טיפול פארמקולוגי לאיזון יתר לחץ-דם

יתר לחץ דם - הנחיה קלינית
מאת ד"ר סוהיר אסדי, ד"ר שוקי לשם, פרופסור אהוד גרוסמן, פרופסור עדי לייבה

הפרק הבא הפרק הקודם

תוכן עניינים > פרק #5: טיפול פארמקולוגי לאיזון יתר לחץ-דם

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

ערך זה הוא הנחיה קלינית סגורה לעריכה
יתר לחץ דם – אבחנה, טיפול ואיזון פרק #5: טיפול פארמקולוגי לאיזון יתר לחץ-דם
הוועדה המקצועית	האיגוד הישראלי לנפרולוגיה ויתר לחץ דם; החברה ליתר לחץ דם בישראל; האיגוד הישראלי לרפואה פנימית; האיגוד הקרדיולוגי בישראל; האיגוד הישראלי למחלות ילדים; איגוד רופאי המשפחה בישראל; האגודה הישראלית לאנדוקרינולוגיה
עריכה	ד״ר אדוארדו פודחרני, ד״ר דוב גביש ופרופסור תלמה רוזנטל
תחום	נפרולוגיה ויתר לחץ דם
תאריך פרסום	ינואר 2019
הנחיות קליניות מתפרסמות ככלי עזר לרופא/ה ואינן באות במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – יתר לחץ דם

ברוב חולי יתר לחץ דם יהיה צורך בטיפול תרופתי לאיזון לחץ דם, בנוסף לשינוי אורחות חיים.

ארבע הקבוצות המובילות לאיזון לחץ-דם הן

א. חוסמי הציר רנין אנגיוטנסין (מעכבי האנזים המהפך - ACE inhibitors, חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין - ARB, ומעכב רנין - אליסקירן, שכמעט אינו בשימוש) ב. Calcium channel blockers (חוסמי תעלות סידן) ג. משתנים מסוג תיאזידים, או דמויי תיאזידים, דוגמת אינדפאמיד ד. Beta blockers (חסמי קולטני ביתא) מחקרים אקראיים כפולי סמיות (RCT) ומטה-אנליזות הוכיחו את יעילותם באיזון לחץ דם ובהורדת תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית ( 1, 2, 3, 4). יש תרופות נוספות להורדת לחץ דם הניתנות במקרים שלא ניתן להגיע ליעד הטיפולי בעזרת התרופות המובילות.

חוסם מערכת רנין-אנגיוטנסין ARBs- ACEi חוסמות את הציר רנין אנגיוטנסין ביעילות דומה, הן באיזון לחץ דם, הן בהורדת תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית, (2, 4). מומלץ לא לשלב אותן ביחד בגלל סיכון מוגבר לפגיעה כלייתית ו/או היפרקלמיה (5-6). מאותה סיבה מומלץ לא לשלב אותן עם אליסקירן (7). ACEi ו ARBs מפחיתות הפרשת אלבומין בשתן (אלבומינוריה) ומעכבות התקדמות של אי-ספיקת כליות כרונית בחולי סוכרת. לכן מומלץ בחולי סוכרת עם מיקרואלבומינוריה להשתמש באחת מהן על מנת להגן על הכליות (3). הן יעילות גם בהקטנת מסת שריר הלב בחולים עם היפרטרופיה של שריר הלב (LVH), במניעת פגיעה בעורקים הקטנים (small artery remodeling) ובהפחתת קשיות עורקים (4) (arterial stifness).

חוסם תעלות הסידן (CCB) בקבוצה זו יש שתי תת קבוצות עיקריות, הדיהידרופירידינים (DHP) והנון-דיהידרופירידינים DHPs .NDHP פעילות בעיקר על השריר החלק בכלי הדם ולכן מפחיתות את התנגודת הפריפרית ובכך מורידות לחץ דם. NDHPs פחות מרחיבות את כלי הדם ופועלות בעיקר על שריר הלב ועל מערכת ההולכה בלב. פרופיל תופעות הלוואי שונה, בעוד שה-DHP גורמות בעיקר לבצקת קרסוליים, NDHPs גורמות בעיקר לעצירות. הן יעילות באיזון לחץ דם ומניעת תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית. הן יעילות במיוחד במניעת שבץ מוחי, אך הן פחות יעילות במניעת התפתחות אי-ספיקת לב (2).

