כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "לימפומות אגרסיביות - Aggressive lymphomas"
מ (added Category:המטולוגיה using HotCat) |
|||
| (11 גרסאות ביניים של 2 משתמשים אינן מוצגות) | |||
| שורה 1: | שורה 1: | ||
| − | |||
| − | |||
{{מחלה | {{מחלה | ||
|תמונה=Diffuse large B cell lymphoma (3) tonsil.jpg | |תמונה=Diffuse large B cell lymphoma (3) tonsil.jpg | ||
| שורה 15: | שורה 13: | ||
{{הרחבה|לימפומה}} | {{הרחבה|לימפומה}} | ||
==מבוא== | ==מבוא== | ||
| − | לימפומה היא גידול ממאיר של מערכת הלימפה. זהו | + | [[לימפומה]] היא [[גידול ממאיר]] של מערכת הלימפה. זהו ה[[סרטן]] החמישי בשכיחותו בנשים והשישי בשכיחותו בגברים. ביטויה של המחלה יכול להיות בקשרי לימפה, במח העצם, בטחול ולמעשה בכל רקמה אחרת. לרוב, הביטוי הקליני הראשון של לימפומה הוא הגדלה לא כואבת של קשרי לימפה. ידועים מעל 80 סוגים שונים של לימפומות. הקלסיפיקציה של הלימפומות לסוגיהן מורכבת ביותר ומתעדכנת אחת לכמה שנים{{הערה|שם=הערה1|Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, et al. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Blood. 2011;117(19):5019-32.}}. |
| − | הלימפומות נחלקות בראש ובראשונה ל[[לימפומה מסוג הודג'קין]] ) | + | הלימפומות נחלקות בראש ובראשונה ל[[לימפומה מסוג הודג'קין]] (HL{{כ}}, Hodgkin's Lymphoma) בה לא נעסוק במאמר זה, ו[[לימפומה שאינה הודג'קין|כאלו שאינן הודג'קין]] (NHL{{כ}}, Non-Hodgkin's Lymphoma). NHL נחלקות על פי סוג התא שממנו הן נוצרו - B או T. לימפומות של תאי B הן לימפומות שכיחות הרבה יותר מאלו של תאי T ומהוות כ-85 אחוזים מכלל מקרי הלימפומה בעולם המערבי. |
המחקר והידע הקיים בספרות הרפואית נרחב הרבה יותר לגבי לימפומות של תאי B לעומת לימפומות של תאי T, וזאת בשל השכיחות הנמוכה של לימפומות של תאי T. | המחקר והידע הקיים בספרות הרפואית נרחב הרבה יותר לגבי לימפומות של תאי B לעומת לימפומות של תאי T, וזאת בשל השכיחות הנמוכה של לימפומות של תאי T. | ||
| − | מקובל לחלק את הלימפומות גם לפי מידת האגרסיביות של הגידול, | + | מקובל לחלק את הלימפומות גם לפי מידת האגרסיביות של הגידול, ל[[לימפומות אגרסיביות]] ו[[לימפומות אינדולנטיות]]. ההבדל המהותי בין שתי קבוצות אלו הוא במהירות ההתקדמות של המחלה ובגישה הטיפולית. |
| − | לימפומות אינדולנטיות הן מחלות כרוניות שלא ניתן להחלים מהן באמצעות טיפול כימותרפי או אימונו-כימותרפי. אלו מחלות שמתקדמות באיטיות | + | לימפומות אינדולנטיות הן מחלות כרוניות שלא ניתן להחלים מהן באמצעות טיפול [[כימותרפיה|כימותרפי]] או אימונו-כימותרפי. אלו מחלות שמתקדמות באיטיות ולעיתים אין כלל צורך בטיפול בזמן האבחנה. מאמר זה לא יעסוק בלימפומות אינדולנטיות. |
| − | לימפומות אגרסיביות - הן של תאי B והן של תאי T - הן מחלות שמתקדמות במהירות ועלולות לסכן את חיי המטופל בתוך זמן קצר. הטיפול במחלות אלו הוא בדרך כלל כימותרפי או אימונו-כימותרפי ויכול להביא להחלמה מלאה ) | + | לימפומות אגרסיביות - הן של תאי B והן של תאי T - הן מחלות שמתקדמות במהירות ועלולות לסכן את חיי המטופל בתוך זמן קצר. הטיפול במחלות אלו הוא בדרך כלל כימותרפי או אימונו-כימותרפי ויכול להביא להחלמה מלאה (ריפוי) של המטופל. לאור זאת, יש תמיד התוויה לטפל בכל מטופל עם אבחנה חדשה של לימפומה אגרסיבית. מאמר זה יעסוק בעיקר בלימפומה האגרסיבית השכיחה ביותר בעולם המערבי: [[DLBCL]] {{כ}}(Diffuse Large B Cell Lymphoma). |
| − | . | ||
| − | ההיארעות של לימפומות אגרסיביות הולכת ועולה בעולם המערבי עם השנים, אך התמותה ממחלות אלו הולכת ויורדת | + | ההיארעות של לימפומות אגרסיביות הולכת ועולה בעולם המערבי עם השנים, אך התמותה ממחלות אלו הולכת ויורדת{{הערה|שם=הערה2|Morton LM, Wang SS, Devesa SS, et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001. Blood. 2006;107(1):265-76}}. |
==אפידמיולוגיה== | ==אפידמיולוגיה== | ||
| − | DLBCL מהווה כ- | + | DLBCL מהווה כ-30–35 אחוזים מכלל מקרי הלימפומה החדשים בשנה בעולם המערבי. המחלה שכיחה יותר בלבנים מאשר בשחורים או באסיאתיים, וכמו כן שכיחה יותר בגברים (55 אחוזים) מאשר בנשים{{הערה|שם=הערה2}}{{הערה|שם=הערה3|Smith A, Howell D, Patmore R, et al. Incidence of haematological malignancy by sub-type: a report from the Haematological Malignancy Research Network. Br j Cancer. 2011;105(11):1684-92}}. הגיל החציוני להופעת המחלה הוא 64 שנים, ושכיחות המחלה עולה עם הגיל ומגיעה לשיא בעשור השביעי והשמיני לחיים. ישנה שכיחות גבוהה של DLBCL במשפחות של חולים עם מחלות לימפופרוליפרטיביות ובחולים [[דיכוי חיסוני|מדוכאי חיסון]], כגון: חולי [[AIDS]]{{כ}} (Acquired Immuno-Deficiency Syndrome), ילדים עם דיכוי קונגניטלי של [[מערכת החיסון - Immune system|מערכת החיסון]], חולים הלוקים במחלות אוטואימוניות וכן לאחר השתלות איברים ומח עצם. בחולים הלוקים בדיכוי של המערכת החיסונית לרוב מדובר בלימפומות שמבטאות [[EBV]] {{כ}}(Epstein-Barr Virus), והפתוגנזה של המחלה קשורה בנגיף זה. |
==פתוגנזה== | ==פתוגנזה== | ||
מקורה של DLBCL הוא בתא B בשל המקביל לצנטרובלסט או אימונובלסט. | מקורה של DLBCL הוא בתא B בשל המקביל לצנטרובלסט או אימונובלסט. | ||
