliferative leukemia - virus oncogene). עם זאת, בכ-20 אחוזים מהמקרים לא ניתן לזהות אף אחת מהמוטציות[2].

סיכון משמעותי ב-ET הוא אירוע טרומבואמבולי. הסיכון לפקקת עולה בקרב חולים מעל לגיל 60 ובקרב חולים בעלי היסטוריה של פקקת. מחקרים הראו שמוטציה ב-JAK2 וגורמי סיכון קרדיו-וסקולריים מעלים גם הם את הסיכון לפקקת[3].

גורמים המשפיעים לרעה על משך ההישרדות בחולי ET הם גיל מעל 60, ריבוי תאי דם לבנים (מעל ל-15,000) והיסטוריה של פקקת[4].

המטרה העיקרית של הטיפול ב-ET היא מניעת סיבוכים, בעיקר סיבוכים טרומבואמבוליים ודמם. הטיפול באספירין מומלץ בכל החולים בהם אין נטייה לדמם. בחולים בסיכון גבוה לסיבוכים טרומבואמבוליים מומלץ גם לתת טיפול ציטורדוקטיבי. הטיפול ההתחלתי המקובל הוא Hydroxurea‏ (Hydrea) או Anagrelide. במקרים מסוימים ניתן לטפל באינטרפרון. טיפול במעכבי JAK2 הוא טיפול חדשני היעיל במקרים העוברים טרנספורמציה למיאלופיברוזיס.

אבחנה

האבחנה של ET מבוססת על ההגדרות של הארגון בריאות העולמי (WHO) משנת 2008, הכוללות ארבעה קריטריונים:

  1. רמת טרומבוציטים מעל ל-450*109
  2. פרוליפרציה בעיקר של מגהקריוציטים עם מורפולוגיה בולטת של תאים בוגרים וגדולים במח העצם
  3. החולה לא עומד בקריטריונים של WHO (World Health Organization) למחלה מיאלופרוליפרטיבית אחרת
  4. JAK2V617F או סמן קלונלי אחר חיובי או ללא עדות לטרומבוציטוזיס משני

אתיולוגיה

במרבית החולים ב-ET העלייה ברמת הטרומבוציטים אינה נובעת מגירוי על ידי פקטור הגדילה - טרומבופואטין (TPO - Thrombopoietin) או ממוטציה ברצפטור לפקטור זה (c-Mpl). עם זאת, רמת ה-TPO היא בגדר הנורמה או מעט גבוהה מכך על אף רמת הטרומבוציטים הגבוהה, אולם רמה זו היא ביטוי לחוסר רגולציה ולא עומדת בבסיס הפתוגנזה.

מספר מוטציות עשויות להיות מעורבות ב-ET. המוטציה JAK2V617F היא השכיחה ביותר וניתן למצוא אותה ב-60-50 אחוזים מהחולים.

מוטציה זו גורמת לשפעול יתר של JAK2 הגורם לפוספורילציית סובסטרטים וכתוצאה מכך לעלייה ברמת הציטוקינים. מוטציה זו קיימת בשכיחות גבוהה (של כ-95 אחוזים) בקרב חולים עם PV.

מוטציה נוספת היא בגן Calreticulin‏ (CALR) הממוקמת ב-19p13.2. שכיחות המוטציה היא 25-20 אחוזים בקרב חולי ET, לעומת חולי פוליציטמיה ורה בקרבם מוטציה זו נדירה. ה-CALR הוא חלבון הקושר סידן הממוקם בעיקר ב-Endoplasmic Reticulum אך גם באברוני תא אחרים.

מוטציה נוספת היא ברצפטור לטרומבופואטין (c-Mpl), וניתן למצוא אותה רק בכ-10 אחוזים מהמקרים שאינם משפחתיים.

בכ-20 אחוזים מהחולים לא ניתן למצוא כל מוטציה.

אפידימיולוגיה

היארעות ET היא כ-2.5 מקרים חדשים ל-100,000 איש בשנה. בחלק מהסדרות קיימת שכיחות יתר בנשים. גיל האבחנה החציוני הוא 60, וכ-20 אחוזים מהמקרים מאובחנים לפני גיל 40.