משתנים מסוג תיאזידים, או דמויי תיאזידים, דוגמת אינדפאמיד אלו תרופות יעילות לאיזון לחץ דם, למניעת תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית וגם להפחתת תסמיני אי-ספיקת לב (8). אינדפאמיד יותר יעילה מהידרוכלורתיאזיד בהורדת לחץ דם וגם זמן מחצית חיים שלה ארוך יותר. תופעות הלוואי דומות וכוללות בעיקר היפונתרמיה, היפראוריצמיה, היפרקלצמיה, היפוקלמיה ועלייה בתנגודת לאינסולין עם הופעת סוכרת. תוספת אשלגן ו/או משתן שומר אשלגן יכולים להקטין שכיחות של היפוקלמיה והופעת סוכרת (9). יעילות של תיאזידים ודמוי תיאזידים יורדת בחולים עם eGFR קטן מ-30 מ"ל לדקה. במצב זה עדיף להשתמש בפורוסמיד (loop diuretic).

חסמי קולטני ביתא מטא אנליזות ומחקרים אקראיים כפולי סמיות הוכיחו את יעילותם של חסמי ביתא בהפחתת תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית ביחוד בחולים עם אי ספיקת לב ופעילות סימפתטית מוגברת (8). תרופות אלו פחות יעילות ממשתנים למניעת שבץ מוחי או הקטנת מסת שריר הלב, ושיפור קשיות עורקים (small artery remodeling^ arterial stiffness). כמו המשתנים, הן מעלות סיכון להופעת סוכרת, בעיקר בחולים עם תסמונת מטבולית (10, 11).

חוסמי ביתא יעילים במצבים מיוחדים, כגון תסמונת תעוקתית, אי-ספיקת לב עם ירידה בתפקוד הסיסטולי (45%> Ejection Fraction = EF), ובצעירים עם יתר לחץ דם מלווה בטכיקרדיה (8). חוסמי ביתא אינם קבוצה אחידה. לחוסמי הביתא החדשים (לבטלול, קרבדילול), יש פעילות חוסמת אלפה+ביתא. הם אינם מעלים סיכון לסוכרת ויש להם השפעה טובה יותר על קשיות עורקים, לחץ-דם מרכזי ותפקוד אנדותליאלי ופחות הפרעה בתפקוד מיני, בהשוואה לחוסמי ביתא ישנים (12, 13). מחקרים אקראיים כפולי סמיות בחולים עם אי-ספיקת לב הראו שמטופרולול, קרבדילול וביסופרולול משפרים שרידות באי ספיקת לב, אך חסרים מחקרים אקראיים בחולים עם יתר לחץ דם.

תרופות נוספות חוסם קולטן אלדוסטרון: תרופות אלו נמצאות בקו רביעי לטיפול ביתר לחץ דם. הן יעילות במקרים של יתר לחץ דם עמיד ובחולים עם יתר לחץ דם משני להיפראלדוסטרוניזם. מומלץ לא לתת לחולים עם רמת אשלגן מעל 4.5 מא"ק/ל.

חסמי קולטני אלפא תרופות אלו (דוקסזוסין) משמשות כ-קו רביעי לטיפול ביתר לחץ דם, כאשר התרופות העיקריות אינן יעילות ו/או אינן נסבלות. השפעתן היא פחותה בהשוואה לספירונולוקטון. הן עלולות לגרום לתת לחץ דם תנוחתי (אורטוסטטיזם) קשה. לכן, הן פחות מומלצות באוכלוסייה קשישה ו/או שברירית .(FRAIL) מומלץ לא לטפל בחסמי קולטני אלפא כתרופה יחידה לאיזון לחץ דם בגלל יעילותן הנמוכה במניעת תחלואה קרדיווסקולרית.

