כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבסיס האימונולוגי לגישות טיפוליות חדשות - The immunological basis for new therapeutic approaches
הופניתם מהדף The immunological basis for new therapeutic approaches לדף הנוכחי.
| הבסיס האימונולוגי לגישות טיפוליות חדשות | ||
|---|---|---|
| The immunological basis for new therapeutic approaches | ||
| ||
| יוצר הערך | פרופ' גל מרקל | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מלנומה
במשך עשרות שנים התקווה לפיתוח טכנולוגיה של טיפולים אימונולוגיים בסרטן התבססה בעיקר על ממצאים שהודגמו בתחום הטיפול במלנומה גרורתית. התקווה הפכה למציאות פורצת דרך בעשור השני של שנות ה-2000, כאשר בחוד החנית נמצא הטיפול במלנומה. במאמר זה ייסקר הבסיס האימונולוגי לפיתוח הגישות הטיפוליות העדכניות, הנמצאות בשימוש נרחב.
הבסיס לתגובה החיסונית כנגד סרטן
התכלית של מערכת החיסון היא להגן על גופנו מפני מחוללי מחלה שונים: חיצוניים, כגון נגיפים או חיידקים, או פנימיים, כגון תאים סרטניים. מערכת החיסון היא תוצר של מיליוני שנות אבולוציה, אשר שכללו את יכולתה להבחין בין מחוללי מחלה ובין התאים התקינים של הגוף. למערכת החיסון קל יחסית להבחין בין נגיף או חיידק ובין תא עצמי, משום שהם זרים ומורכבים מאבני בניין שונות מהגוף. לעומת זאת, תאים סרטניים נוצרים מהתאים העצמיים התקינים, ובכך מאתגרים את מערכת החיסון.
אנו יודעים שבמהלך היווצרותם, התאים הסרטניים צוברים שינויים - "מוטציות" - בהרכב הדנ"א, בניסיון לרכוש תכונות חדשות אשר יאפשרו להם לשגשג (מוטציות "נהג" - Driver mutations). מוטציה שתגרום לשינוי מהותי בתכונה היא אירוע נדיר מאוד, ולמעשה על כל מוטציה שתורמת ליתרון הביולוגי של הסרטן, נצברות הלכה למעשה בין מאות לאלפי מוטציות אחרות אשר אינן משפיעות על תכונות התא הסרטני (מוטציות "נוסע" - Passenger mutations). עם זאת, חלקן בכל זאת גורם לשינויים שמזוהים על ידי מערכת החיסון - "מידע אימונולוגי" - ובכך מאפשרים לה להבחין בתאים הסרטניים, להבדיל בינם ובין התאים התקינים, ולהשמיד אותם. לכן, ככל שיש יותר מוטציות בגידול עולה הסיכוי לקיום מידע אימונולוגי ולזיהוי על ידי מערכת החיסון.
באופן גס, תהליך הפעלת מערכת החיסון כנגד גידולים מורכב משלושה חלקים: שלב ראשון, בו נאסף המידע האימונולוגי מסביבת הגידול על ידי תאי "מודיעין" של מערכת החיסון (תאים דנדריטיים - Dendritic cells); שלב שני, בו המידע האימונולוגי עובר עיבוד (Antigen processing) ומועבר לקשריות לימפה, בהן המידע האימונולוגי מוצג לתאי ה-T (Antigen presentation). במסגרת תהליך זה מאותרים תאי ה-T המתאימים לזיהוי והשמדה של תאי הגידול באופן ספציפי, ועוברים תהליך של הפעלה וריבוי ליצירת שבטים של תאי T אפקטוריים (Effector T cells); בשלב השלישי, ה-Effector T cells עוזבים את קשריות הלימפה, נודדים בגוף ופועלים לאיתור, זיהוי והשמדה של התאים הסרטניים באשר הם.
יחסי הגומלין בין מערכת החיסון לסרטן המתהווה
תאים בעלי פוטנציאל סרטני נוצרים בגוף כל הזמן, ומערכת החיסון משמידה אותם במהירות וביעילות, בטרם יתפתחו לכלל מחלה. למרות זאת, במקרים רבים מתפתחת מחלת הסרטן.