לקרובי משפחה של חולים ב-MPN, ובכללם ET, הסיכון ללקות ב-MPN גדול פי 5–7.

בקרב ילדים המחלה נדירה מאוד, ושיעור ההיארעות השנתי הוא כ-0.09 מקרים למיליון ילדים עד לגיל 14.

ביטוי קליני

גילוי ET הוא לרוב מקרי. כ-80 אחוזים מהחולים הם ללא תסמינים בעת האבחנה, ומחלתם מתגלה בעת ביצוע ספירת דם שגרתית. בקרב החולים בעלי התסמינים, התסמינים השכיחים הם מאורעות טרומבוטיים או דימומים. תסמינים נוירולוגיים שכיחים אף הם, ובהם כאב ראש, פרסטזיות של הגפיים ו-TIA‏ (Transient Ischemic Attack).

מרבית המאורעות הטרומבוטיים הם מיקרו-וסקולריים, אולם עשויה להיות גם מעורבות של כלי דם גדולים.

מאורעות מיקרו-וסקולריים בגפיים עלולים לגרום לכאב ותחושת חום ואף לפגיעה נמקית וכן לאריתרומללגיה - כאב שורף ואודם בגפיים המופיע בצורה א-סימטרית. קור והרמת הגפיים מפחיתים את התסמינים, וחום מחמיר אותם. בהמשך עלול להופיע קילוף עור ואף נמק. מאורעות קורונריים או TIA עשויים להקדים או להתרחש במקביל לאריתרומללגיה.

פגיעה מקרו-וסקולרית עשויה להתבטא בעיקר בגפיים התחתונות, העורקים הכליליים וכן עורק הכליה. בחלק מהמטופלים היארעות של טרומבוס בווריד ההפטי מתבטאת בסינדרום Budd Chiari.

דימומים ממאורעות טרומבוטיים הם שכיחים פחות - 3 עד 11 אחוזים. מערכת העיכול היא המקום השכיח לאירועי דמם. אתרי דימום אפשריים נוספים הם העור, החניכיים, המפרקים וכן דימומים מוחיים. לרוב, דימומים אינם מהווים סכנת חיים, ולעיתים המטופלים נזקקים לתמיכת מנות דם.

בכ-40 אחוזים מהמטופלים קיימת הגדלה של הטחול, ובכ-20 אחוזים קיימת הגדלת כבד. בקרב מטופלים שקיימת אצלם התקדמות ל-MF‏ (Myelofibrosis), שיעור הגדלת הכבד והטחול עולה.

שיעור ההפלות גבוה יותר בקרב מטופלות עם ET, ועומד על כ-40 אחוזים, ובהן גם הפלות מאוחרות. חלק מההפלות המאוחרות מתרחשות על רקע אוטמים שלייתיים, עם זאת ET אינה מהווה התוויית נגד להיריון. רמת הטסיות לא מהווה גורם פרוגנוסטי להצלחת היריון.

גורמי סיכון לטרומבוזיס ודימום

במחקר בינלאומי[5] נכללו 891 חולי ET עם מעקב חציוני של 6.2 שנים. 109 חולים (12 אחוזים) חוו פקקת, מתוכם פקקת עורקית ב-79 חולים ופקקת ורידית ב-37 חולים. בניתוח רב-משתני, גורמים שניבאו פקקת עורקים כללו גיל מעל 60, היסטוריה של פקקת בעבר וגורמי סיכון למחלת לב איסכמית וכלי דם כדוגמת עישון, יתר לחץ דם וסוכרת. גורמים נוספים היו ריבוי תאי דם לבנים מעל 11*109/ליטר ונוכחות של JAK2V617V. הגורם היחיד שנמצא מעלה סיכון לפקקת ורידית הוא מין זכר.

פורסם שנוכחות של מוטציה מסוג CALR קשורה בשכיחות נמוכה יותר של אירועים טרומבוטיים[6].

גורם הסיכון העיקרי לדמם הוא רמת טסיות מעל ל-1,500,000. האתיולוגיה לדימום היא היווצרות חסר בפקטור Von Willebrand ‏(VWF). הסיבה היא הצטברות הפקטור על גבי הטסיות ופירוק המולטימרים הנוצרים על ידי ADAMTS13 - תהליך הגורם, כאמור, לחסר נרכש של הפקטור[7].