תרופות אחרות קלונידין, ואלפה מתיל-דופה (מעוררים קולטנים אלפה אדרנרגיים מרכזים) ומינוקסידיל והידרלזין (מרחיבי כלי דם ישירים) הינן תרופות בשימוש מועט עם אחוז תופעות לוואי גבוה בהשוואה לתרופות בקבוצות העיקריות (ראה טבלה מס' 1). לעיתים יש להן התויות יחודיות (היריון, יתר לחץ דם עמיד בחולי אי ספיקת כליות).

תוכנית פעולה לטיפול ביתר לחץ-דם

למרות ריבוי הנחיות לטיפול ביתר לחץ-דם, ברמה העולמית רק 40-50% מחולי יתר לחץ דם מקבלים טיפול ורק כ 40% מהם מאוזנים. לכן דרושה תוכנית פעולה שתכלול המרכיבים הבאים: 1. מתן תרופות עם יעילות מוכחת. 2. מניעת אינרציה רפואית על ידי תוכנית מעקב רציף ושינוי ו/או תוספת תרופות תוך פרק זמן קצר (14). 3. הרחבת שימוש בשילוב תרופות שיעיל יותר משימוש במונותרפיה (15). 4. בניית תכנית טיפולית פשוטה על ידי שימוש בתרופות משולבות ונטילת תרופות בין פעם עד פעמיים ביום בלבד. 5. התמדה בטיפול על ידי הגברת שיתוף המטופל באיזון לחץ דם, ע"י מתן הסבר על משמעות הטיפול למניעת מחלות קרדיווסקולריות, מעקב לחץ דם עצמי בבית ומעקב על ניפוק תרופות.

התחלת טיפול להורדת לחץ-דם

בכל החולים יש להתחיל או לשלב שינוי באורחות חיים כחלק מהטיפול. 3.1 - בבחירת הטיפול יש להתחשב בדרגת לחץ דם, נתונים דמוגרפיים, ממצאים בבדיקה גופנית, בדיקות מעבדה, נוכחות גורמי סיכון נוספים, ופרופיל תופעות לוואי (טבלה מס' 2), נוכחות מצבים נלווים ופגיעה באברי מטרה (טבלה מס' 3). 1. לחץ דם גבולי (ערכי לחץ-דם 130-139/85-89 ממייכ) א - שינוי אורחות חיים ב - שקילת טיפול תרופתי בחולים עם סיכון קרדיווסקולרי גבוה, במיוחד חולים עם מחלת לב כלילית 2. יתר לחץ-דם דרגה 1 (ערכי לחץ-דם בין 140-159/90-99 ממ"כ) א - שינוי אורחות חיים ב - בחולים עם דרגת סיכון קרדיווסקולרי נמוכה או בינונית, מומלץ להתחיל טיפול תרופתי לאחר 3-6 חודשים של שינוי אורחות חיים (במידה ולחץ דם לא מאוזן למרות שינוי אורחות חיים) ג - בחולים עם סיכון קרדיווסקולרי גבוה ו/או אי-ספיקת כליות ו/או פגיעה באברי המטרה, מומלץ להתחיל מיד טיפול תרופתי. ניתן להתחיל בטיפול משולב ד - בחולים מבוגרים (גיל >80), יש לטפל במתינות תוך שימת דגש על מצב כללי (שבריריות), תופעות לוואי, ותת לחץ דם תנוחתי 3. יתר לחץ-דם דרגה 2 (160-179/100-109 ממ"כ) א - שינוי אורחות חיים ב - להתחיל מיד טיפול תרופתי בכל החולים ג - מטרה: איזון לחץ דם תוך שלושה חודשים. מומלץ להתחיל בטיפול משולב 4. יתר לחץ-דם דרגה 3 ( מעל 180/100 ממ"כ) א - שינוי אורחות חיים ב - להתחיל מיד טיפול תרופתי בכל החולים ג - מטרה: איזון לחץ דם תוך שלושה חודשים. מומלץ להתחיל בטיפול משולב 3.2 - שילובי תרופות (תמונה מס' 1) שימוש במשלבים מתאימים של תרופות להורדת לחץ דם עשוי לשפר את התגובה לטיפול, להפחית תופעות לוואי ובכך לשפר גם את היענות החולה לטיפול. כאשר משתמשים בשילוב שתי תרופות יש לקחת בחשבון את השפעות הגומלין בין התרופות. שילובי התרופות המומלצים הינם (17): חוסמים תעלות סידן + ACEi ו/או ARB תיאזיד + ACEi ו/או ARB שילובי תרופות אפשריים: חוסם בטא+ חוסם סידן dihydropiridine K sparing diuretics+mws שילובי תרופות לא מומלצים: ACEi + ARB ACEi או ARB + מעכבי רנין חוסם בטא + חוסם תעלת סידן non-dihydropiridine שילוב של יותר מ-2 תרופות: בשילוב המכיל יותר משתי תרופות יש לכלול משתן מסוג תיאזיד או דמוי תיאזיד שילוב של יותר מ-3 תרופות: לשקול תוספת חסם אלדוסטרון או חסם קולטני אלפא

