כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "טיפול בדיסליפידמיה - יעדי הטיפול בדיסליפידמיה"
מתוך ויקירפואה
| (15 גרסאות ביניים של אותו משתמש אינן מוצגות) | |||
| שורה 5: | שורה 5: | ||
{{הרחבה|הפרעה בשומני הדם}} | {{הרחבה|הפרעה בשומני הדם}} | ||
==LDL כולסטרול== | ==LDL כולסטרול== | ||
| − | לאור מרכזיותו של ה-LDLc בפתוגנזה של טרשת העורקים, קיימת הסכמה בכל קווי | + | לאור מרכזיותו של ה-LDLc בפתוגנזה של טרשת העורקים, קיימת הסכמה בכל קווי ההנחיה שחלקיק זה הוא היעד הראשוני לטיפול בדיסליפידמיה. קיימת גם הסכמה שצריכה להיות קורלציה בין דרגת הסיכון הגלובלי לתחלואה ותמותה ממחלות כלי דם טרשתיים לבין עוצמת הטיפול בהפחתת רמת ה-LDLc בדם. גישה זו מודגמת על ידי טבלה מס' 6: בעוד שהטיפול באנשים הנמצאים בדרגת סיכון נמוכה )ללא טרשת עורקים וללא גורמי סיכון ידועים משמעותיים (מתבסס בעיקר בשיפור אורחות החיים וטיפול תרופתי רק כאשר ערכי ה-LDLc גבוהים במיוחד, הרי שבחולים עם טרשת עורקים מוכחת ו/או גורמי סיכון חזקים במיוחד הטיפול התרופתי ניתן כבר בתחילת הדרך ובעוצמה גבוהה. יעדי הטיפול עצמם השתנו לאורך השנים, ככל שאמצעי הטיפול התרופתיים השתפרו והתווספו עוד ועוד מחקרים שהראו שככל שרמת ה-LDLc המושגת על ידי הטיפול נמוכה יותר כך גם נפח הרבדים הטרשתיים קטן יותר והירידה בתחלואה ובתמותה גדולה יותר{{הערה|שם=הערה26|Cholesterol Treatment Trialists Collaboration, Fulcher J, O’Connell R, Voysey et.al. Efficacy and safety of LDLc-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet 2015;385:1397-405.}}{{הערה|שם=הערה27|Cholesterol Treatment Trialists Collaboration, B Mihaylova, J Emberson, L Blackwell, et.al. The effects of lowering LDLc cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012;380:581-90.}}{{הערה|שם=הערה28|BA Ference, W Yoo, I Alesh, et.al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol 2012;60:2631-9.}}{{הערה|שם=הערה29|MG Silverman, BA Ference, K Im et.al. Association between lowering LDLc and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2016;316:1289-97.}}{{הערה|שם=הערה30|B G Brown, XQ Zhao, D E Sacco, J J Albers. Lipid lowering and plaque regression. New insights into prevention of plaque disruption and clinical events in coronary disease. Circulation. 1993;87:1781-91.}}. פורסמו מספר מחקרים גדולים ששילבו טיפול על ידי סטטינים עם אזטימיב ו/או מעכבי PCSK9, אשר הראו שלא קיים גבול תחתון של LDLc בו נעצרת הירידה בתחלואה גם כאשר ערכי ה-LDLc יורדים לסביבות 20-50 מג/ד"ל{{הערה|שם=הערה31|MS. Sabatine, RP Giugliano, AC. Keech et al. for the FOURIER Steering Committee and Investigators, Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; 376:1713¬22.