טיפול

טיפול באספירין מומלץ בכל חולי ET, אם אין התוויית נגד לטיפול זה. המלצה זו מבוססת על תוצאות מחקר רטרוספקטיבי שבדק מתן אספירין לחולי PV‏[8]. הטיפול אינו מומלץ בחולים בעלי סיכון גבוה לדמם, כלומר אם רמת הטסיות מעל ל-1,000,000 שבהם נמצאה רמת VWF נמוכה.

בכל החולים מומלץ להפחית גורמי סיכון למחלות קרדיו-וסקולריות (הפסקת עישון, איזון סוכרת ויתר לחץ דם וטיפול בדיסליפידמיה).

בחולים בסיכון נמוך לאירוע טרומבוטי אין צורך בטיפול ציטורדוקטיבי להפחתת מספר הטרומבוציטים, אלא אם מספרם גבוה באופן קיצוני, או שהחולים סובלים מתסמינים הקשורים בטרומבוציטוזיס.

טיפול באספירין יעיל בהקלת תסמינים ווזומוטורים הקשורים בפגיעה בכלי דם קטנים ומאופיינים בכאבי ראש, סחרחורת, תסמינים נוירולוגיים חולפים, טיניטוס, נימול ואריתרומיללגיה.

טיפול בחולים בעלי סיכון גבוה לטרומבוזיס

בחולים בסיכון גבוה לאירוע טרומבוטי יש לתת טיפול ציטורדוקטיבי במטרה להפחית את מספר הטרומבוציטים ולהוריד את הסיכון לטרומבוזיס.

במחקר שפורסם ב-NEJM ב-1995 על ידי Cortelazzo וחבריו, 114 חולי ET, מרביתם בעלי סיכון גבוה לטרומבוזיס, עברו חלוקה אקראית לטיפול ב-Hydroxyurea או מעקב בלבד. לאחר 27 חודשי מעקב שיעור הסיבוכים הטרומבוטיים בזרוע הטיפול היה 3.6 אחוזים לעומת 24 אחוזים בזרוע המעקב[9].

שני מחקרים אקראיים השוו את הטיפול ב-Hydroxyurea מול Anagrelide בחולי ET בסיכון גבוה:

במחקר שפורסם ב-NEJM בשנת 2005 נכללו 809 חולים שטופלו באספירין ובנוסף ב-Hydroxyurea או ב-Anagrelide. בקרב החולים שטופלו בHydroxyurea נמצא סיכון מופחת לפקקת עורקים, דימום משמעותי והתקדמות לפיברוזיס. לעומתם בקרב מטופלי ה-Anagrelide הסיכון לפקקת ורידית היה נמוך יותר. שיעור גבוה יותר של תופעות לוואי היה בזרוע ה-Anagrelide[10].

מחקר שפורסם ב-BLOOD בשנת 2013 השווה בין 259 חולים שטופלו בHydroxyurea או Anagrelide לזמן מעקב כולל של 730 שנות מטופל. לא נמצא הבדל משמעותי בין שתי קבוצות המטופלים מבחינת שיעור מקרי פקקת עורקים, פקקת ורידים, אירועי דמם קל, שיעורי הפסקת טיפול או שיעורי חוסר תגובה. מקרי התמרה ללוקמיה או שינויים פיברוטיים לא דווחו[11].

טיפולים נוספים

אינטרפרון

אינטרפרון אלפא (Interferon alpha 2B, Intron A) עשוי להיות יעיל כטיפול בטרומבוציטוזיס. מינון מקובל הוא 3 מיליון יחידות בהזרקה תת-עורית שלוש פעמים בשבוע. הטיפול יעיל גם בהפחתת גרד והקטנת גודל הטחול.

בשני מחקרים נבדק הטיפול ב-Pegylated interferon הניתן פעם בשבוע באוכלוסיית חולים מעורבת שכללה חולי ET וחולי PV. בשתי קבוצות החולים דווח על הפוגה המטולוגית של עד 80 אחוזים מלווה בירידה ברמה המולקולרית של JAK2V617F. ב-10-5 אחוזים מהמקרים הושגה הפוגה מולקולרית מלאה[12].