תוכנית טיפולית לאיזון יתר לחץ-דם

(ראו תמונות מס 3-2)

מתן תרופות משלבות (fixed combination drugs-FCD) מאזן לחץ דם מהר יותר וטוב יותר מאשר מונותרפיה. טיפול משלב במינון נמוך יעיל יותר מאשר מונותרפיה במינון מקסימלי (18). שכיחות תופעות לוואי נמוכה ואחוז מטופלים שממשיכים בטיפול לאחר שנה גבוה יותר עם FCD מאשר עם שילוב 2 תרופות (19, 20). עבודות תצפיתיות הוכיחו את החשיבות של איזון לחץ דם תוך פרק זמן קצר למניעת תחלואה קרדיווסקולרית עתידית (18). איזון מוקדם גם עוזר למנוע אינרציה רפואית. ועדת ההנחיות ממליצה להתחיל טיפול משלב בחולים עם יתר לחץ דם דרגה 1 עם סיכון קרדיווסקולרי גבוה וגם כאשר לחץ דם סיסטולי מעל 150 ממ"כ. אם לחץ דם סיסטולי נע בין 140-150 ממ"כ ודרגת הסיכון נמוכה, ו/או מטופל מעל גיל 80 ו/או החולה שברירי מומלץ להתחיל במונותרפיה. מתן טיפול בשלוש תרופות: רב המחקרים הוכיחו שמתן טיפול משולב מאזן לחץ-דם ב 2/3 מהחולים (18) ומתן 3 תרופות מעלה דרגת איזון ל-80% (21). הטיפול המקובל הוא שילוב של חוסמי סידן+חוסמי מערכת הרנין אנגיוטנסין+משתנים. טיפול משולש אינו מומלץ כהתחלת טיפול. מתן טיפול ב 4 תרופות או יותר כאשר לחץ דם אינו מאוזן בטיפול ב-3 תרופות (יתר לחץ דם עמיד) יש להוסיף תרופה רביעית. התרופות המומלצות בקו רביעי הן חוסם אלדוסטרון (בתנאי שרמת אשלגן בנסיוב פחות מ-4.5 מאק/ל) במינון נמוך, 12.5 עד 25 מ"ג (ולעיתים עד 50 מ"ג). הגברת מינון של משתנים ו/או מתן פוסיד (כאשר GFR פחות מ 30 מ"ל לדקה), חוסמי ביתא, חסמי קולטני אלפה, קלונידין ולעיתים נדירות מינוקסידיל או הידרלזין.

