תרומבוציטמיה ראשונית - Essential thrombocythemia

טרומבוציטמיה ראשונית - אבחנה, גישה וטיפול ד"ר אנה גורביץ, ד"ר ורד סתוי המכון ההמטולוגי, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה, אוניברסיטת בן גוריון

מבוא טרומבוציטמיה ראשונית - )Essential )ET היא חלק מקבוצת - Thrombocythemia מחלות מיאלופרולפרטיביות השליליות לטרנסלוקציה BCR-ABL. בקבוצה זו נכללות גם המחלות פוליציטמיה ורה )PV( וכן )MMM( Myeloid Metaplasia with Myelofibrosis מחלות אלה מאופיינות בשגשוג חד-שבטי של תאי השורה המיאלואידית במח העצם ]1[. ET היא מחלה כרונית שהביטוי העיקרי שלה הוא עלייה במספר הטסיות בדם כתוצאה משגשוג בלתי מבוקר של מגהקריוציטים במח העצם. לעתים יש גם עלייה במספר כדוריות הדם הלבנות וכן הגדלת כבד וטחול. בחלק ניכר מהמקרים של ET ניתן למצוא Calreticulin, Januse kinase 2 מוטציות בגנים (MPL(-I )CALR( )JAK2V617F( .Myeloproliferative leukemia - virus oncogene עם זאת, בכ-20% מהמקרים לא ניתן לזהות אף אחת מהמוטציות ]2[. סיכון משמעותי ET-n הוא אירוע טרומבואמבולי. הסיכון לפקקת עולה בקרב חולים מעל לגיל 60 ובקרב חולים בעלי היסטוריה של פקקת. מחקרים הראו שמוטציה JAK2-n וגורמי סיכון קרדיו-וסקולריים מעלים גם הם את הסיכון לפקקת ]4[. גורמים המשפיעים לרעה על משך ההישרדות בחולי ET הם גיל מעל 60, ריבוי תאי דם לבנים )מעל ל-15,000( והיסטוריה של פקקת ]5[. המטרה העיקרית של הטיפול ET-n היא מניעת סיבוכים ,בעיקר סיבוכים טרומבואמבוליים ודמם. הטיפול באספירין מומלץ בכל החולים בהם אין נטייה לדמם. בחולים בסיכון גבוה לסיבוכים טרומבואמבוליים מומלץ גם לתת טיפול ציטורדוקטיבי. הטיפול ההתחלתי המקובל הוא הידרוקסיאוריאה ),Hydroxurea Hydrea( או אנגריליד )Anagrelide(. במקרים מסוימים ניתן לטפל באינטרפרון. טיפול במעכבי JAK2 הוא טיפול חדשני היעיל במקרים העוברים טרנספורמציה למיאלופיברוזיס. אבחנה האבחנה של ET מבוססת על ההגדרות של הארגון בריאות העולמי )WHO( משנת 2008, הכוללות ארבעה קריטריונים: 1. רמת טרומבוציטים מעל ל-450א109 . 2. פרוליפרציה בעיקר של מגהקריוציטים עם מורפולוגיה בולטת של תאים בוגרים וגדולים במח העצם. 3. החולה לא עומד בקריטריונים של WHO למחלה מיאלופרוליפרטיבית אחרת. 4. JAK2V617F או סמן קלונלי אחר חיובי או ללא עדות לטרומבוציטוזיס משני. אתיולוגיה במרבית החולים ב-ET העלייה ברמת הטרומבוציטים אינה נובעת מגירוי על ידי פקטור הגדילה - טרומבופואטין )TPO( או ממוטציה ברצפטור לפקטור זה )c-Mpl(. עם זאת, יש לציין כי רמת ה-TPO הינה בגדר הנורמה או מעט גבוהה מכך על אף רמת הטרומבוציטים הגבוהה, אולם רמה זו היא ביטוי לחוסר רגולציה ולא עומדת בבסיס הפתוגנזה. מספר מוטציות עשויות להיות מעורבות ב-ET. המוטציה JAK2V617F היא השכיחה ביותר וניתן למצוא אותה ב-60-50% מהחולים. מוטציה זו גורמת לשפעול יתר של JAK2 הגורם לפוספורילציית סובסטרטים וכתוצאה מכך לעלייה ברמת הציטוקינים. מוטציה זו קיימת בשכיחות גבוהה )של כ-95%( בקרב חולים עם PV. מוטציה נוספת היא בגן )Calreticulin (CALR הממוקמת ב-19p13.2. שכיחות המוטציה היא 25-20% בקרב חולי ET, לעומת חולי פוליציטמיה ורה בקרבם מוטציה זו נדירה. ה-CALR הינו חלבון הקושר סידן הממוקם בעיקר באנדופלסמטיק רטיקולום אך גם באברוני תא אחרים. מוטציה