| − | באמצעות מחקרים שכללו אנאליזות של | + | באמצעות מחקרים שכללו אנאליזות של ביטוי גנים (Gene expression profiling) נמצא שיש למעשה שני תתי-סוגים של DLBCL: האחד הוא Germinal center type, שלו פרוגנוזה טובה, והשני הוא Activated type, שהפרוגנוזה שלו פחות טובה. במהלך השנים התפתחו אלגוריתמים פשוטים לזיהוי תת-הסוג של ה-DLBCL באמצעות צביעות אימונוהסיטוכימיות בלבד, והמקובל ביותר הוא Hans algorithm. בנוסף להופעה ראשונית (de novo), לימפומות אגרסיביות יכולות גם להתפתח מלימפומות אינדולנטיות בתהליך הקרוי טרנספורמציה. בלימפומות אגרסיביות של תאי T, לרוב מדובר בלימפומות של תאי T בשלים (Peripheral T cell lymphoma), וידוע מעט מאוד על הפתוגנזה של מחלות אלו{{הערה|שם=הערה4|Lenz G, Staudt LM. Aggressive lymphomas. N Engl j Med. 2010;362(15):1417-29}}. |
| − | |||
| − | נמצא שיש למעשה שני | ||
==הערכת המטופל עם לימפומה אגרסיבית== | ==הערכת המטופל עם לימפומה אגרסיבית== | ||
| − | כל מטופל עם אבחנה חדשה של לימפומה אגרסיבית יעבור תהליך הקרוי | + | כל מטופל עם אבחנה חדשה של לימפומה אגרסיבית יעבור תהליך הקרוי Staging: קביעת שלב המחלה. תהליך זה כולל בעיקרון ביצוע בדיקת הדמיה וביופסיית מח עצם. הדמיית הבחירה בימינו היא בדיקה הקרויה [[בדיקת דימות באמצעות FDG במכשיר PET|FDG-PET/CT]]. מדובר בבדיקה המדמה את כל הגוף באמצעות חומר ניגוד הקרוי FDG. זהו חומר ניגוד סוכרי המסומן רדיואקטיבית ונקלט בכל המקומות בהם תהיה לימפומה אגרסיבית פעילה. שלב המחלה נקבע על פי המיקום. מחלה הנמצאת במקום אחד בלבד (צבר בלוטות/בלוטה אחת) נחשבת בשלב I. בשלב II יהיה יותר ממוקד אחד של בלוטות, אבל מאותו צד של הסרעפת (מעל או מתחת). מחלה בשלב III תהיה מפושטת מעל ומתחת לסרעפת, ומחלה בשלב IV היא מחלה עם מעורבות חוץ נודלית (למשל במח העצם או בכבד). ככל שהמחלה מפושטת יותר כך הפרוגנוזה טובה פחות{{הערה|שם=הערה5|El-Najjar I, Barwick T, Avril N, et al. The role of FDG-PET and bone marrow examination in lymphoma staging. Ann Oncol. 2012;23(suppl 10):x89-x91}}. |
| − | מלבד קביעת השלב, טרם תחילת הטיפול על הרופא המטפל לקבוע מהי קבוצת הסיכון של | + | מלבד קביעת השלב, טרם תחילת הטיפול על הרופא המטפל לקבוע מהי קבוצת הסיכון של החולה על פי סולם IPS{{כ}} - International Prognostic Score. סולם זה נקבע על סמך פרמטרים קליניים פשוטים: גיל, שלב המחלה, [[LDH]], מעורבות חוץ נודלית של יותר ממקום אחד ומצבו התפקודי של החולה. ככל שהמטופל צובר יותר נקודות בסולם זה הפרוגנוזה שלו להצלחת הטיפול טובה פחות{{הערה|שם=הערה6| A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl j Med. 1993; 329(14): 987-94}}. |
| − | |||
| − | Score | ||
| − | הערכה נוספת שיש לבצע לפני תחילת הטיפול היא הערכת תפקוד הלב. הטיפול הסטנדרטי מכיל אנטרה-ציקלינים, תרופות הידועות כפוגעות בשריר הלב ולכן כל מטופל יעבור אקו לב טרם תחילת הטיפול. מועמדים בעלי | + | הערכה נוספת שיש לבצע לפני תחילת הטיפול היא הערכת תפקוד הלב. הטיפול הסטנדרטי מכיל [[Doxorubicin|אנטרה-ציקלינים]], תרופות הידועות כפוגעות בשריר הלב ולכן כל מטופל יעבור [[אקו לב]] טרם תחילת הטיפול. מועמדים בעלי [[אי-ספיקת לב]] משמעותית לא יהיו מועמדים לטיפול באנטרה-ציקלינים. |
==הטיפול בלימפומות אגרסיביות== | ==הטיפול בלימפומות אגרסיביות== | ||
| − | כימותרפיה היא הליבה של הטיפול בלימפומות אגרסיביות. קרינה ניתנת ברוב המקרים | + | כימותרפיה היא הליבה של הטיפול בלימפומות אגרסיביות. קרינה ניתנת ברוב המקרים כ[[טיפול פליאטיבי]], אך במצבים מסוימים היא ניתנת למטרת ריפוי, כמו בשילוב עם כימותרפיה בשלבים מוקדמים של DLBCL. הטיפול הראשוני (הסטנדרטי) בלימפומה אגרסיבית של תא T כולל משלב כימותרפי בלבד, ואילו שילוב של כימותרפיה ונוגדני הריטוקסימאב ([[Rituximab]]{{כ}}, [[Mabthera]]) הוא הטיפול הסטנדרטי בחולים הלוקים בלימפומות אגרסיביות של תאי B, שכפי שיפורט בהמשך. |
==הטיפול ב-DLBCL== | ==הטיפול ב-DLBCL== | ||
| + | {{הפניה לערך מורחב|טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse large B cell lymphoma - first line therapy}} | ||
'''CHOP - משלב כימותרפי סטנדרטי זה כ-40 שנה.''' | '''CHOP - משלב כימותרפי סטנדרטי זה כ-40 שנה.''' | ||
| − | הטיפול CHOP-21 | + | הטיפול ב-CHOP-21 ([[ציקלופוספאמיד]], [[דוקסורוביצין]] [[הידרוכלוריד]], [[וינקריסטין]] ו[[פרדניזון]]) הניתן שש פעמים במחזורים של 21 יום, הוא המשלב הכימותרפי הסטנדרטי מאז פורסם לראשונה ב-1976. באמצעות טיפול זה ניתן להשיג הפוגה בכ-60 אחוזים מהחולים והישרדות כללית לטווח ארוך בכ-40–50 אחוזים מכלל החולים{{הערה|שם=הערה7|Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl j Med. 2002;346(4):235-42}}. בשנות ה-80 ניסו לשפר תוצאות אלה באמצעות משלבים אינטנסיביים חדשים, שמטרתם למנוע התפתחות עמידות של תאי הלימפומה תוך כדי הטיפול. משלבים אלה התבססו על מתן מספר רב של תרופות כימותרפיות שונות, הניתנות במחזורים בטווח זמנים קצר. |
| − | מחקרים מפאזה II הראו כי שיעורי ההפוגה לאחר טיפול במשלבים אלה אמנם גבוהים יותר מאשר לאחר CHOP, אך מחקרים קליניים מפאזה III הראו כי לא היה הבדל ביניהם בשיעור ההישרדות הכללי. אחת הדרכים הנוספות שנוסו במטרה לשפר את תוצאות הטיפול של CHOP היא תוספת כימותרפיה במינון גבוה מאוד והחזר תאי אב עצמיים כקונסולידציה בחולים שהשיגו הפוגה או תגובה חלקית מיד לאחר סיום | + | מחקרים מפאזה II הראו כי שיעורי ההפוגה לאחר טיפול במשלבים אלה אמנם גבוהים יותר מאשר לאחר CHOP, אך מחקרים קליניים מפאזה III הראו כי לא היה הבדל ביניהם בשיעור ההישרדות הכללי. אחת הדרכים הנוספות שנוסו במטרה לשפר את תוצאות הטיפול של CHOP היא תוספת כימותרפיה במינון גבוה מאוד והחזר תאי אב עצמיים כקונסולידציה בחולים שהשיגו הפוגה או תגובה חלקית מיד לאחר סיום 4–6 מחזורי טיפול ב-CHOP. |