}}{{הערה|שם=הערה32|GG Schwartz, PG Steg, M Szarek, et.al. ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018;379:2097-107.}}{{הערה|שם=הערה33|RP Giugliano, TR Pedersen, JG Park, et.al; FOURIER Investigators. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDLc cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet 2017;390:1962-71.}}. |
| − | ההבדל הגדול בין קווי | + | ההבדל הגדול בין קווי ההנחיה האירופאיים לאמריקאיים נעוץ בתפיסה האסטרטגית להשגת יעדי המטרה. האירופאיים דוגלים בקביעת יעדי טיפול מוגדרים ל-LDLc בהתאם לדרגת הסיכון של המטופל, ומאפשרים כל שילוב תרופתי להשגת יעדי המטרה. עד לפני כ-7 שנים דגלו גם האמריקאים באסטרטגיה דומה, אולם בשנת 2013 הכריזו האמריקאיים על מהפך בתפיסה ופרסמו קווי הנחיה חדשים בהם הוגדרו 4 קבוצות בהן הוכחה יעילות הטיפול בסטטינים במחקרים מבוקרים, והדגש עבר לעוצמת הסטטין המומלץ ואחוז הירידה ברמת ה-LDLc ולא ליעד LDLc מוגדר. בעקבות המחקרים האחרונים התגמשו גם האמריקאיים והתקרבו במקצת לגישה האירופאית. כך, בקווי ההנחיה החדשים שפורסמו בשנת 2018 הכניסו האמריקאים יעדי טיפול מוגדרים לקבוצות הסיכון הגבוהות, ומאפשרים תוספת של [[אזטימיב]] ו/או [[מעכבי PCSK9]] להשגת יעדי טיפול אלו אם רמת ה-LDLc לא יורדת לערכים אלו (או 50% ירידה ברמת ה-LDLc) לאחר 4-8 שבועות טיפול בסטטין לבד. |
| − | הוועדה לקביעת קווי | + | הוועדה לקביעת קווי הנחיה ישראליים לטיפול בדיסליפידמיה ממליצה, לאמץ את גישת קווי ההנחיה האירופאיים עם מספר שינויים קלים בקבוצות הסיכון הנמוך והסיכון הגבוה מאוד. כך, באנשים עם סיכון נמוך ובינוני מומלץ לשקול הפחתת רמת ה-LDLc לפחות מ-140 ו-100 מ"ג/ד"ל בהתאמה. כפי שצוין קודם, ההחלטה האם להשתמש בתרופה לצורך השגת היעד הטיפולי צריכה להיעשות לאחר דיון עם המטופל/ת על היתרונות והחסרונות האפשריים של טיפול זה. בחולים הנמצאים בסיכון גבוה מומלץ להפחית את רמת ה-LDLc ב-50% לפחות מהערך הבסיסי ולפחות מ-70 מ"ג/ד"ל. בחולים עם סיכון גבוה מאוד יש צורך גם להפחית את רמת ה-LDLc ב-50% לפחות, אך לגבי ערך ה-LDLc אליו מומלץ להגיע, החליטה הוועדה להפריד בין מניעה ראשונית ומניעה שניונית: בחולים עם סוכרת, אי-ספיקת כליות או היפרכולסטרולמיה משפחתית ללא עדות לקיום טרשת עורקים ממליצה הוועדה להפחית את רמת ה-LDLc לפחות מ-70 מ"ג/ד"ל עם אופציה לשקול (IIb) הפחתה נוספת מתחת ל-55 מ"ג/ד"ל, בעוד שבחולים עם עדות לקיום טרשת עורקים (קלינית ו/או בהדמיה) מומלץ (חוזק המלצה I) להפחית את רמת ה-LDLc לפחות מ-55 מ"ג/ד"ל. בחולים אשר עברו אירוע ווסקולרי נוסף תוך שנתיים (לא כתוצאה מחסימה של התומכון) למרות טיפול תרופתי אופטימלי וערכי LDLc פחות מ-70 מ"ג/ד"ל ניתן לשקול הפחתת רמת ה-LDLc לפחות מ-40 מ"ג/ד"ל. |