התפיסה העדכנית פותחה על יד רוברט שרייבר, ומכונה 'תאוריית העריכה החיסונית' (Immune editing)[1]. תפיסה זו גורסת שהתפתחות תאי הסרטן היא תהליך אבולוציוני המתרחש בד בבד עם תהליכים אבולוציוניים של מערכת החיסון. בהתאם, מערכת היחסים ארוכת הטווח בין מערכת החיסון לתאי הסרטן המתפתחים מחולקת לשלוש תקופות:
- התקופה הראשונה היא תקופת Eliminations, בה נוצרים תאי סרטן והם מושמדים ביעילות
- התקופה השנייה היא תקופת Equilibriums, בה קיימים תאי סרטן אשר מצליחים לפתח עמידות חלקית למערכת החיסון. בתגובה, מערכת החיסון הנרכשת מתאימה את עצמה לשינויים הנרכשים על ידי תאי הסרטן. לכן, בתקופה זו קיימים תאים סרטניים בגוף, אך הם נמצאים בשליטתה של מערכת החיסון ולכן אינם באים לידי ביטוי כמחלה קלינית
- התקופה השלישית היא תקופת Escapes, בה תאי הסרטן מפתחים עמידות מלאה למערכת החיסון, המאפשרת להם לשגשג ולגרום למחלה בעלת ביטוי קליני. זהו השלב בו החולים מאובחנים
המסקנה העיקרית היא, שברוב המוחץ של המקרים, מחלת הסרטן אינה מתרחשת כתוצאה מחולשה או מכשל ראשוני של מערכת החיסון, אלא כתוצאה התפתחות של מנגנונים שונים המאפשרים לסרטן להערים על מערכת החיסון. פענוח מנגנוני ההתחמקות של גידולים ממערכת החיסון צפוי אפוא להביא לפיתוח תרופות יעילות, הרותמות את מערכת החיסון, בעוד שתרופות העוסקות באופן פשטני בהפעלה (Stimulation) של מערכת החיסון אינן צפויות להוביל לתועלת משמעותית, משום שאינן מטפלות במנגנון היסודי. מדובר בהבדל עמוק, שאינו סמנטי, המשליך ישירות על האסטרטגיה הטיפולית.
מנגנוני התחמקות של גידולים ממערכת החיסון
גידולים נוקטים מגוון גדול של שיטות על מנת לחמוק ממערכת החיסון, באמצעות שיבוש כל אחד משלבי הפעלתה. למשל, גידולים יכולים להפריע באופן פעיל לפעילות של התאים הדנדריטיים, מבחינת יכולתם לעבור הפעלה, לאסוף אנטיגנים או לעבדם לכדי מידע בר הצגה לתאי ה-T. באופן זה, האיסוף של מידע אימונולוגי על אודות הגידול נפגע, ובכך מקטין את היכולת לגייס מלכתחילה תגובה חיסונית יעילה. גידולים יכולים גם לשבש את תהליך הצגת האנטיגנים בקשריות הלימפה ובכך לפגוע ישירות באיכות, כמות ומגוון ה-Effector T cells הנדרשים לזיהוי ולהשמדה של התאים הגידוליים.
לבסוף, גידולים מתגוננים מפני תאי ה- T באמצעות הדרתם מסביבת הגידול (Tumor microenvironment), למשל באמצעות שינוי תכונות כלי הדם בסביבת הגידול כך שיקטינו את היכולת של תאי ה-T לחדור לסביבת הגידול, או באמצעות שיתוקם. שיתוק של תאי T מתרחש כבר בעת כניסתם אל תוך סביבת הגידול באמצעות מגוון מכשולים פיזיים (למשל, ריבוי רקמת חיבור דחוסה) וכימיים (מיעוט בחמצן, מיעוט בגלוקוז, חומציות וכדומה). לסיום, תאי הסרטן מנצלים לרעה את מנגנוני הבקרה הפנימיים של מערכת החיסון, האמונים על סיום תגובה חיסונית מוצלחת, ובכך משתקים אותם מוקדם מידי.