הערכת תגובה לטיפול

הערכת תגובה לטיפול או שינוי תרופתי תיעשה 2 עד 3 שבועות לאחר מתן/שינוי הטיפול. בהמשך מומלץ מעקב חודשי עד השגת איזון לחץ דם. התחלת טיפול ACEis או ARB ו/או במשתנים דורשת בדיקת קריאטינין ואלקטרוליטים 2-3 שבועות לאחר מכן. התחלת טיפול בתיאזידים מחייב מעקב אחר רמות נתרן מספר ימים לאחר תחילת הטיפול, בייחוד בנשים מעל גיל 65 (היפונתרמיה בד"כ מופיעה סמוך להתחלת טיפול, אם כי לעיתים ישנה הופעה מאוחרת). במידה ולחץ דם לא מאוזן עם הטיפול הראשוני שנבחר מומלץ: א - במידה והחולה קיבל מונותרפיה כטיפול התחלתי: מעבר מהיר לטיפול בשילוב שתי תרופות הכולל את התרופה הראשונה ותרופה מקבוצת טיפול אחרת לפי השילובים המומלצים שפורטו. בהמשך יש להגביר מינון לפי הצורך ב -במידה והחולה קיבל טיפול משלב התחלתי: תוספת תרופה כפי שפורט בתמונה מס' 2

CI 12. הו

א - תרופה בודדת שם פרמקולוג סוג תרופה לא לתת ביחד עם ACEi. אסור בהיריון, אנגיואדמה (נדיר), היפרקלמיה בחולי CKD אי-ספיקת כליות חדה בחולים עם הצרות דו"צ של עורקי כליות אוקסר, לוסרטן, לוסרדקס, לוטן טבליות 12.5, 25, 50 מ"ג לוסרטן ARBs אטקנד, קנדור, קנדסרטן טבליות 8, 16 מ"ג קנדסרטן דיובן, וקטור, ולסרטן טבליות 80, 160 מ"ג ולסרטן

אינן מועדפות בקו ראשון אלא אם יש מחלת לב איסכמיה ו/או אריטמיה. להימנע מהפסקה פתאומית של התרופה. להימנע בחולים עם אסטמה. פרולול: טבליות 10, 40 מ"ג סלו דרלין טבליות 160 מ"ג פרופרנולול חוסם ביתא נורמלול, נורמיטן, טבליות 25, 50, 100 מ"ג /א דור ודיור, אטנולול לופרסור דיביטב, טבליות 200 מ"ג, ניובלוק, טבליות 100 מטופרולול

מועדף בחולה אסתמה שזקוק לחוסם ביתא קונקור, קרדילוק, ביסופרולול טבליות 2.5, 5, 10 מ"ג ביסופרולול

חוסם ביתא + אלפא מועדף בהיריון טרנדייט, טבליות 50, 100 מ"ג לבטלול אורטוסטטיזם, בעיקר באוכלוסייה מבוגרת. יעיל גם בחולה עם BPH קדקס, טבליות 1, 2, 4 מ"ג דוקסזוסין חוסם אלפה לתת 3 פעמים ביום- הפסקה פתאומית אסורה בגלל סיכון של התקף היפרטנסיבי קשה. מתן לבטלול ו/או הפסקה הדרגתית עשוי למנוע סיבוך זה. יובש בפה. נורמופרסן, טבליות 0.150 מ"ג קלונידין אגוניסט אלפה מרכזי טכיקרדיה ואגירת מים קשה. בשימוש רק במקרים בודדים של יתר לחץ דם עמיד לא מאוזן לתת ביחד עם חוסם ביתא ופוסיד. הירסוטיזם (שיעור יתר). נוזל פריקרדיאלי. מינוקסידיל, טבליות 2.5 מ"ג מינוקסידיל מרחיבי כלי דם במינון גבוה lupus like syndrome הידרלזין, אלפאפרס, אפרזולין -טבליות 10 ו 50 מ"ג הידרלזין מועדף בהיריון הפרעה בתפקוד כבד אלדומין, מטיל-דופה, טבליות 250 מ"ג אלפה מטיל דופה השפעה מרכזית

ב - תרופות פומיות משולבות

קלוריל תיאזיד 50 מ"ג +אמילוריד 5 מ"ג משתן+משתן שומר אשלגן רמיפריל פלוס 2.5/12.5 טריטיס קומפ 2.5/12.5 רמיפריל פלוס 5/25 טריטייס קומפ 5/25 סילריל פלוס 5/12.5 וסקייז פלוס 5/12.5 רמיפריל+תיאזיד מינונים שונים סילזפריל +תיאזיד משתנים+ACEi אוקסר פלוס, לוסרטן פלוס, לוסרדקס פלוס לוסרטן 50 מ"ג+תיאזיד 12.5 מ"ג משתן+ARB's אטקנד פלוס, קנדור פלוס קנדסרטן 16 מ"ג+תיאזיד 12.5 מ"ג קו-דיובן 80/12.5, וקטור פלוס 80/12.5 קו-דיובן 160/12.5 וקטור פלוס 160/12.5 קו-דיובן 160/25 וקטור פלוס 160/25 ולסרטן+תיאזיד, מינונים שונים