נוספת הינה ברצפטור לטרומבופואטין )c-Mpl(, וניתן למצוא אותה רק בכ-10% מהמקרים שאינם משפחתיים. בכ-20% מהחולים לא ניתן למצוא כל מוטציה. אפידימיולוגיה היארעות ET היא כ-2.5 מקרים חדשים ל-100,000 איש בשנה. בחלק מהסדרות קיימת שכיחות יתר בנשים. גיל האבחנה החציוני הינו 60, וכ-20% מהמקרים מאובחנים לפני גיל 40. לקרובי משפחה של חולים ב-MPN, ובכללם ET, הסיכון ללקות ב-MPN גדול פי 7-5. בקרב ילדים המחלה נדירה מאוד, ושיעור ההיארעות השנתי הינו כ-0.09 מקרים למיליון ילדים עד לגיל 14.

מחלות מיאלופרוליפרטיביות ומיאלודיספלסטיות

ביטוי קליני גילוי ET הוא לרוב מקרי. כ-80% מהחולים הם ללא תסמינים בעת האבחנה, ומחלתם מתגלה בעת ביצוע ספירת דם שגרתית. בקרב החולים בעלי התסמינים, התסמינים השכיחים הם מאורעות טרומבוטיים או דימומים. תסמינים נוירולוגיים שכיחים אף הם, ובהם כאב ראש, פרסטזיות של הגפיים 1-TIA. מרבית המאורעות הטרומבוטיים הם מיקרו- וסקולריים, אולם עשויה להיות גם מעורבות של כלי דם גדולים. מאורעות מיקרו-וסקולריים בגפיים עלולים לגרום לכאב ותחושת חום ואף לפגיעה נמקית וכן לאריתרומללגיה - כאב שורף ואודם בגפיים המופיע בצורה א-סימטרית. קור והרמת הגפיים מפחיתים את התסמינים, וחום מחמיר אותם. בהמשך עלול להופיע קילוף עור ואף נמק. מאורעות קורונריים או TIA עשויים להקדים או להתרחש במקביל לאריתרומללגיה. פגיעה מקרו-וסקולרית עשויה להתבטא בעיקר בגפיים התחתונות, העורקים הכליליים וכן עורק הכליה. בחלק מהמטופלים היארעות של טרומבוס בווריד ההפטי מתבטאת בסינדרום Budd Chiari. דימומים ממאורעות טרומבוטיים הם שכיחים פחות - 11-3%. מערכת העיכול היא המקום השכיח לאירועי דמם. אתרי דימום אפשריים נוספים הם העור, החניכיים, המפרקים וכן דימומים מוחיים. לרוב, דימומים אינם מהווים סכנת חיים, ולעתים המטופלים נזקקים לתמיכת מנות דם. בכ-40% מהמטופלים קיימת הגדלה של הטחול, ובכ-20% קיימת הגדלת כבד. בקרב מטופלים שקיימת אצלם התקדמות 7-MF( Myelofibrosis), שיעור הגדלת הכבד והטחול עולה. שיעור ההפלות גבוה יותר בקרב מטופלות עם ET, ועומד על כ-40%, ובהן גם הפלות מאוחרות. חלק מההפלות המאוחרות מתרחשות על רקע אוטמים שלייתיים, עם זאת ET אינה מהווה התוויית נגד להיריון. רמת הטסיות לא מהווה גורם פרוגנוסטי להצלחת היריון. גורמי סיכון לטרומבוזיס ודימום במחקר בינלאומי ]6[ נכללו 891 חולי ET עם מעקב חציוני של 6.2 שנים. 109 חולים )12%( חוו פקקת, מתוכם פקקת עורקית ב-79 חולים ופקקת ורידית ב-37 חולים. בניתוח רב-משתני, גורמים שניבאו פקקת עורקים כללו גיל מעל 60, היסטוריה של פקקת בעבר וגורמי סיכון למחלת לב איסכמית וכלי דם כדוגמת עישון, יתר לחץ דם וסוכרת. גורמים נוספים היו ריבוי תאי דם לבנים מעל 11*109/ליטר ונוכחות של JAK2V617V. הגורם היחיד שנמצא מעלה סיכון לפקקת ורידית הוא מין זכר. לאחרונה פורסם שנוכחות של מוטציה מסוג CALR קשורה בשכיחות נמוכה יותר של אירועים טרומבוטיים ]7[. גורם הסיכון העיקרי לדמם הוא רמת טסיות מעל ל-1,500,000. האתיולוגיה לדימום הינה היווצרות חסר בפקטור VWF( Von Willebrand(. הסיבה היא הצטברות הפקטור על גבי הטסיות ופירוק המולטימרים הנוצרים על ידי ADAMTS13 - תהליך הגורם, כאמור, לחסר נרכש של הפקטור ]8[. טיפול טיפול באספירין מומלץ בכל חולי ET, אם אין התוויית נגד לטיפול זה. המלצה