במחקר שפורסם ב-J Clin Oncol ב-2009 דווח על מעקב אחר 77 חולים למשך זמן חציוני של 21 חודשים. ב-76 אחוזים מהמטופלים הושגה הפוגה המטולוגית. הרוב המכריע של המטופלים (96 אחוזים) סבלו מתופעות לוואי, אולם רק בקרב 22 אחוזים גרמו תופעות הלוואי להפסקת הטיפול[13].

יש צורך במחקרים מבוקרים כדי להעריך את יעילות הטיפול באינטרפרון ביחס ל-Hydroxyurea.

טיפול במעכבי JAK2

הטיפול יעיל במיוחד בחולים שעברו טרנספורמציה ל-MF עם תסמינים סיסטמיים משמעותיים כגון גרד, עייפות, חולשה, כאבי עצמות וירידה במשקל. הטיפול יעיל גם במקרים של הגדלה ניכרת של הטחול.

בשני המחקרים הגדולים של פאזה III הושווה הטיפול ב-Ruxolitinib ‏(Jakavi) לפלצבו (COMFORT I study) ולטיפול התומך המיטבי (COMFORT II study). בשני המחקרים הטיפול ב-Ruxolitinib השיג ירידה משמעותית בגודל הטחול ושיפור בתסמינים קליניים.

בהתאם ל-COMFORT II study, לאחר שלוש שנים נמצאה נסיגה משמעותית ויציבה בגודל הטחול ב-MF ברוב המכריע של החולים במחקר. הטיפול נסבל היטב בכמחצית מהמטופלים שנותרו במחקר. כן נמצאה ירידה בתמותה לעומת טיפול תומך מיטבי[14].

פרוגנוזה

במחקר שפורסם ב-2011 ב-J Clin Oncol, שכלל יותר מ-1,100 חולי ET או PMF Prefibrotic, גורמי הסיכון לתמותה היו מורפולוגיה באבחנה המתאימה ל-Prefibrotic PMF, גיל מתקדם, היסטוריה של פקקת, ריבוי תאי דם לבנים, ואנמיה; גורמים שהשפיעו לטובה על משך ההישרדות ללא לוקמיה היו היעדר מורפולוגיה של Prefibrotic PMF והיעדרם של פקקת וטרומבוציטוזיס קיצוני (טסיות דם> 1,000,000,000)[15].

במחקר נוסף (Leukemia, 2007) נמצא חציון הישרדות של 20 שנה בהיעדר גורמי סיכון. נוכחות שניים מתוך גורמי הסיכון (גיל מעל 60 שנים, המוגלובין מתחת לערך הנורמלי וספירת לויקוציטים מעל 15,000 לליטר) מורידים את חציון ההישרדות לתשע שנים[16].

סיכום

תרומבוציטמיה ראשונית (ET) היא מחלה מיאלופרוליפרטיבית כרונית המתאפיינת בספירת טסיות גבוהה באופן קבוע. האבחנה מבוססת על הקריטריונים של ארגון הבריאות העולמי, הכוללים היסטולוגיה אופיינית במח עצם, וקיומו של סמן קלונלי המתבטא לרוב במוטציה JAK2V617F אותה אפשר לזהות ב-50 אחוזים מחולי ET.

סיבוכי ET ניתנים למניעה באמצעות טיפול באספירין במינון נמוך, ואם מדובר במטופלים בסיכון גבוה, בטיפול ציטורדוקטיבי כמו Hydroxyurea או -Anagrelide.

הפרוגנוזה של חולי ET בעשור הראשון לאבחנה לא שונה לעומת אנשים בריאים, אך לאחר 10 שנים תוחלת החיים יורדת. חשוב לאתר גורמי סיכון לטרומבוזיס ולהתחיל טיפול בהתאם. מניעה ראשונית ושניונית של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים כגון סוכרת, יתר לחץ דם ועישון הם חלק חשוב בטיפול בתרומבוציטמיה ראשונית[17][18].