וזודיפ קומבו 10/10 וזודיפ קומבו 10/20 אנלרפיל+לרקנידפין מינונים שונים CCB+ACEi אקספורג 80/5 דופלקס 80/5 אקספורג 160/5 דופלקס 160/5 אקספורג 160/10 דופלקס 160/10 אמלודיפין+ולסרטן מינונים שונים

שם מסחרי שם פרמקולוגי סוג תרופה

ניפרוס ניטרופרוסיד מרחיב כלי דם טרנדייט לבטלול חוסם בטא+אלפא

טבלה מס' 3. מצבים מכוונים לבחירת תרופות להורדת לחץ-דם NDHP - non dyhydropiridine CCB DHP - dyhydropiridine CCB AA - aldosterone antagonist

תמונה מס' 1: שילובי תרופות מומלצים (קווים אדומים רציפים); מקובלים עם בעיות אפשריות (אדום מקווקו -שילוב משתנים תיאזידים וחוסמי ביתא עלול לגרום לסכרת); אפשריים אך לא נבדקו דיים )שחור מקווקוו); לא מומלצים (אפור); התמונה לקוחה מההנחיות אירופאיות לטיפול ביתר לחץ דם, 2013

Thiazide diuretics 7 "י \ Angiotensin-receptor blockers / ^׳■ " \ \ ו < ! X > Other ד DHP

Calcium, antihypertensives ""v \ antagonists

ACE inhibitors

תמונה מס' 2: אלגוריתם טיפולי לחולה עם יתר לחץ-דם דרגה 1, בלי פגיעה קרדיווסקולרית (מבוסס על הנחיות החברה אירופאית ליתר לחץ-דם, 2018)

לשקול מונותרפיה בחולים SBP-1 עם דרגת סיכון נמוכה בין 140-150 ממ"כ או בחולים מעל גיל 80 שנה או בחולים (FRAIL) שברירים ACEi or ARB CCB or diuretic

שלב 1 טיפול התחלתי טיפול משולב, dual עדיף בטבלייה אחת

ACEi or ARB + CCB + diuretic שלב 2 טיפול משולש, triple

3 שלב triple טיפול משולש + תרופה נוספת

יתר לחץ-דם עמיד להוסיף ספירונולקטון (12.5-50 מ׳׳ג) או חוסם אלפה או חוסם ביתא

לשקול בירור יתר לחץ-דם שניוני והתייעצות עם מומחה ליתר לחץ-דם

לשקול תוספת חוסם ביתא בכל שלב אם יש הוראה ספציפית, כגון בחולים עם פרפור פרוזדורים, לאחר אוטם שריר הלב, תסמונת תעוקתית ו/או אי-ספיקת הלב

טבלה מס' 4. גישה טיפולית לחולה עם יתר לחץ-דם בלי פגיעה קרדיווסקולרית/רנלית (מבוסס על הנחיות החברה אירופאית ליתר לחץ-דם, 2018)

המלצות עיקריות

משתנים (תיאזיד ודמוי תיאזיד) הוכיחו שיפור ,ACEi, ARB, CCBs בל׳׳ד ובתחלואה קרדיווסקולרית. לכן הן התרופות התחלתיות לאיזון יל׳׳ד

בחולים ברמת סיכון נמוכה ול׳׳ד סיסטולי נמוך מ־50ו ממ׳׳כ ובחולה מבוגר מאוד, שברירי מומלץ להתחיל טיפול במונותרפיה

ביתר החולים, מומלץ להתחיל בטיפול משלב. שילובים של חוסם CCB+RAS או משתן+חוסם RAS הם השילובים המועדפים