| − | + | ;טבלה מס' 7 - יעדי הטיפול של LDLc: | |
| − | |||
| − | |||
| − | |||
{| class="wikitable" | {| class="wikitable" | ||
|- | |- | ||
| − | ! | + | ! חוזק הוכחה !! חוזק המלצה |
| + | ! colspan="3"| יעדי טיפול (מ"ג/ד"ל) | ||
| + | ! אחוז ירידה !! דרגת הסיכון לתמותה ב-10 שנים | ||
|- | |- | ||
| − | | | + | |colspan="2"|{{רווח קשיח}} |
| + | !{{רווח קשיח|2}}apoB{{רווח קשיח|2}} | ||
| + | !{{רווח קשיח|2}}non-HDLc{{רווח קשיח|2}} | ||
| + | !{{רווח קשיח|2}}LDLc{{רווח קשיח|2}} | ||
| + | |colspan="2"|{{רווח קשיח}} | ||
| + | |- | ||
| + | |bgcolor="ORANGE"|B | ||
| + | |bgcolor="ORANGE"|IIb | ||
| + | |≤ 130||≤ 170||≤ 140|| ||'''נמוכה''' (*){{ש}}SCORE>1% | ||
| + | |- | ||
| + | |bgcolor="YELLOW"|A | ||
| + | |bgcolor="YELLOW"|IIb | ||
| + | |≤ 100||≤ 130||≤ 100|| ||'''בינונית''' (*){{ש}}SCORE 1%-5% {{ש}} חולי סוכרת צעירים עם משך סוכרת יחסית קצר וללא גורמי סיכון נוספים | ||
| + | |- | ||
| + | |bgcolor="#00FF7F"|A | ||
| + | |bgcolor="#00FF7F"|I | ||
| + | |≤ 80||≤ 100||≤ 70||> 50% ||'''גבוהה'''{{ש}}SCORE 5%-10% {{ש}}נוכחות גורם סיכון ברמה גבוהה במיוחד{{ש}} היפרכולסטרולמיה משפחתית ללא גורם סיכון נוסף{{ש}}סוכרת מעל 10 שנים ו/או עם גורם סיכון נוסף אך ללא פגיעה באיבר מטרה{{ש}}מחלת כליות כרונית דרגה 3 | ||
| + | |- | ||
| + | |bgcolor="#00FF7F"|A | ||
| + | |bgcolor="#00FF7F"|I | ||
| + | |≤ 80 | ||
| + | |≤ 100 | ||
| + | |≤ 70 | ||
| + | |rowspan="2"|> 50% | ||
| + | |rowspan="2"|'''גבוהה מאוד''' - מניעה ראשונית{{ש}}SCORE > 10%{{ש}}סוכרת עם פגיעה באיבר מטרה ו/או 3 גורמי סיכון{{ש}}סוכרת מסוג I מגיל צעיר עם משך < 20 שנה{{ש}}מחלת כליות כרונית דרגה 4{{ש}}היפרכולסטרולמיה משפחתית עם גורמי סיכון נוספים | ||
| + | |- | ||
| + | |bgcolor="ORANGE"|B | ||
| + | |bgcolor="ORANGE"|IIb | ||
| + | |≤ 65 | ||
| + | |≤ 85 | ||
| + | |≤ 55 | ||
| + | |- | ||
| + | |bgcolor="#00FF7F"|A | ||
| + | |bgcolor="#00FF7F"|I | ||
| + | |≤ 65||≤ 85||≤ 55||> 50%||'''גבוהה מאוד''' - מניעה שניונית{{ש}}עדות ל-ASCVD (קליני או לפי אמצעי הדמיה) | ||
| + | |- | ||
| + | |bgcolor="ORANGE"|B | ||
| + | |bgcolor="ORANGE"|IIb | ||
| + | |≤ 50||≤ 70||≤ 40||> 50%||'''גבוהה במיוחד'''{{ש}}חולים עם ASCVD שעברו אירוע ווסקולרי נוסף תוך שנתיים {{ש}}למרות טיפול במינון מקסימלי נסבל של סטטין | ||
|} | |} | ||
| − | + | (*) עד גיל 75 | |
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | + | ==טריגליצרידים ו-non HDLc== | |