נקודות בקרה חיסוניות
בשנות ה-90 של המאה ה-20 התגלו שני מנגנונים ייחודיים, המווסתים את פעילות מערכת החיסון, ומונעים ממנה לפעול באופן מוגזם. המנגנונים פועלים בנקודות שונות בציר התפתחות התגובה החיסונית.
ג'יימס אליסון מארצות הברית גילה את מנגנון הפעולה של החלבון 4-CTLA, כמרסן את תהליך הצגת האנטיגנים לתאי T בקשריות הלימפה[2]. באופן פיזיולוגי, תפקיד ה-4-CTLA הוא להקטין את הסיכון להתפתחות תגובה אוטואימונית. מנגנון הפעולה של 4-CTLA כולל קישור לחלבונים CD80 ו-CD86 הנמצאים על פני התאים הדנדריטיים, דחיקה של מולקולת ההפעלה CD28 ממקומה (הקטנה של שטף אותות ההפעלה והעברה של אותות מעכבים את תוך תא ה-T). החשיבות הפיזיולוגית הודגמה בחיות מעבדה בהן בוצע knockout של הגן, שהביא להתפתחות תופעות אוטואימוניות קטלניות בשלב מוקדם של חייהן. הסיבה היא הבשלה והרחבה של תאי T בעלי פוטנציאל אוטואימוני, אשר במצב תקין מעוכבים על ידי 4-CTLA. טיפול בנוגדנים החוסמים את פעילותו של 4-CTLA מסיר באופן זמני את יכולת הריסון שלו, ומביא להרחבת הרפרטואר של תאי ה-T. הנחת היסוד היא שהדבר מביא להרחבת הרפרטואר של ה- Effector T cells כנגד התאים הסרטניים, אך בוא בזמן גם לתאים בעלי פוטנציאל אוטואימוני. האפקט הודגם לראשונה במודלים של סרטן מעי גס בעכברים[2], והתרופה Ipilimumab (יירבוי)[3], הפועלת במנגנון זה, מביאה לשיעורי נסיגת מלנומה של כ-15 אחוזים, שמתמשכת לאורך שנים רבות. בעבור תגליותיו, זכה אליסון בפרס נובל לרפואה לשנת 2018.
טסוקו הונג'ו מיפן גילה במקביל מנגנון אחר, המתווך על ידי החלבון 1-PD, המשמש לריסון Effector T cells ותורם לסיום תגובה חיסונית מוצלחת[4]. החלבון מבוטא על פני השטח של תאי T רק לאחר שכבר עברו את תהליך הצגת האנטיגן והפכו ל- Effector T cells. מנגנון הפעולה של 1-PD כולל קישור לחלבונים PD-L1 ו- PD-L2 והעברה של אותות מעכבים אל תוך תא ה-T. החשיבות הפיזיולוגית הודגמה בחיות מעבדה בהן בוצע knockout של הגן, שהביא להתפתחות תופעות אוטואימוניות מתונות. תאים סרטניים מנצלים מנגנון זה כדי לחמוק מתאי T, למשל באמצעות ביטוי גבוה של החלבונים PD-L1 או PD-L2. טיפול בנוגדנים החוסמים את 1-PD, מסיר את האפקט המעכב ומאפשר ל-Effector T cells לפעול באופן מוגבר בסביבת הגידול. התרופות Nivolumab (אופדיבו)[3], Pembrolizumab (קיטרודה)[3] ונוספות פועלות במנגנון זה, ומביאות לתגובה של כ-40 אחוזים מן המטופלים שנמשכת שנים. גם הפסקת הטיפול לאחר שנתיים איננה משבשת את התייצבות הגרורות או נסיגתן. יתרה מכך, הטיפול בתרופות אלו כטיפול מניעתי בתר-ניתוחי בחולי מלנומה שלב III מביא להקטנה משמעותית בסיכון להישנות או התקדמות מחלה (בכ-40 אחוזים) ומהווה את הטיפול המשלים הסטנדרטי. בעבור תגליותיו, זכה הונג'ו בפרס נובל לרפואה לשנת 2018.