| − | מחקרים קליניים מפאזה III, שבדקו גישה טיפולית זו במהלך שנות ה-90 ותחילת שנות ה-2000, הראו תוצאות סותרות. ניתוח סטטיסטי של כל המחקרים האלה בשיטת ה- | + | מחקרים קליניים מפאזה III, שבדקו גישה טיפולית זו במהלך שנות ה-90 ותחילת שנות ה-2000, הראו תוצאות סותרות. ניתוח סטטיסטי של כל המחקרים האלה בשיטת ה-Meta-analysis לא הדגים יתרון לשיטת הקונסולידציה בכימותרפיה במינון גבוה והשתלה עצמית של תאי אב מיד לאחר טיפול מקו ראשון לעומת קבוצות הבקרה. מחקר שהתפרסם בדק שאלה זו בעידן ה-R-CHOP, ומסקנותיו הן שטיפול בהשתלה עצמית לאחר קו ראשון של כימותרפיה עשוי להועיל אך ורק לחולים צעירים עם סיכון גבוה ולא לכלל האוכלוסייה הלוקה ב-DLBCL{{הערה|שם=הערה8|Stiff PJ, Unger JM, Cook JR, et al. autologous transplantation as consolidation for aggressive non¬Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 2013; 369(18): 1681-90}}. במקביל, קבוצות מחקר בגרמניה ניסו לייעל את הטיפול ה-CHOP על ידי תוספת [[אטופוסיד]] (Etoposide, VP16) ו/או על ידי צמצום טווח הזמנים בין מחזורי הטיפול מ-21 ל-14 ימים (Dose dense therapy). שינוי זה הצריך תמיכה ב-[[G-CSF]] במהלך כל מחזורי הטיפול, כדי לאפשר מתן הטיפול בזמן ובמינונים הנדרשים. תוצאות המחקר מפאזה III הראו שתוספת אטופוסיד אמנם משפרת את תוצאות הטיפול בחולים בני פחות מ-60, אך אינה יעילה בחולים מבוגרים יותר בשל הרעילות הגבוהה, שהתבטאה בשיעורי תמותה גבוהים. עם זאת, שיעור ההישרדות הכללית לטווח ארוך היה גבוה באופן משמעותי מבחינה סטטיסטית בחולים שטופלו במחזורי CHOP כל 14 ימים (14-CHOP) לעומת חולים שטופלו במשלב הסטנדרטי הניתן כל 21 ימים (21-CHOP). לאור תוצאות אלה, 14-CHOP הפך למשלב הכימותרפי הסטנדרטי ב-DLBCL במרכזים רבים בעולם. אולם כאשר ניסו לבדוק את היעילות של משלב הכולל ריטוקסימאב, 21-R-CHOP מול, 14-R-CHOP נמצא שאין שום תועלת נוספת בצמצום טווחי הזמנים בין מחזורי הטיפול, כך ש-21-R-CHOP הוא הטיפול הסטנדרטי בקו הראשון ב-DLBCL{{הערה|שם=הערה9|Cunningham D, Hawkes EA, Jack A, et al. Rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non¬ Hodgkin lymphoma: a phase 3 comparison of dose intensification with 14-day versus 21-day cycles. Lancet. 2013;381(9880):1817-26}}. |
| − | ו/או על ידי | ||
| − | צמצום טווח הזמנים בין מחזורי הטיפול מ-21 ל-14 ימים | ||
| − | . | ||
===ריטוקסימאב - הנוגדן שהביא לפריצת דרך בטיפול בלימפומות מסוג B=== | ===ריטוקסימאב - הנוגדן שהביא לפריצת דרך בטיפול בלימפומות מסוג B=== | ||
| − | ריטוקסימאב הוא נוגדן מונוקלונלי כימרי | + | ריטוקסימאב הוא נוגדן מונוקלונלי כימרי (ממקור הומאני ועכברי) מסוג IgG1K נגד [[CD20]], המתבטא ברמה גבוהה בתאי הלימפומה מסוג CD20 .B הוא אנטיגן חיוני לפעילות הביולוגית ולהישרדות של תאי ה-B. קיימים שלושה מנגנוני פעולה של הנוגדן: השראה של תהליכי האפופטוזיס, ריגוש התאים לפעילות הכימותרפיה (אפקט סינרגיסטי של שילוב הנוגדן עם כימותרפיה) וכן פירוק של התאים (ליזיס) באמצעות שפעול מערכת החיסון נגד התאים. קשירה של הנוגדן ל-CD20 משפעלת את מרכיבי המשלים וכן את תאי ה-NK והמקרופאגים נגד תאי ה-B. מרכיבי המשלים הפעילים וכן האנזימים המופרשים מתאי ה-NK ומהמקרופאגים במנגנון ה- ADCC{{כ}} (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity) מחוררים את הממברנה הציטופלסמתית וגורמים בסופו של דבר לפגיעה בשלמותה ולהרס של התא. |
| − | |||
| − | |||
| − | נוגדני הריטוקסימאב פוגעים גם בתאי B התקינים, שנעלמים מהדם הפריפרי במהירות לאחר העירוי הראשון. אולם מספרם חוזר לנורמה בהדרגה כחצי שנה | + | נוגדני הריטוקסימאב פוגעים גם בתאי B התקינים, שנעלמים מהדם הפריפרי במהירות לאחר העירוי הראשון. אולם מספרם חוזר לנורמה בהדרגה כחצי שנה מסיום הטיפול בשל התאוששות תאי האב של הלימפוציטים מסוג B, ששורדים את הטיפול בזכות היעדר ביטוי של CD20 בתאים אלה. ירידה דרסטית זאת במספר הלימפוציטים מסוג B הבריאים לאחר הטיפול בריטוקסימאב אינו גורם לעלייה משמעותית בשכיחות [[זיהומים]]. ריטוקסימאב היא תרופה בטוחה יחסית, ופרופיל תופעות הלוואי שלה שונה לחלוטין מזה של הכימותרפיה. עיקר תופעות הלוואי הן תגובות אלרגיות ([[חום - Fever|חום]], צמרמורת, [[פריחה]], [[אורטיקריה - Urticaria|אורטיקריה]], נפיחות של ריריות, [[קוצר נשימה]] ולעיתים נדירות - [[אנפילקסיס|שוק אנפילאקטי]]), העלולות להתרחש תוך כדי מתן העירוי. כ-95 אחוזים מהתגובות האלרגיות הן בדרגה קלה (I-II) ושיעור ההיארעות שלהן הוא 60–80 אחוזים בעירוי הראשון. שיעור זה יורד באופן דרסטי בשאר העירויים כתוצאה מהתפתחות סבילות. בשל תגובות אלה החולים מקבלים הכנה ב[[סטרואידים]], [[Paracetamol|פאראצטמול]] ותכשירים [[אנטי-היסטמינים]] טרם התחלת הטיפול. |
===שילוב של CHOP וריטוקסימאב - הטיפול הסטנדרטי מתחילת המאה ה-21=== | ===שילוב של CHOP וריטוקסימאב - הטיפול הסטנדרטי מתחילת המאה ה-21=== | ||