| + | לאחר השגת יעד הטיפול של LDLc, רצוי להתייחס גם לנוכחות של היפרטריגליצרידמיה, בעיקר, בחולים הנמצאים בדרגת סיכון גבוהה או גבוהה מאוד. מכיוון שחלקיקי ה-VLDLc )הנושאים את רוב הטריגליצרידים בדם בצום (יכולים להיות בגדלים ומבנה שונה אשר משפיע על יכולתם להשרות טרשת עורקים, רמת הטריגליצרידים כשלעצמה לא תמיד משקפת במדויק את פוטנציאל האטרוגניות. לכן, עדיף להתייחס אל רמת ה-non HDLc ו/או רמת ה-apo B בדם כמדד לצורך ההחלטה האם להוסיף טיפול תרופתי. רמת ה-non-HDLc המומלצת היא 30 מ"ג/ד"ל מעל יעד ה-LDLc של אותו מטופל. רמת ה-apo B המומלצת היא < 100, < 80 ו-< 65 מ"ג/ד"ל למטופלים בדרגות הסיכון בינונית, גבוהה וגבוהה-מאוד בהתאמה. | ||
| + | |||
| + | ;טבלה מס' 8 - המלצות לטיפול בהיפרטריגליצרידמיה: | ||
| + | {| class="wikitable" | ||
| + | |- | ||
| + | ! חוזק ההוכחות||חוזק ההמלצה||המלצה | ||
| + | |- | ||
| + | | bgcolor="YELLOW"|B | ||
| + | |bgcolor="YELLOW"|IIa | ||
| + | | במטופלים הנמצאים בסיכון גבוה או גבוה-מאוד, לאחר השגת יעד הטיפול ב-LDLc וכאשר רמת הטיגליצרידים עדיין מעל 200 מ"ג/ד"ל למרות טיפול מרבי באורחות החיים, מומלץ לשקול הוספת טיפול תרופתי להפחתת רמת ה-non HDLc ו/או apo B לערכי המטרה כפי שמפורט בטבלה לעיל. | ||
| + | |} | ||
==ביבליוגרפיה והערות שוליים== | ==ביבליוגרפיה והערות שוליים== | ||
גרסה אחרונה מ־11:16, 29 בינואר 2021
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – הפרעה בשומני הדם
LDL כולסטרול
לאור מרכזיותו של ה-LDLc בפתוגנזה של טרשת העורקים, קיימת הסכמה בכל קווי ההנחיה שחלקיק זה הוא היעד הראשוני לטיפול בדיסליפידמיה. קיימת גם הסכמה שצריכה להיות קורלציה בין דרגת הסיכון הגלובלי לתחלואה ותמותה ממחלות כלי דם טרשתיים לבין עוצמת הטיפול בהפחתת רמת ה-LDLc בדם. גישה זו מודגמת על ידי טבלה מס' 6: בעוד שהטיפול באנשים הנמצאים בדרגת סיכון נמוכה )ללא טרשת עורקים וללא גורמי סיכון ידועים משמעותיים (מתבסס בעיקר בשיפור אורחות החיים וטיפול תרופתי רק כאשר ערכי ה-LDLc גבוהים במיוחד, הרי שבחולים עם טרשת עורקים מוכחת ו/או גורמי סיכון חזקים במיוחד הטיפול התרופתי ניתן כבר בתחילת הדרך ובעוצמה גבוהה. יעדי הטיפול עצמם השתנו לאורך השנים, ככל שאמצעי הטיפול התרופתיים השתפרו והתווספו עוד ועוד מחקרים שהראו שככל שרמת ה-LDLc המושגת על ידי הטיפול נמוכה יותר כך גם נפח הרבדים הטרשתיים קטן יותר והירידה בתחלואה ובתמותה גדולה יותר[1][2][3][4][5]. פורסמו מספר מחקרים גדולים ששילבו טיפול על ידי סטטינים עם אזטימיב ו/או מעכבי PCSK9, אשר הראו שלא קיים גבול תחתון של LDLc בו נעצרת הירידה בתחלואה גם כאשר ערכי ה-LDLc יורדים לסביבות 20-50 מג/ד"ל[6][7][8].
ההבדל הגדול בין קווי ההנחיה האירופאיים לאמריקאיים נעוץ בתפיסה האסטרטגית להשגת יעדי המטרה. האירופאיים דוגלים בקביעת יעדי טיפול מוגדרים ל-LDLc בהתאם לדרגת הסיכון של המטופל, ומאפשרים כל שילוב תרופתי להשגת יעדי המטרה. עד לפני כ-7 שנים דגלו גם האמריקאים באסטרטגיה דומה, אולם בשנת 2013 הכריזו האמריקאיים על מהפך בתפיסה ופרסמו קווי הנחיה חדשים בהם הוגדרו 4 קבוצות בהן הוכחה יעילות הטיפול בסטטינים במחקרים מבוקרים, והדגש עבר לעוצמת הסטטין המומלץ ואחוז הירידה ברמת ה-LDLc ולא ליעד LDLc מוגדר. בעקבות המחקרים האחרונים התגמשו גם האמריקאיים והתקרבו במקצת לגישה האירופאית. כך, בקווי ההנחיה החדשים שפורסמו בשנת 2018 הכניסו האמריקאים יעדי טיפול מוגדרים לקבוצות הסיכון הגבוהות, ומאפשרים תוספת של אזטימיב ו/או מעכבי PCSK9 להשגת יעדי טיפול אלו אם רמת ה-LDLc לא יורדת לערכים אלו (או 50% ירידה ברמת ה-LDLc) לאחר 4-8 שבועות טיפול בסטטין לבד.
הוועדה לקביעת קווי הנחיה ישראליים לטיפול בדיסליפידמיה ממליצה, לאמץ את גישת קווי ההנחיה האירופאיים עם מספר שינויים קלים בקבוצות הסיכון הנמוך והסיכון הגבוה מאוד. כך, באנשים עם סיכון נמוך ובינוני מומלץ לשקול הפחתת רמת ה-LDLc לפחות מ-140 ו-100 מ"ג/ד"ל בהתאמה. כפי שצוין קודם, ההחלטה האם להשתמש בתרופה לצורך השגת היעד הטיפולי צריכה להיעשות לאחר דיון עם המטופל/ת על היתרונות והחסרונות האפשריים של טיפול זה. בחולים הנמצאים בסיכון גבוה מומלץ להפחית את רמת ה-LDLc ב-50% לפחות מהערך הבסיסי ולפחות מ-70 מ"ג/ד"ל. בחולים עם סיכון גבוה מאוד יש צורך גם להפחית את רמת ה-LDLc ב-50% לפחות, אך לגבי ערך ה-LDLc אליו מומלץ להגיע, החליטה הוועדה להפריד בין מניעה ראשונית ומניעה שניונית: בחולים עם סוכרת, אי-ספיקת כליות או היפרכולסטרולמיה משפחתית ללא עדות לקיום טרשת עורקים ממליצה הוועדה להפחית את רמת ה-LDLc לפחות מ-70 מ"ג/ד"ל עם אופציה לשקול (IIb) הפחתה נוספת מתחת ל-55 מ"ג/ד"ל, בעוד שבחולים עם עדות לקיום טרשת עורקים (קלינית ו/או בהדמיה) מומלץ (חוזק המלצה I) להפחית את רמת ה-LDLc לפחות מ-55 מ"ג/ד"ל. בחולים אשר עברו אירוע ווסקולרי נוסף תוך שנתיים (לא כתוצאה מחסימה של התומכון) למרות טיפול תרופתי אופטימלי וערכי LDLc פחות מ-70 מ"ג/ד"ל ניתן לשקול הפחתת רמת ה-LDLc לפחות מ-40 מ"ג/ד"ל.