זוהו מספר נקודות בקרה חיסוניות נוספות בעלות פעילות מרסנת כגון: TIM-3, LAG3, VISTA, CEACAM1 כמו גם נקודות בקרה חיסוניות בעלות פעילות משפעלת כגון: CD137, OX40, ICOS, GITR[5]. פיתוח תרופות החוסמות את נקודות הבקרה המרסנות, או המפעילות את נקודות הבקרה מן הסוג השני, הוא נושא פעילות נמרצת. קיומן של האפשרויות החדשות איפשר בחינה של משלבי טיפול. מתן משולב של Nivolumab עם Ipilimumab משפר את שיעור נסיגת המחלה בקרב חולי מלנומה בכ-60-55 אחוזים ואת תוחלת החיים של 52 אחוזים ב-5 שנים[6]. שילוב זה מאושר ומקובל כטיפול סטנדרטי, אולם גובה מחיר בדמות שיעור משמעותי של תופעות לוואי אוטואימוניות. שילוב יתר נקודות הבקרה עם חוסם 1-PD עדיין נבחן במסגרת מחקרים קליניים[5].
שילוב מעכבי אנגיוגנזה עם חוסמי (Angiogenesis) נקודות בקרה חיסוניות
אנגיוגנזה מהווה עמוד תווך בתהליכי התפתחות סרטן[7]. בהתאם, עיכוב אנגיוגנזה, בין שבאמצעות ניטרול ציטוקינים כ-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) ובין שבחסימת הקולטנים לציטוקינים פרו-אנגיוגניים, משמש לטיפול בסרטן.
השפעת תהליכים אנגיוגניים על פעילות מערכת החיסון
תהליכי האנגיוגנזה בגידול מתרחשים באופן בלתי מבוקר ובלתי תקין, ובהתאם אמנם יש ריבוי כלי דם, אך תפקודם לקוי. פרדוקסלית, התפקוד הלקוי גורם לפרפוזיה מקומית ירודה, ובכך לתנאי היפוקסיה וחומציות מקומיים, המקנים יתרון ביולוגי משמעותי לתאי הגידול העמידים יותר. מנקודת המבט האימונולוגית, התנאים הסביבתיים העוינים והפקטורים מעודדי האנגיוגנזה מפריעים למערכת החיסון התאית לפעול כשורה בסביבה זו במנגנונים הבאים[8]:
- פגיעה ביכולת לעורר את מערכת החיסון: פקטורים אנגיוגניים מפחיתים יצירת תאים דנדריטיים ופוגעים בתהליכי הבשלתם ברקמה
- פגיעה ביכולת גיוס אפקטיבית של לימפוציטים לסביבת הגידול. יצירת כלי דם עניים במולקולות הידבקות (Adhesion molecules), ולכן הסיכוי שלימפוציטים יוכלו לעגון באותו אזור ולחדור לרקמה הסרטנית - פוחתים
- פגיעה ביכולת הפעולה של הלימפוציטים שהגיעו לסביבת הגידול: פקטורים אנגיוגניים משרים פנוטיפ עייפות (Exhaustion) בלימפוציטים, דהיינו גורמים לביטוי חלבונים ממשפחת ה- Immune checkpoints, ובראשם ה-1-PD
- שפעול תאים חיסוניים מרסנים (Regulatory / Suppressive cells): פקטורים אנגיוגניים משפעלים ומגייסים תאים מרסנים לסביבת הגידול, ובכך מעכבים את הפעילות האנטי-סרטנית של הלימפוציטים
מכלול התהליכים לעיל מחזק את ההנחה שעיכוב פעילות אנגיוגנזה עשוי להסיר חסמים רבים מהתפתחות תגובה חיסונית יעילה כנגד סרטן. עם זאת, עיכוב מוחלט של תהליכי האנגיוגנזה ו"חנק" של אספקת הדם, מגבירים את ההיפוקסיה ומחלישים עוד יותר את יכולת התגובה של מערכת החיסון[9].