זו מבוססת על תוצאות מחקר רטרוספקטיבי שבדק מתן אספירין לחולי 9[ PV[. הטיפול אינו מומלץ בחולים בעלי סיכון גבוה לדמם, כלומר אם רמת הטסיות מעל ל-1,000,000 שבהם נמצאה רמת VWF נמוכה. בכל החולים מומלץ להפחית גורמי סיכון למחלות קרדיו-וסקולריות )הפסקת עישון, איזון סוכרת ויתר לחץ דם וטיפול בדיסליפידמיה(. בחולים בסיכון נמוך לאירוע טרומבוטי אין צורך בטיפול ציטורדוקטיבי להפחתת מספר הטרומבוציטים, אלא אם מספרם גבוה באופן קיצוני, או שהחולים סובלים מתסמינים הקשורים בטרומבוציטוזיס. טיפול באספירין יעיל בהקלת תסמינים ווזומוטורים הקשורים בפגיעה בכלי דם קטנים ומאופיינים בכאבי ראש, סחרחורת, תסמינים נוירולוגיים חולפים, טיניטוס, נימול ואריתרומיללגיה. טיפול בחולים בעלי סיכון גבוה לטרומבוזיס בחולים בסיכון גבוה לאירוע טרומבוטי יש לתת טיפול ציטורדוקטיבי במטרה להפחית את מספר הטרומבוציטים ולהוריד את הסיכון לטרומבוזיס. במחקר שפורסם ב-NEJM ב-1995 על ידי Cortelazzo וחבריו, 114 חולי ET, מרביתם בעלי סיכון גבוה לטרומבוזיס, עברו חלוקה אקראית לטיפול בהידרוקסיאוריאה או מעקב בלבד. לאחר 27 חודשי מעקב שיעור הסיבוכים הטרומבוטיים בזרוע הטיפול היה 3.6% לעומת 24% בזרוע המעקב ]10[. שני מחקרים אקראיים השוו את הטיפול בהידרוקסיאוריאה מול אנגריליד בחולי ET בסיכון גבוה: במחקר שפורסם ב-NEJM בשנת 2005 נכללו 809 חולים שטופלו באספירין ובנוסף בהידרוקסיאוריאה או באנגרליד. בקרב החולים שטופלו בהידרוקסיאוריאה נמצא סיכון מופחת לפקקת עורקים, דימום משמעותי והתקדמות לפיברוזיס. לעומתם בקרב מטופלי האנגריליד הסיכון לפקקת ורידית היה נמוך יותר. שיעור גבוה יותר של תופעות לוואי היה בזרוע האנגריליד ]11[. מחקר שפורסם ב-BLOOD בשנת 2013 השווה בין 259 חולים שטופלו בהידרוקסיאוריאה או אנגריליד לזמן מעקב כולל של 730 שנות מטופל. לא נמצא הבדל משמעותי בין שתי קבוצות המטופלים מבחינת שיעור מקרי פקקת עורקים, פקקת ורידים, אירועי דמם קל, שיעורי הפסקת טיפול או שיעורי חוסר תגובה. מקרי התמרה ללוקמיה או שינויים פיברוטיים לא דווחו ]12[. טיפולים נוספים אינטרפרון (Interferon alpha 2B, Intron A( אינטרפרון אלפא עשוי להיות יעיל כטיפול בטרומבוציטוזיס. מינון רשימת ספרות 1. 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009;114(5):937-951. 2. Tefferi A. Novel mutations and their functional and clinical relevance in myeloproliferative neoplasms: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH and IKZF1. Leukemia. 2010;24(6):1128-1138. 3. Tefferi A, Thiele J, Vannucchi AM, Barbui T, et al. overview on CALR and CSF3R mutations and a proposal for revision of WHO diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2014; 28(7):1407-13. 4. Kvasnicka HM, Thiele J. Prodromal myeloproliferative neoplasms: the 2008 WHO classification. Am J Hematol. 2010;85(1):62-69. 5. Carobbio A, Thiele J, Passamonti F, et al. Risk factors for arterial and venous thrombosis in WHO-defined essential thrombocythemia: an international study of 891 patients. Blood. 2011;117(22):5857-5859. 6. Gangat N, Wolanskyj AP, McClure RF, et al. Risk stratification for survival and leukemic transformation in essential thrombocythemia: a single institutional study of 605 patients. Leukemia. 