| − | ההכנסה של הריטוקסימאב לשימוש כטיפול בלימפומה אגרסיבית של תאי B בסוף שנות ה-90 של המאה ה-20 היוותה פריצת דרך משמעותית. כאמור, השיפור בתוצאות הטיפול והירידה בשיעורי התמותה בלימפומות אלה מיוחסים לשימוש בתרופה זו. ההשפעה של ריטוקסימאב כתרופה בודדת ב-DLBCL אמנם מינימלית ביותר, אך השילוב של נוגדן זה עם CHOP שיפר באופן משמעותי את תוצאות הטיפול. המחקר הראשון שבדק את יעילות השילוב של 21-CHOP וריטוקסימאב הוצא לפועל על ידי הקבוצה הצרפתית לטיפול בלימפומות GELA | + | ההכנסה של הריטוקסימאב לשימוש כטיפול בלימפומה אגרסיבית של תאי B בסוף שנות ה-90 של המאה ה-20 היוותה פריצת דרך משמעותית. כאמור, השיפור בתוצאות הטיפול והירידה בשיעורי התמותה בלימפומות אלה מיוחסים לשימוש בתרופה זו. ההשפעה של ריטוקסימאב כתרופה בודדת ב-DLBCL אמנם מינימלית ביותר, אך השילוב של נוגדן זה עם CHOP שיפר באופן משמעותי את תוצאות הטיפול. המחקר הראשון שבדק את יעילות השילוב של 21-CHOP וריטוקסימאב הוצא לפועל על ידי הקבוצה הצרפתית לטיפול בלימפומות (GELA). במחקר זה נכללו חולים חדשים, מגיל 60 ומעלה, שאובחנו כלוקים ב-DLBCL. קבוצת המחקר (202 חולים) טופלה בשמונה מחזורים של 21-CHOP + ריטוקסימאב, וקבוצת הבקרה (196 חולים) טופלה בשמונה מחזורים של 21-CHOP בלבד. שיעורי ההפוגה (רמיסיה) היו גבוהים, ושיעורי מחלה מתקדמת תוך כדי הטיפול היו נמוכים באופן משמעותי בקבוצת המחקר מאשר בקבוצת הבקרה (רמיסיה 75 אחוזים לעומת 63 אחוזים, מחלה מתקדמת 9 אחוזים לעומת 22 אחוזים, בהתאמה). והחשוב ביותר, שיעור ההישרדות ללא מחלה ושיעור ההישרדות הכללי לחמש שנים היו גבוהים באופן משמעותי בקבוצת החולים שטופלה בכימואימונותרפיה לעומת אלה שטופלו בכימותרפיה בלבד: 54 אחוזים לעומת 30 אחוזים (0.0001>p) ו-58 אחוזים לעומת 45 אחוזים (0.0004=p), בהתאמה. בארבעה מחקרים קליניים נוספים הוכחה באופן חד-משמעי יעילות השילוב של CHOP וריטוקסימאב כטיפול ב-DLBCL. שילוב זה מקובל כטיפול הסטנדרטי במחלה זו מתחילת שנות ה-2000{{הערה|שם=הערה10|Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. J Clin Oncol. 2005;23(18):4117-26}}. כאמור, הסתבר שאין יעילות רבה יותר במתן של R-CHOP במחזורים קצרים של 14 יום לעומת מחזורים של 21 יום. |
| − | הבקרה | ||
==טיפול בקו שני ומעלה בחולים עם לימפומה אגרסיבית== | ==טיפול בקו שני ומעלה בחולים עם לימפומה אגרסיבית== | ||
| − | כ-30 | + | כ-30 אחוזים מהחולים אינם משיגים הפוגה, ובכ-40 אחוזים מהחולים שהשיגו הפוגה המחלה נשנית בדרך כלל בשנתיים הראשונות לאחר הטיפול ב-R-CHOP. האפשרות המקובלת להשגת הישרדות כללית לטווח ארוך בחולים אלה היא בטיפול כימותרפי מקו שני (בדרך כלל משלב כימותרפי המבוסס על טיפול ב[[ציספלטין|ציס-פלטינום]] או [[קרבופלטין|קרבו-פלטינום]]) ובהמשך מתן כימותרפיה במינון גבוה והחזר תאי אב המטופואטיים עצמיים ("השתלה עצמית"). שיעור ההישרדות הכללי לטווח ארוך בטיפול זה הוא 40–60 אחוזים. הטיפול הנזכר למעלה הוא טוקסי ולכן מוצע רק לחולים צעירים במצב תפקודי טוב. חולים מעל גיל 65 לרוב אינם מועמדים לטיפול זה{{הערה|שם=הערה11|Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, et al. salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large b-cell Lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol. 2010;28(27):4184-90}}. |
| − | הפרוגנוזה של החולים שאינם מגיבים או שאינם מועמדים ל"טיפולי הצלה" אלה גרועה ביותר, ולרוב הם לא ישרדו יותר מכמה חודשים בלבד. הטיפולים המוצעים לחולים אלו יכללו פרוטוקולים כימותרפיים משולבים עם תרופות שונות כמו גמציטאבין | + | הפרוגנוזה של החולים שאינם מגיבים או שאינם מועמדים ל"טיפולי הצלה" אלה גרועה ביותר, ולרוב הם לא ישרדו יותר מכמה חודשים בלבד. הטיפולים המוצעים לחולים אלו יכללו פרוטוקולים כימותרפיים משולבים עם תרופות שונות כמו [[Gemcitabine|גמציטאבין]] (Gemcitabine, Gemcitabine Ebewe) טיפולים מחקריים בתרופות ביולוגיות החוסמות את הפעילות האנזימטית החיונית להישרדות של תאי ה-B, או תרופות ניסיוניות המשפעלות את מערכת החיסון נגד תאי הגידול{{הערה|שם=הערה12|El Gnaoui T, Dupuis J, Belhadj K, et al. Rituximab, gemcitabine and oxaliplatin: an effective salvage regimen for patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma not candidates for high-dose therapy. Ann Oncol. 2007;18(8):1363-8}}. |
| − | |||
| − | טיפולים מחקריים בתרופות ביולוגיות החוסמות את הפעילות | ||
==טיפול בלימפומות אגרסיביות של תאי T== | ==טיפול בלימפומות אגרסיביות של תאי T== | ||
| − | ככלל, לחולים הלוקים בלימפומות אגרסיביות של תאי T יש פרוגנוזה גרועה. לאור זאת, הגישה הטיפולית המקובלת היא אינטנסיבית יותר. הטיפול בריטוקסימאב אינו רלוונטי במחלות אלה, מכיוון שהן אינן מבטאות את ה-CD20, האנטיגן האוניברסלי של תאי ה-B. הטיפול הראשוני המקובל הוא בפרוטוקול CHOP שתואר למעלה. בחולים צעירים מגיל 60 הנמצאים במצב קליני טוב נמצא שיש תועלת בהוספת התרופה אטופוסיד לפרוטוקול CHOP. פרוטוקול זה נקרא CHOEP. בחולים מבוגרים מגיל 60 אין ככל הנראה תועלת נוספת בהוספת אטופוסיד. בחולים צעירים שהגיבו לטיפול, מקובל להפנות להשתלה עצמית כבר כחלק מהקו הראשון ) | + | ככלל, לחולים הלוקים בלימפומות אגרסיביות של תאי T יש פרוגנוזה גרועה. לאור זאת, הגישה הטיפולית המקובלת היא אינטנסיבית יותר. הטיפול בריטוקסימאב אינו רלוונטי במחלות אלה, מכיוון שהן אינן מבטאות את ה-CD20, האנטיגן האוניברסלי של תאי ה-B. הטיפול הראשוני המקובל הוא בפרוטוקול CHOP שתואר למעלה. בחולים צעירים מגיל 60 הנמצאים במצב קליני טוב נמצא שיש תועלת בהוספת התרופה אטופוסיד לפרוטוקול CHOP. פרוטוקול זה נקרא CHOEP. בחולים מבוגרים מגיל 60 אין ככל הנראה תועלת נוספת בהוספת אטופוסיד. בחולים צעירים שהגיבו לטיפול, מקובל להפנות להשתלה עצמית כבר כחלק מהקו הראשון (קונסולידציה) של הטיפול{{הערה|שם=הערה13|Kahl C, Leithauser M, Wolff D, et al. Treatment of peripheral T-cell lymphomas (PTCL) with high-dose chemotherapy and autologous or allogeneic hematopoietic transplantation. Ann Hematol. 