ביבליוגרפיה

  1. ↑ 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009;114(5):937-951.
  2. ↑ Tefferi A. Novel mutations and their functional and clinical relevance in myeloproliferative neoplasms: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH and IKZF1. Leukemia. 2010;24(6):1128-1138.
  3. ↑ Kvasnicka HM, Thiele J. Prodromal myeloproliferative neoplasms: the 2008 WHO classification. Am J Hematol. 2010;85(1):62-69.
  4. ↑ Carobbio A, Thiele J, Passamonti F, et al. Risk factors for arterial and venous thrombosis in WHO-defined essential thrombocythemia: an international study of 891 patients. Blood. 2011;117(22):5857-5859.
  5. ↑ Gangat N, Wolanskyj AP, McClure RF, et al. Risk stratification for survival and leukemic transformation in essential thrombocythemia: a single institutional study of 605 patients. Leukemia. 2007;21(2):270-276.
  6. ↑ Rumi E, Pietra D, Ferretti V, et al. JAK2 or CALR mutation status defines subtypes essential thrombocythemia with substantially different clinical course and outcomes. Blood. 2014 Mar 6;123(10):1544-51.
  7. ↑ Finazzi G, Carobbio A, Guglielmelli P, et al. Calreticulin mutation does not modify the IPSET score for predicting the risk of thrombosis among 1150 patients with essential thrombocythemia. Blood. 2014;124(16):2611-2612.
  8. ↑ Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, et al. Efficacy and safety of low dose aspirin in PV. N Engl J Med. 2004:350(2):114-124.
  9. ↑ Cortelazzo S, Finazzi G, Ruggeri M, et al. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis. N Engl J Med. 1995;332(17):1132-1136.
  10. ↑ Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, et al. Hydroxyurea compared with anagrelide in highrisk essential thrombocythemia. N Engl J Med. 2005;353(1):33-45.
  11. ↑ Gisslinger H, Gotic M, Holowiecki J, et al. Anagrelide compared with hydroxyurea in WHO-classified essential thrombocythemia: the ANAHYDRET study, a randomized controlled trial. Blood. 2013;121(10):1720-8.
  12. ↑ Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Manshouri T, et al. Pegylated interferon alfa-2a yields high rates of hematologic and molecular response in patients with advanced essential thrombocythemia and polycythemia vera. J Clin Oncol. 2009; 27(32):5418-5424.
  13. ↑ Kiladjian JJ, Cassinat B, Chevret S, et al. Pegylated interferon-alfa-2a induces complete hematologic and molecular responses with low toxicity in polycythemia vera. Blood. 2008;112(8):3065-3072.
  14. ↑ Cervantes F1, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al. Three-year efficacy, safety, and survival findings from COMFORT-II, a phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy for myelofibrosis. Blood. 2013 Dec 12;122(25):4047-53.
  15. ↑ Barbui T, Thiele J, Passamonti F, et al. Survival and disease progression in essential thrombocythemia are significantly influenced by accurate morphologic diagnosis: an international study. J Clinl Oncol. 2011;29(23):3179-3184.
  16. ↑ Gangat N, Wolanskyj AP, McClure RF, et al. Risk stratification for survival and leukemic transformation in essential thrombocythemia: a single institutional study of 605 patients. Leukemia. 2007;21(2):270-276.
  17. ↑ Barbui T, Barosi G, Grossi A, et al. Practice guidelines for the therapy of essential thrombocythemia. A statement from the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and the Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica. 2004; 89(2): 215-32.
  18. ↑ Griesshammer M. Risk factors for thrombosis and bleeding and their influence on therapeutic decisions in patients with essential thrombocythemia. Semin Thromb Hemost. 2006 Jun;32(4 Pt 2):372-80.
  • Tefferi A, Thiele J, Vannucchi AM, Barbui T, et al. overview on CALR and CSF3R mutations and a proposal for revision of WHO diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2014; 28(7):1407-13.

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אנה גורביץ, ד"ר ורד סתוי - המכון ההמטולוגי, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה, אוניברסיטת בן גוריון


פורסם בכתב העת "במה", ספטמבר 2016, גיליון מס' 21, האגודה למלחמה בסרטן