אם ל׳׳ד לא מאוזן מומלץ תוך חודש להוסיף תרופה, לרוב שילוב של חוסם RAS + משתן + CCB

מומלץ לשלב ספירונולקטון כתרופה רביעית במידה ורמת אשלגן בדם שווה או פחות מ 4.5 מא׳׳ק/ל. אפשרות אחרת היא חוסם ביתא כאשר הדופק מהיר או חוסם אלפה, או תרופה אחרת

מומלץ לשלב חוסם ביתא לטיפול, כאשר יש הנחיה ספציפית (כגון מחלת לב איסכמית, אי־ספיקת הלב, פרפור פרוזדורים)

לא מומלץ שילוב של ACEi+ARB. סיכון מוגבר להיפרקלמיה ו/או אי־ספיקת כליות חדה

ביבליוגרפיה 1. Emdin CA, Rahimi K, Neal B, Callender T, Perkovic V, Patel A. Blood pressure lowering in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2015;313:603-615. 2. Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, Anderson SG, Callender T, Emberson J, Chalmers J, Rodgers A, Rahimi K. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2016;387:957-967. 3. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood-pressure-lowering treatment on outcome incidence. 12. Effects in individuals with high-normal and normal blood pressure: overview and meta-analyses of randomized trials. J Hypertens 2017;35:2150-2160. 4. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure-lowering on outcome incidence in hypertension: 5. Head-to-head comparisons of various classes of antihypertensive drugs - overview and meta-analyses. J Hypertens 2015;33:1321-1341. 5. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, Brophy M, Conner TA, Duckworth W, Leehey DJ, McCullough PA, O'Connor T, Palevsky PM, Reilly RF, Seliger SL, Warren SR, Watnick S, Peduzzi P, Guarino P, VA NEPHRON-D Investigators. Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med 2013;369:1892-1903. 6. ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, Dagenais G, Sleight P, Anderson C. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547-1559 7. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, de Zeeuw D, Haffner SM, Solomon SD, Chaturvedi N, Persson F, Desai AS, Nicolaides M, Richard A, Xiang Z, Brunel P, Pfeffer MA, ALTITUDE Investigators. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med 2012;367:2204-2213. 8. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 4. Effects of various classes of antihypertensive drugs-overview and meta-analyses. J Hypertens 2015;33:195-211. 9. Brown MJ, Williams B, Morant SV, et al. Effect of amiloride, or amiloride plus hydrochlorothiazide, versus hydrochlorothiazide on glucose tolerance and blood pressure (PATHWAY-3): a parallel-group, double-blind randomised phase 4 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:136-147. 10. Mancia G, et al.. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013;34:2159-2219 11. Reboussin DM, Allen NB, Griswold ME, et al. Systematic review for the 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. 2018 Jun;71(6):e116-e135. 12. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, et al, GEMINI Investigators. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2227-2236. 13. Ayers K, Byrne LM, DeMatteo A, Brown NJ. Diferential efects of nebivolol and metoprolol on insulin sensitivity and plasminogen activator inhibitor in the metabolic syndrome. Hypertension 2012;59:893-898.

14. Chow CK, Teo KK, Rangarajan S, Islam S, et al, PURE Study Investigators. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in rural and urban communities in high-, middle-, and low-income countries. JAMA 2013;310:959-968. 15. Mensah GA, Bakris G. Treatment and control of high blood pressure in adults. Cardiol Clin 2010;28:609-622. 16. Bryan Williams et al 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). European Heart Journal (2018) 00, 1-98. הנחיות לאבחון וטיפול ביתר לחץ-דם במבוגרים. החברה ליתר לחץ-דם בישראל, נובמבר 2013 .17 18. Xu W, Goldberg SI, Shubina M, Turchin A. Optimal systolic blood pressure target, time to intensification, and time to follow-up in treatment of hypertension: population based retrospective cohort study. BMJ 2015;350:h158. 19. Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP, Wald NJ. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009;122:290-300. 20. Conn VS, Ruppar TM, Chase JA, Enriquez M, Cooper PS. Interventions to improve medication adherence in hypertensive patients: systematic review and meta-analysis. Curr Hypertens Rep 2015;17:94.