2002;81(11):646-50}}. בחולים שלא צלחו את קו הטיפול הראשון הפרוגנוזה גרועה ביותר. חולים אלו יקבלו בדרך כלל פרוטוקולים כימותרפיים אחרים או תרופות חדשות יותר כגון [[Pralatrexate|פרלטקסט]] (Pralatrexate, Difolta) או [[Romidepsin|רומידפסין]] (Romidepsin, Istodax - histone deacytelase inhibitor){{הערה|שם=הערה14|Horwitz SM. Romidepsin for previously treated patients with peripheral or aggressive T-cell lymphomas. Clin Adv Hematol Oncol. 2012;10(5):333-4}}{{הערה|שם=הערה15|Marchi E, O'Connor OA. Safety and efficacy of Pralatrexate in the treatment of patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma. Ther Adv Hematol. 2012;3(4):227-35}}. במקרה של תגובה, חולים אלה יופנו להשתלת מח עצם אלוגנאית. |
| − | |||
| − | |||
==סיכום== | ==סיכום== | ||
| − | לימפומות אגרסיביות שאינן הודג'קין ) | + | לימפומות אגרסיביות שאינן הודג'קין (Aggressive NHLs), הן לימפומות שמתקדמות מהר ומסכנות באופן מיידי את חייו של החולה. לאור זאת, תמיד יש צורך בטיפול מהיר ומיידי לאחר האבחנה וה-Staging. הלימפומה האגרסיבית השכיחה ביותר בעולם המערבי היא DLBCL. הטיפול הסטנדרטי בלימפומה זו בקו ראשון הוא R-CHOP, משלב אימונו-כימותרפי. הטיפול יעיל ומביא לריפוי המחלה בכ-60 אחוזים מהחולים. במקרה של הישנות או מחלה עמידה, מקובל לטפל בטיפולי הצלה שונים המכילים פלטינום ובהמשך מתן כימותרפיה במינון גבוה והשתלה עצמית של מח עצם. בהישנות שנייה ומעלה הטיפול הוא פליאטיבי ויכול לכלול תרופות כימותרפיות שונות ותרופות ביולוגיות ניסיוניות. הטיפול בלימפומות אגרסיביות של תאי T הוא מוצלח פחות, והפרוגנוזה טובה פחות. ככלל, בלימפומות אגרסיביות של תאי T מקובל להשתמש בהשתלה עצמית מיד לאחר קו הטיפול הראשון אם היה מוצלח. במקרים של הישנות או מחלה עמידה לטיפול, מקובל לתת טיפולי הצלה ובהמשך השתלה אלוגנאית של מח עצם. |
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
==ביבליוגרפיה== | ==ביבליוגרפיה== | ||
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}} | {{הערות שוליים|יישור=שמאל}} | ||
| + | {{ייחוס|ד"ר מירב קדמי וד"ר אברהם אביגדור - המכון להמטולוגיה, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר}} | ||
| + | |||
| + | <center>'''פורסם בכתב העת "במה", ספטמבר 2016, גיליון מס' 21, [[האגודה למלחמה בסרטן]]'''</center> | ||
| − | + | [[קטגוריה:אונקולוגיה]] | |
| + | [[קטגוריה:משפחה]] | ||
| + | [[קטגוריה:המטולוגיה]] | ||
גרסה אחרונה מ־05:53, 21 ביוני 2023
| לימפומות אגרסיביות | ||
|---|---|---|
| Aggressive lymphomas | ||
_tonsil.jpg)
| ||
לימפומה מפושטת של תאי B גדולים
| ||
| יוצר הערך | ד"ר מירב קדמי, ד"ר אברהם אביגדור | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לימפומה
מבוא
לימפומה היא גידול ממאיר של מערכת הלימפה. זהו הסרטן החמישי בשכיחותו בנשים והשישי בשכיחותו בגברים. ביטויה של המחלה יכול להיות בקשרי לימפה, במח העצם, בטחול ולמעשה בכל רקמה אחרת. לרוב, הביטוי הקליני הראשון של לימפומה הוא הגדלה לא כואבת של קשרי לימפה. ידועים מעל 80 סוגים שונים של לימפומות. הקלסיפיקציה של הלימפומות לסוגיהן מורכבת ביותר ומתעדכנת אחת לכמה שנים[1].
הלימפומות נחלקות בראש ובראשונה ללימפומה מסוג הודג'קין (HL, Hodgkin's Lymphoma) בה לא נעסוק במאמר זה, וכאלו שאינן הודג'קין (NHL, Non-Hodgkin's Lymphoma). NHL נחלקות על פי סוג התא שממנו הן נוצרו - B או T. לימפומות של תאי B הן לימפומות שכיחות הרבה יותר מאלו של תאי T ומהוות כ-85 אחוזים מכלל מקרי הלימפומה בעולם המערבי.
המחקר והידע הקיים בספרות הרפואית נרחב הרבה יותר לגבי לימפומות של תאי B לעומת לימפומות של תאי T, וזאת בשל השכיחות הנמוכה של לימפומות של תאי T.
מקובל לחלק את הלימפומות גם לפי מידת האגרסיביות של הגידול, ללימפומות אגרסיביות ולימפומות אינדולנטיות. ההבדל המהותי בין שתי קבוצות אלו הוא במהירות ההתקדמות של המחלה ובגישה הטיפולית.
לימפומות אינדולנטיות הן מחלות כרוניות שלא ניתן להחלים מהן באמצעות טיפול כימותרפי או אימונו-כימותרפי. אלו מחלות שמתקדמות באיטיות ולעיתים אין כלל צורך בטיפול בזמן האבחנה. מאמר זה לא יעסוק בלימפומות אינדולנטיות.
לימפומות אגרסיביות - הן של תאי B והן של תאי T - הן מחלות שמתקדמות במהירות ועלולות לסכן את חיי המטופל בתוך זמן קצר. הטיפול במחלות אלו הוא בדרך כלל כימותרפי או אימונו-כימותרפי ויכול להביא להחלמה מלאה (ריפוי) של המטופל. לאור זאת, יש תמיד התוויה לטפל בכל מטופל עם אבחנה חדשה של לימפומה אגרסיבית. מאמר זה יעסוק בעיקר בלימפומה האגרסיבית השכיחה ביותר בעולם המערבי: DLBCL (Diffuse Large B Cell Lymphoma).