2007;21(2):270-276. 7. Rumi E, Pietra D, Ferretti V, et al. JAK2 or CALR mutation status defines subtypes essential thrombocythemia with substantially different clinical course and outcomes. Blood. 2014 Mar 6;123(10):1544-51. 8. Finazzi G, Carobbio A, Guglielmelli P, et al. Calreticulin mutation does not modify the IPSET score for predicting the risk of thrombosis among 1150 patients with essential thrombocythemia. Blood. 2014;124(16):2611-2612. 9. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, et al. Efficacy and safety of low dose aspirin in PV. N Engl J Med. 2004:350(2):114-124. 10. Cortelazzo S, Finazzi G, Ruggeri M, et al. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis. N Engl J Med. 1995;332(17):1132-1136. 11. Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, et al. Hydroxyurea compared with anagrelide in highrisk essential thrombocythemia. N Engl J Med. 2005;353(1):33-45. 12. Gisslinger H, Gotic M, Holowiecki J, et al. Anagrelide compared with hydroxyurea in WHO-classified essential thrombocythemia: the ANAHYDRET study, a randomized controlled trial. Blood. 2013;121(10):1720-8. 13. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Manshouri T, et al. Pegylated interferon alfa-2a yields high rates of hematologic and molecular response in patients with advanced essential thrombocythemia and polycythemia vera. J Clin Oncol. 2009; 27(32):5418-5424. 14. Kiladjian JJ, Cassinat B, Chevret S, et al. Pegylated interferon-alfa-2a induces complete hematologic and molecular responses with low toxicity in polycythemia vera. Blood. 2008;112(8):3065-3072. 15. Cervantes F1, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al. Three-year efficacy, safety, and survival findings from COMFORT-II, a phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy for myelofibrosis. Blood. 2013 Dec 12;122(25):4047-53. 16. Barbui T, Thiele J, Passamonti F, et al. Survival and disease progression in essential thrombocythemia are significantly influenced by accurate morphologic diagnosis: an international study. J Clinl Oncol. 2011;29(23):3179-3184. 17. Gangat N, Wolanskyj AP, McClure RF, et al. Risk stratification for survival and leukemic transformation in essential thrombocythemia: a single institutional study of 605 patients. Leukemia. 2007;21(2):270-276. 18. Barbui T, Barosi G, Grossi A, et al. Practice guidelines for the therapy of essential thrombocythemia. A statement from the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and the Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica. 2004; 89(2): 215-32. 19. Griesshammer M. Risk factors for thrombosis and bleeding and their influence on therapeutic decisions in patients with essential thrombocythemia. Semin Thromb Hemost. 2006 Jun;32(4 Pt 2):372-80.

פרוגנוזה במחקר שפורסם ב-2011 ב-J Clin Oncol, שכלל יותר מ-1,100 חולי ET או PMF Prefibrotic, גורמי הסיכון לתמותה היו מורפולוגיה באבחנה המתאימה ל-Prefibrotic PMF, גיל מתקדם, היסטוריה של פקקת, ריבוי תאי דם לבנים, ואנמיה; גורמים שהשפיעו לטובה על משך ההישרדות ללא לוקמיה היו היעדר מורפולוגיה של Prefibrotic PMF והיעדרם של פקקת וטרומבוציטוזיס קיצוני )טסיות דם> 1,000,000,000( ]16[. נמצא חציון )Leukemia, 2007( במחקר נוסף הישרדות של 20 שנה בהיעדר גורמי סיכון. נוכחות שניים מתוך גורמי הסיכון )גיל מעל 60 שנים, המוגלובין מתחת לערך הנורמלי וספירת לויקוציטים מעל 15,000 לליטר( מורידים את חציון ההישרדות לתשע שנים ]17[. סיכום טרומבוציטמיה ראשונית )ET( היא מחלה מיאלופרוליפרטיבית כרונית המתאפיינת בספירת טסיות גבוהה באופן קבוע. האבחנה מבוססת על הקריטריונים של ארגון הבריאות העולמי, הכוללים היסטולוגיה אופיינית במח עצם, וקיומו של סמן קלונלי המתבטא לרוב במוטציה JAK2V617F אותה אפשר לזהות ב-50% מחולי ET. סיבוכי ET ניתנים למניעה באמצעות טיפול באספירין במינון נמוך, ואם מדובר במטופלים בסיכון גבוה, בטיפול ציטורדוקטיבי כמו הידרוקסיאוריאה או אנגרליד. הפרוגנוזה של חולי ET בעשור הראשון לאבחנה לא שונה לעומת אנשים בריאים, אך לאחר 10 שנים תוחלת החיים יורדת. חשוב לאתר גורמי סיכון לטרומבוזיס ולהתחיל טיפול בהתאם. מניעה ראשונית ושניונית של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים כגון סוכרת, יתר לחץ דם ועישון הם חלק חשוב בטיפול בטרומבוציטמיה ראשונית ]19,18[.

מקובל הוא 3 מיליון יחידות בהזרקה תת-עורית שלוש פעמים בשבוע. הטיפול יעיל גם בהפחתת גרד והקטנת גודל הטחול. בשני מחקרים נבדק הטיפול ב-Pegylated interferon הניתן פעם בשבוע באוכלוסיית חולים מעורבת שכללה חולי ET וחולי PV. בשתי קבוצות החולים דווח על הפוגה המטולוגית של עד 80% מלווה בירידה ברמה המולקולרית של JAK2V617F. ב-10-5% מהמקרים הושגה הפוגה מולקולרית מלאה ]13[. במחקר שפורסם 3-J Clin Oncol ב-2009 דווח על מעקב אחר 77 חולים למשך זמן חציוני של 21 חודשים. ב-76% מהמטופלים הושגה הפוגה המטולוגית. הרוב המכריע של המטופלים )96%( סבלו מתופעות לוואי, אולם רק בקרב 22% גרמו תופעות הלוואי להפסקת הטיפול ]14[. יש צורך במחקרים מבוקרים כדי להעריך את יעילות הטיפול באינטרפרון ביחס להידרוקסיאוריאה. טיפול במעכבי JAK2 הטיפול יעיל במיוחד בחולים שעברו טרנספורמציה ל-MF עם תסמינים סיסטמיים משמעותיים כגון גרד, עייפות, חולשה, כאבי עצמות וירידה במשקל. הטיפול יעיל גם במקרים של הגדלה ניכרת של הטחול. בשני המחקרים הגדולים של פאזה III הושווה )Ruxolitinib, Jakavi( הטיפול ברוקסוליטיניב לפלצבו )COMFORT I study( ולטיפול התומך המיטבי )COMFORT II study(. בשני המחקרים הטיפול ברוקסוליטיניב השיג ירידה משמעותית בגודל הטחול ושיפור בתסמינים קליניים. בהתאם ל-COMFORT II study, לאחר שלוש שנים נמצאה נסיגה משמעותית ויציבה בגודל הטחול ב-MF ברוב המכריע של החולים במחקר. הטיפול נסבל היטב בכמחצית מהמטופלים שנותרו במחקר. כן נמצאה ירידה בתמותה לעומת טיפול תומך מיטבי ]15[.

שונות