מחקרים עדכניים מדגימים ש"נורמליזציה" של רשת כלי הדם בסביבה הגידולית, דהיינו, הקטנת שיעור כלי הדם הלקויים תוך שימור/ הגדלה של כלי הדם התקינים, מייצרת סביבה שתומכת ומגבירה פעילות אנטי-סרטנית של הלימפוציטים[8].
השפעת תגובה חיסונית תאית על אנגיוגנזה
קיימות עדויות רבות, שתאים מרסנים שונים של מערכת החיסון מפרישים באופן ישיר פקטורים אנגיוגניים, ובכך מגבירים תהליכי אנגיוגנזה בלתי תקינים בגידולים[7]. הקשר הישיר של מערכת החיסון התאית הודגם באמצעות ניתוח תבניות ביטוי הגנים במאות רקמות סרטניות. נמצא קשר מובהק בין תהליכי אנגיוגנזה תקינה ובין פעילות חיסונית אנטי-סרטנית של תאי T, כפי שבא לידי ביטוי בחתימת אינטרפרון גמא[10]. ניסויים מנגנוניים במערכות מודל מוכיחים כי פגיעה ביכולת של מערכת החיסון לפעול (למשל באמצעות ניטרול תאי ה-T) גורמת לכך ששיעור כלי הדם התקינים בגידולים יורד באופן משמעותי. מצד שני, טיפול באמצעות חוסמי CTLA-4, PD1 או שילובם, מעלה משמעותית את שיעור כלי הדם התקינים בגידולים, ומוריד במקביל את שיעור כלי הדם הלקויים[10].
מודל מאוחד
אנגיוגנזה תקינה ותגובה חיסונית תאית פועלים אפוא באופן משולב. תגובה חיסונית תאית כנגד תאי סרטן מביאה להפרשה של אינטרפרון גאמא, אשר גורם לנורמליזציה של כלי הדם. נורמליזציה זו, בתורה, גורמת להגברת היעילות של התגובה התאית כנגד תאי הסרטן, וחוזר חלילה. תהליך זה נוסח כ-Immunostimulatory vascular-modulating model[9].מכלול נתונים אלו מהווה בסיס איתן לשילוב של מעכבי אנגיוגנזה עם אימונואונקולוגיה. שילוב זה אושר בסרטן הכליה ובסרטן הרחם ונמצא בניסויים קליניים פאזה III במלנומה גרורתית.
ביבליוגרפיה
- ↑ Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H et al. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002 Nov;3(11):991-8.
- ↑ 2.0 2.1 Leach, DR, Krummel M F, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science. 1996 Mar;271(5256):1734-6.
- ↑ 3.0 3.1 3.2 או תרופות המכילות חומר פעיל דומה, בעלות שמות מסחריים אחרים.
- ↑ Agata, Y, Kawasaki A, Nishimura H, et al. Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes. Int Immunol. 1996 May;8(5)765-72.
- ↑ 5.0 5.1 Margolis N, Markovits E, Markel G. Reprogramming lymphocytes for the treatment of melanoma: from biology to therapy. Adv Drug Deliv Rev. 2019 Feb 15;141:104-24. Epub 2019 Jul 2.
- ↑ Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Five-year survival with combined Nivolumab and Ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2019 Oct 17;381(16):1535-46. Epub 2019 Sep 28.
- ↑ 7.0 7.1 Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
- ↑ 8.0 8.1 Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2018 May;15(5):325-40. Epub 2018 Mar 6.
- ↑ 9.0 9.1 Khan KA, Kerbel RS. Improving immunotherapy outcomes with anti-angiogenic treatments and vice versa. Nat Rev Clin Oncol. 2018 May;15(5):310-24. Epub 2018 Feb 13
- ↑ 10.0 10.1 Tian L, Goldstein A, Wang H, et al. Mutual regulation of tumour vessel normalization and immunostimulatory reprogramming. Nature. 2017 Apr 13;544(7649):250-54. Epub 2017 Apr 3.
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' גל מרקל - מדען ראשי, מכון אלה למלבאום לאימונואונקולוגיה ולמלנומה, מרכז רפואי ע"ש שיבא