ההיארעות של לימפומות אגרסיביות הולכת ועולה בעולם המערבי עם השנים, אך התמותה ממחלות אלו הולכת ויורדת[2].
אפידמיולוגיה
DLBCL מהווה כ-30–35 אחוזים מכלל מקרי הלימפומה החדשים בשנה בעולם המערבי. המחלה שכיחה יותר בלבנים מאשר בשחורים או באסיאתיים, וכמו כן שכיחה יותר בגברים (55 אחוזים) מאשר בנשים[2][3]. הגיל החציוני להופעת המחלה הוא 64 שנים, ושכיחות המחלה עולה עם הגיל ומגיעה לשיא בעשור השביעי והשמיני לחיים. ישנה שכיחות גבוהה של DLBCL במשפחות של חולים עם מחלות לימפופרוליפרטיביות ובחולים מדוכאי חיסון, כגון: חולי AIDS (Acquired Immuno-Deficiency Syndrome), ילדים עם דיכוי קונגניטלי של מערכת החיסון, חולים הלוקים במחלות אוטואימוניות וכן לאחר השתלות איברים ומח עצם. בחולים הלוקים בדיכוי של המערכת החיסונית לרוב מדובר בלימפומות שמבטאות EBV (Epstein-Barr Virus), והפתוגנזה של המחלה קשורה בנגיף זה.
פתוגנזה
מקורה של DLBCL הוא בתא B בשל המקביל לצנטרובלסט או אימונובלסט.
באמצעות מחקרים שכללו אנאליזות של ביטוי גנים (Gene expression profiling) נמצא שיש למעשה שני תתי-סוגים של DLBCL: האחד הוא Germinal center type, שלו פרוגנוזה טובה, והשני הוא Activated type, שהפרוגנוזה שלו פחות טובה. במהלך השנים התפתחו אלגוריתמים פשוטים לזיהוי תת-הסוג של ה-DLBCL באמצעות צביעות אימונוהסיטוכימיות בלבד, והמקובל ביותר הוא Hans algorithm. בנוסף להופעה ראשונית (de novo), לימפומות אגרסיביות יכולות גם להתפתח מלימפומות אינדולנטיות בתהליך הקרוי טרנספורמציה. בלימפומות אגרסיביות של תאי T, לרוב מדובר בלימפומות של תאי T בשלים (Peripheral T cell lymphoma), וידוע מעט מאוד על הפתוגנזה של מחלות אלו[4].
הערכת המטופל עם לימפומה אגרסיבית
כל מטופל עם אבחנה חדשה של לימפומה אגרסיבית יעבור תהליך הקרוי Staging: קביעת שלב המחלה. תהליך זה כולל בעיקרון ביצוע בדיקת הדמיה וביופסיית מח עצם. הדמיית הבחירה בימינו היא בדיקה הקרויה FDG-PET/CT. מדובר בבדיקה המדמה את כל הגוף באמצעות חומר ניגוד הקרוי FDG. זהו חומר ניגוד סוכרי המסומן רדיואקטיבית ונקלט בכל המקומות בהם תהיה לימפומה אגרסיבית פעילה. שלב המחלה נקבע על פי המיקום. מחלה הנמצאת במקום אחד בלבד (צבר בלוטות/בלוטה אחת) נחשבת בשלב I. בשלב II יהיה יותר ממוקד אחד של בלוטות, אבל מאותו צד של הסרעפת (מעל או מתחת). מחלה בשלב III תהיה מפושטת מעל ומתחת לסרעפת, ומחלה בשלב IV היא מחלה עם מעורבות חוץ נודלית (למשל במח העצם או בכבד). ככל שהמחלה מפושטת יותר כך הפרוגנוזה טובה פחות[5].
מלבד קביעת השלב, טרם תחילת הטיפול על הרופא המטפל לקבוע מהי קבוצת הסיכון של החולה על פי סולם IPS - International Prognostic Score. סולם זה נקבע על סמך פרמטרים קליניים פשוטים: גיל, שלב המחלה, LDH, מעורבות חוץ נודלית של יותר ממקום אחד ומצבו התפקודי של החולה. ככל שהמטופל צובר יותר נקודות בסולם זה הפרוגנוזה שלו להצלחת הטיפול טובה פחות[6].
הערכה נוספת שיש לבצע לפני תחילת הטיפול היא הערכת תפקוד הלב. הטיפול הסטנדרטי מכיל אנטרה-ציקלינים, תרופות הידועות כפוגעות בשריר הלב ולכן כל מטופל יעבור אקו לב טרם תחילת הטיפול. מועמדים בעלי אי-ספיקת לב משמעותית לא יהיו מועמדים לטיפול באנטרה-ציקלינים.
הטיפול בלימפומות אגרסיביות
כימותרפיה היא הליבה של הטיפול בלימפומות אגרסיביות. קרינה ניתנת ברוב המקרים כטיפול פליאטיבי, אך במצבים מסוימים היא ניתנת למטרת ריפוי, כמו בשילוב עם כימותרפיה בשלבים מוקדמים של DLBCL. הטיפול הראשוני (הסטנדרטי) בלימפומה אגרסיבית של תא T כולל משלב כימותרפי בלבד, ואילו שילוב של כימותרפיה ונוגדני הריטוקסימאב (Rituximab, Mabthera) הוא הטיפול הסטנדרטי בחולים הלוקים בלימפומות אגרסיביות של תאי B, שכפי שיפורט בהמשך.
הטיפול ב-DLBCL
ערך מורחב – טיפול קו ראשון בלימפומה מפושטת של תאי B גדולים - Diffuse large B cell lymphoma - first line therapy
CHOP - משלב כימותרפי סטנדרטי זה כ-40 שנה.
הטיפול ב-CHOP-21 (ציקלופוספאמיד, דוקסורוביצין הידרוכלוריד, וינקריסטין ופרדניזון) הניתן שש פעמים במחזורים של 21 יום, הוא המשלב הכימותרפי הסטנדרטי מאז פורסם לראשונה ב-1976. באמצעות טיפול זה ניתן להשיג הפוגה בכ-60 אחוזים מהחולים והישרדות כללית לטווח ארוך בכ-40–50 אחוזים מכלל החולים[7]. בשנות ה-80 ניסו לשפר תוצאות אלה באמצעות משלבים אינטנסיביים חדשים, שמטרתם למנוע התפתחות עמידות של תאי הלימפומה תוך כדי הטיפול. משלבים אלה התבססו על מתן מספר רב של תרופות כימותרפיות שונות, הניתנות במחזורים בטווח זמנים קצר.
מחקרים מפאזה II הראו כי שיעורי ההפוגה לאחר טיפול במשלבים אלה אמנם גבוהים יותר מאשר לאחר CHOP, אך מחקרים קליניים מפאזה III הראו כי לא היה הבדל ביניהם בשיעור ההישרדות הכללי. אחת הדרכים הנוספות שנוסו במטרה לשפר את תוצאות הטיפול של CHOP היא תוספת כימותרפיה במינון גבוה מאוד והחזר תאי אב עצמיים כקונסולידציה בחולים שהשיגו הפוגה או תגובה חלקית מיד לאחר סיום 4–6 מחזורי טיפול ב-CHOP.