- טבלה מס' 7 - יעדי הטיפול של LDLc
| חוזק הוכחה | חוזק המלצה | יעדי טיפול (מ"ג/ד"ל) | אחוז ירידה | דרגת הסיכון לתמותה ב-10 שנים | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| apoB | non-HDLc | LDLc | ||||
| B | IIb | ≤ 130 | ≤ 170 | ≤ 140 | נמוכה (*) SCORE>1% | |
| A | IIb | ≤ 100 | ≤ 130 | ≤ 100 | בינונית (*) SCORE 1%-5% חולי סוכרת צעירים עם משך סוכרת יחסית קצר וללא גורמי סיכון נוספים | |
| A | I | ≤ 80 | ≤ 100 | ≤ 70 | > 50% | גבוהה SCORE 5%-10% נוכחות גורם סיכון ברמה גבוהה במיוחד היפרכולסטרולמיה משפחתית ללא גורם סיכון נוסף סוכרת מעל 10 שנים ו/או עם גורם סיכון נוסף אך ללא פגיעה באיבר מטרה מחלת כליות כרונית דרגה 3 |
| A | I | ≤ 80 | ≤ 100 | ≤ 70 | > 50% | גבוהה מאוד - מניעה ראשונית SCORE > 10% סוכרת עם פגיעה באיבר מטרה ו/או 3 גורמי סיכון סוכרת מסוג I מגיל צעיר עם משך < 20 שנה מחלת כליות כרונית דרגה 4 היפרכולסטרולמיה משפחתית עם גורמי סיכון נוספים |
| B | IIb | ≤ 65 | ≤ 85 | ≤ 55 | ||
| A | I | ≤ 65 | ≤ 85 | ≤ 55 | > 50% | גבוהה מאוד - מניעה שניונית עדות ל-ASCVD (קליני או לפי אמצעי הדמיה) |
| B | IIb | ≤ 50 | ≤ 70 | ≤ 40 | > 50% | גבוהה במיוחד חולים עם ASCVD שעברו אירוע ווסקולרי נוסף תוך שנתיים למרות טיפול במינון מקסימלי נסבל של סטטין |
(*) עד גיל 75
טריגליצרידים ו-non HDLc
לאחר השגת יעד הטיפול של LDLc, רצוי להתייחס גם לנוכחות של היפרטריגליצרידמיה, בעיקר, בחולים הנמצאים בדרגת סיכון גבוהה או גבוהה מאוד. מכיוון שחלקיקי ה-VLDLc )הנושאים את רוב הטריגליצרידים בדם בצום (יכולים להיות בגדלים ומבנה שונה אשר משפיע על יכולתם להשרות טרשת עורקים, רמת הטריגליצרידים כשלעצמה לא תמיד משקפת במדויק את פוטנציאל האטרוגניות. לכן, עדיף להתייחס אל רמת ה-non HDLc ו/או רמת ה-apo B בדם כמדד לצורך ההחלטה האם להוסיף טיפול תרופתי. רמת ה-non-HDLc המומלצת היא 30 מ"ג/ד"ל מעל יעד ה-LDLc של אותו מטופל. רמת ה-apo B המומלצת היא < 100, < 80 ו-< 65 מ"ג/ד"ל למטופלים בדרגות הסיכון בינונית, גבוהה וגבוהה-מאוד בהתאמה.
- טבלה מס' 8 - המלצות לטיפול בהיפרטריגליצרידמיה
| חוזק ההוכחות | חוזק ההמלצה | המלצה |
|---|---|---|
| B | IIa | במטופלים הנמצאים בסיכון גבוה או גבוה-מאוד, לאחר השגת יעד הטיפול ב-LDLc וכאשר רמת הטיגליצרידים עדיין מעל 200 מ"ג/ד"ל למרות טיפול מרבי באורחות החיים, מומלץ לשקול הוספת טיפול תרופתי להפחתת רמת ה-non HDLc ו/או apo B לערכי המטרה כפי שמפורט בטבלה לעיל. |
ביבליוגרפיה והערות שוליים
- ↑ Cholesterol Treatment Trialists Collaboration, Fulcher J, O’Connell R, Voysey et.al. Efficacy and safety of LDLc-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet 2015;385:1397-405.
- ↑ Cholesterol Treatment Trialists Collaboration, B Mihaylova, J Emberson, L Blackwell, et.al. The effects of lowering LDLc cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012;380:581-90.
- ↑ BA Ference, W Yoo, I Alesh, et.al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol 2012;60:2631-9.
- ↑ MG Silverman, BA Ference, K Im et.al. Association between lowering LDLc and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2016;316:1289-97.
- ↑ B G Brown, XQ Zhao, D E Sacco, J J Albers. Lipid lowering and plaque regression. New insights into prevention of plaque disruption and clinical events in coronary disease. Circulation. 1993;87:1781-91.
- ↑ MS. Sabatine, RP Giugliano, AC. Keech et al. for the FOURIER Steering Committee and Investigators, Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; 376:1713¬22.
- ↑ GG Schwartz, PG Steg, M Szarek, et.al. ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018;379:2097-107.
- ↑ RP Giugliano, TR Pedersen, JG Park, et.al; FOURIER Investigators. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDLc cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet 2017;390:1962-71.