מחקרים קליניים מפאזה III, שבדקו גישה טיפולית זו במהלך שנות ה-90 ותחילת שנות ה-2000, הראו תוצאות סותרות. ניתוח סטטיסטי של כל המחקרים האלה בשיטת ה-Meta-analysis לא הדגים יתרון לשיטת הקונסולידציה בכימותרפיה במינון גבוה והשתלה עצמית של תאי אב מיד לאחר טיפול מקו ראשון לעומת קבוצות הבקרה. מחקר שהתפרסם בדק שאלה זו בעידן ה-R-CHOP, ומסקנותיו הן שטיפול בהשתלה עצמית לאחר קו ראשון של כימותרפיה עשוי להועיל אך ורק לחולים צעירים עם סיכון גבוה ולא לכלל האוכלוסייה הלוקה ב-DLBCL[8]. במקביל, קבוצות מחקר בגרמניה ניסו לייעל את הטיפול ה-CHOP על ידי תוספת אטופוסיד (Etoposide, VP16) ו/או על ידי צמצום טווח הזמנים בין מחזורי הטיפול מ-21 ל-14 ימים (Dose dense therapy). שינוי זה הצריך תמיכה ב-G-CSF במהלך כל מחזורי הטיפול, כדי לאפשר מתן הטיפול בזמן ובמינונים הנדרשים. תוצאות המחקר מפאזה III הראו שתוספת אטופוסיד אמנם משפרת את תוצאות הטיפול בחולים בני פחות מ-60, אך אינה יעילה בחולים מבוגרים יותר בשל הרעילות הגבוהה, שהתבטאה בשיעורי תמותה גבוהים. עם זאת, שיעור ההישרדות הכללית לטווח ארוך היה גבוה באופן משמעותי מבחינה סטטיסטית בחולים שטופלו במחזורי CHOP כל 14 ימים (14-CHOP) לעומת חולים שטופלו במשלב הסטנדרטי הניתן כל 21 ימים (21-CHOP). לאור תוצאות אלה, 14-CHOP הפך למשלב הכימותרפי הסטנדרטי ב-DLBCL במרכזים רבים בעולם. אולם כאשר ניסו לבדוק את היעילות של משלב הכולל ריטוקסימאב, 21-R-CHOP מול, 14-R-CHOP נמצא שאין שום תועלת נוספת בצמצום טווחי הזמנים בין מחזורי הטיפול, כך ש-21-R-CHOP הוא הטיפול הסטנדרטי בקו הראשון ב-DLBCL[9].
ריטוקסימאב - הנוגדן שהביא לפריצת דרך בטיפול בלימפומות מסוג B
ריטוקסימאב הוא נוגדן מונוקלונלי כימרי (ממקור הומאני ועכברי) מסוג IgG1K נגד CD20, המתבטא ברמה גבוהה בתאי הלימפומה מסוג CD20 .B הוא אנטיגן חיוני לפעילות הביולוגית ולהישרדות של תאי ה-B. קיימים שלושה מנגנוני פעולה של הנוגדן: השראה של תהליכי האפופטוזיס, ריגוש התאים לפעילות הכימותרפיה (אפקט סינרגיסטי של שילוב הנוגדן עם כימותרפיה) וכן פירוק של התאים (ליזיס) באמצעות שפעול מערכת החיסון נגד התאים. קשירה של הנוגדן ל-CD20 משפעלת את מרכיבי המשלים וכן את תאי ה-NK והמקרופאגים נגד תאי ה-B. מרכיבי המשלים הפעילים וכן האנזימים המופרשים מתאי ה-NK ומהמקרופאגים במנגנון ה- ADCC (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity) מחוררים את הממברנה הציטופלסמתית וגורמים בסופו של דבר לפגיעה בשלמותה ולהרס של התא.
נוגדני הריטוקסימאב פוגעים גם בתאי B התקינים, שנעלמים מהדם הפריפרי במהירות לאחר העירוי הראשון. אולם מספרם חוזר לנורמה בהדרגה כחצי שנה מסיום הטיפול בשל התאוששות תאי האב של הלימפוציטים מסוג B, ששורדים את הטיפול בזכות היעדר ביטוי של CD20 בתאים אלה. ירידה דרסטית זאת במספר הלימפוציטים מסוג B הבריאים לאחר הטיפול בריטוקסימאב אינו גורם לעלייה משמעותית בשכיחות זיהומים. ריטוקסימאב היא תרופה בטוחה יחסית, ופרופיל תופעות הלוואי שלה שונה לחלוטין מזה של הכימותרפיה. עיקר תופעות הלוואי הן תגובות אלרגיות (חום, צמרמורת, פריחה, אורטיקריה, נפיחות של ריריות, קוצר נשימה ולעיתים נדירות - שוק אנפילאקטי), העלולות להתרחש תוך כדי מתן העירוי. כ-95 אחוזים מהתגובות האלרגיות הן בדרגה קלה (I-II) ושיעור ההיארעות שלהן הוא 60–80 אחוזים בעירוי הראשון. שיעור זה יורד באופן דרסטי בשאר העירויים כתוצאה מהתפתחות סבילות. בשל תגובות אלה החולים מקבלים הכנה בסטרואידים, פאראצטמול ותכשירים אנטי-היסטמינים טרם התחלת הטיפול.
שילוב של CHOP וריטוקסימאב - הטיפול הסטנדרטי מתחילת המאה ה-21
ההכנסה של הריטוקסימאב לשימוש כטיפול בלימפומה אגרסיבית של תאי B בסוף שנות ה-90 של המאה ה-20 היוותה פריצת דרך משמעותית. כאמור, השיפור בתוצאות הטיפול והירידה בשיעורי התמותה בלימפומות אלה מיוחסים לשימוש בתרופה זו. ההשפעה של ריטוקסימאב כתרופה בודדת ב-DLBCL אמנם מינימלית ביותר, אך השילוב של נוגדן זה עם CHOP שיפר באופן משמעותי את תוצאות הטיפול. המחקר הראשון שבדק את יעילות השילוב של 21-CHOP וריטוקסימאב הוצא לפועל על ידי הקבוצה הצרפתית לטיפול בלימפומות (GELA). במחקר זה נכללו חולים חדשים, מגיל 60 ומעלה, שאובחנו כלוקים ב-DLBCL. קבוצת המחקר (202 חולים) טופלה בשמונה מחזורים של 21-CHOP + ריטוקסימאב, וקבוצת הבקרה (196 חולים) טופלה בשמונה מחזורים של 21-CHOP בלבד. שיעורי ההפוגה (רמיסיה) היו גבוהים, ושיעורי מחלה מתקדמת תוך כדי הטיפול היו נמוכים באופן משמעותי בקבוצת המחקר מאשר בקבוצת הבקרה (רמיסיה 75 אחוזים לעומת 63 אחוזים, מחלה מתקדמת 9 אחוזים לעומת 22 אחוזים, בהתאמה). והחשוב ביותר, שיעור ההישרדות ללא מחלה ושיעור ההישרדות הכללי לחמש שנים היו גבוהים באופן משמעותי בקבוצת החולים שטופלה בכימואימונותרפיה לעומת אלה שטופלו בכימותרפיה בלבד: 54 אחוזים לעומת 30 אחוזים (0.0001>p) ו-58 אחוזים לעומת 45 אחוזים (0.0004=p), בהתאמה. בארבעה מחקרים קליניים נוספים הוכחה באופן חד-משמעי יעילות השילוב של CHOP וריטוקסימאב כטיפול ב-DLBCL. שילוב זה מקובל כטיפול הסטנדרטי במחלה זו מתחילת שנות ה-2000[10]. כאמור, הסתבר שאין יעילות רבה יותר במתן של R-CHOP במחזורים קצרים של 14 יום לעומת מחזורים של 21 יום.
טיפול בקו שני ומעלה בחולים עם לימפומה אגרסיבית
כ-30 אחוזים מהחולים אינם משיגים הפוגה, ובכ-40 אחוזים מהחולים שהשיגו הפוגה המחלה נשנית בדרך כלל בשנתיים הראשונות לאחר הטיפול ב-R-CHOP. האפשרות המקובלת להשגת הישרדות כללית לטווח ארוך בחולים אלה היא בטיפול כימותרפי מקו שני (בדרך כלל משלב כימותרפי המבוסס על טיפול בציס-פלטינום או קרבו-פלטינום) ובהמשך מתן כימותרפיה במינון גבוה והחזר תאי אב המטופואטיים עצמיים ("השתלה עצמית"). שיעור ההישרדות הכללי לטווח ארוך בטיפול זה הוא 40–60 אחוזים. הטיפול הנזכר למעלה הוא טוקסי ולכן מוצע רק לחולים צעירים במצב תפקודי טוב. חולים מעל גיל 65 לרוב אינם מועמדים לטיפול זה[11].
הפרוגנוזה של החולים שאינם מגיבים או שאינם מועמדים ל"טיפולי הצלה" אלה גרועה ביותר, ולרוב הם לא ישרדו יותר מכמה חודשים בלבד. הטיפולים המוצעים לחולים אלו יכללו פרוטוקולים כימותרפיים משולבים עם תרופות שונות כמו גמציטאבין (Gemcitabine, Gemcitabine Ebewe) טיפולים מחקריים בתרופות ביולוגיות החוסמות את הפעילות האנזימטית החיונית להישרדות של תאי ה-B, או תרופות ניסיוניות המשפעלות את מערכת החיסון נגד תאי הגידול[12].
טיפול בלימפומות אגרסיביות של תאי T
ככלל, לחולים הלוקים בלימפומות אגרסיביות של תאי T יש פרוגנוזה גרועה. לאור זאת, הגישה הטיפולית המקובלת היא אינטנסיבית יותר. הטיפול בריטוקסימאב אינו רלוונטי במחלות אלה, מכיוון שהן אינן מבטאות את ה-CD20, האנטיגן האוניברסלי של תאי ה-B. הטיפול הראשוני המקובל הוא בפרוטוקול CHOP שתואר למעלה. בחולים צעירים מגיל 60 הנמצאים במצב קליני טוב נמצא שיש תועלת בהוספת התרופה אטופוסיד לפרוטוקול CHOP. פרוטוקול זה נקרא CHOEP. בחולים מבוגרים מגיל 60 אין ככל הנראה תועלת נוספת בהוספת אטופוסיד. בחולים צעירים שהגיבו לטיפול, מקובל להפנות להשתלה עצמית כבר כחלק מהקו הראשון (קונסולידציה) של הטיפול[13]. בחולים שלא צלחו את קו הטיפול הראשון הפרוגנוזה גרועה ביותר. חולים אלו יקבלו בדרך כלל פרוטוקולים כימותרפיים אחרים או תרופות חדשות יותר כגון פרלטקסט (Pralatrexate, Difolta) או רומידפסין (Romidepsin, Istodax - histone deacytelase inhibitor)[14][15]. במקרה של תגובה, חולים אלה יופנו להשתלת מח עצם אלוגנאית.
סיכום
לימפומות אגרסיביות שאינן הודג'קין (Aggressive NHLs), הן לימפומות שמתקדמות מהר ומסכנות באופן מיידי את חייו של החולה. לאור זאת, תמיד יש צורך בטיפול מהיר ומיידי לאחר האבחנה וה-Staging. הלימפומה האגרסיבית השכיחה ביותר בעולם המערבי היא DLBCL. הטיפול הסטנדרטי בלימפומה זו בקו ראשון הוא R-CHOP, משלב אימונו-כימותרפי. הטיפול יעיל ומביא לריפוי המחלה בכ-60 אחוזים מהחולים. במקרה של הישנות או מחלה עמידה, מקובל לטפל בטיפולי הצלה שונים המכילים פלטינום ובהמשך מתן כימותרפיה במינון גבוה והשתלה עצמית של מח עצם. בהישנות שנייה ומעלה הטיפול הוא פליאטיבי ויכול לכלול תרופות כימותרפיות שונות ותרופות ביולוגיות ניסיוניות. הטיפול בלימפומות אגרסיביות של תאי T הוא מוצלח פחות, והפרוגנוזה טובה פחות. ככלל, בלימפומות אגרסיביות של תאי T מקובל להשתמש בהשתלה עצמית מיד לאחר קו הטיפול הראשון אם היה מוצלח. במקרים של הישנות או מחלה עמידה לטיפול, מקובל לתת טיפולי הצלה ובהמשך השתלה אלוגנאית של מח עצם.
ביבליוגרפיה
- ↑ Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, et al. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Blood. 2011;117(19):5019-32.
- ↑ 2.0 2.1 Morton LM, Wang SS, Devesa SS, et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001. Blood. 2006;107(1):265-76
- ↑ Smith A, Howell D, Patmore R, et al. Incidence of haematological malignancy by sub-type: a report from the Haematological Malignancy Research Network. Br j Cancer. 2011;105(11):1684-92
- ↑ Lenz G, Staudt LM. Aggressive lymphomas. N Engl j Med. 2010;362(15):1417-29
- ↑ El-Najjar I, Barwick T, Avril N, et al. The role of FDG-PET and bone marrow examination in lymphoma staging. Ann Oncol. 2012;23(suppl 10):x89-x91
- ↑ A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl j Med. 1993; 329(14): 987-94
- ↑ Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl j Med. 2002;346(4):235-42
- ↑ Stiff PJ, Unger JM, Cook JR, et al. autologous transplantation as consolidation for aggressive non¬Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 2013; 369(18): 1681-90
- ↑ Cunningham D, Hawkes EA, Jack A, et al. Rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non¬ Hodgkin lymphoma: a phase 3 comparison of dose intensification with 14-day versus 21-day cycles. Lancet. 2013;381(9880):1817-26
- ↑ Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. J Clin Oncol. 2005;23(18):4117-26
- ↑ Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, et al. salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large b-cell Lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol. 2010;28(27):4184-90
- ↑ El Gnaoui T, Dupuis J, Belhadj K, et al. Rituximab, gemcitabine and oxaliplatin: an effective salvage regimen for patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma not candidates for high-dose therapy. Ann Oncol. 2007;18(8):1363-8
- ↑ Kahl C, Leithauser M, Wolff D, et al. Treatment of peripheral T-cell lymphomas (PTCL) with high-dose chemotherapy and autologous or allogeneic hematopoietic transplantation. Ann Hematol. 2002;81(11):646-50
- ↑ Horwitz SM. Romidepsin for previously treated patients with peripheral or aggressive T-cell lymphomas. Clin Adv Hematol Oncol. 2012;10(5):333-4
- ↑ Marchi E, O'Connor OA. Safety and efficacy of Pralatrexate in the treatment of patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma. Ther Adv Hematol. 2012;3(4):227-35
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מירב קדמי וד"ר אברהם אביגדור - המכון להמטולוגיה, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר