אימונוגלובולין - Immunoglobulin - E

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
אימונוגלובולין E
Immunoglobulin E
שמות אחרים	IgE
מעבדה	אימונולוגיה בדם
תחום	הערכת מפגעים אלרגיים
יחידות מדידה	ננוגרם למ"ל, או IU/ml
טווח ערכים תקין	(בערכי IU/ml): בדם טבורי 1% מערך IgE באם; בלידה ועד גיל 4 ימים-פחות מ-1.5; מ-5 ימים ועד גיל שנה-פחות מ-15; מגיל שנה עד 5 שנים-פחות מ-60; מגיל 5 עד 9 שנים-פחות מ-90 ; מגיל 9 עד 16 שני-פחות מ-200; מעל גיל 16 שנה פחות מ-100. בנוזל השדרה (CSF) רמת IgE במבוגרים מעל גיל 15 ועד גיל 60 שנה עולה בדרגה מ-23 עד 40, ומעל גיל 60 חלה ירידה לרמה של 30. לחישוב רמות אלה בערכי ננוגרם למיליליטר, יש לקחת בחשבון ש-1 IU שווה ל-2.4 ננוגרם.
יוצר הערך	פרופ' בן עמי סלע

מטרת הבדיקה

מדידת רמת IgE מתבצעת כחלק מפרופיל בדיקות שנועדות לבצע סריקה ראשונית לאפשרות של מצב אלרגי אטופי, או אבחןן מחלת Job. בדיקה זו תידרש במגוון תסמינים כמו חרלת עור (hives), גרד או רגישות בעיניים או באף, התעטשויות תכופות, גודש אפי, גרון חנוק, או קשיי נשימה. תסמינים אלה יכולים להיות עונתיים או רב-שנתיים (כמו אלרגיות למזון). לעתים תיבדק רמת IgE בילדים עם הדבקות טפילים. במקרים בהם רוצים לדעת את הסבירות לאלרגיה לאלרגן ספציפי, ניתן לבדוק את רמת הנוגדנים מסוג IgE לאלרגן ספציפי. בדיקה זו מכונה בדיקת RAST.

בסיס פיזיולוגי

למולקולת IgE משקל מולקולארי של 190,000 עד 200,000 דלטון, השרשרות הכבדות של IgE הן מסוג ε, ואילו השרשרות הקלות שלו הן מסוג קפא או למבדה. אימונוגלובולינים מסוג IgE שהתגלו רק בשנת 1966 על ידי הזוג היפאני Ishizaka, נמצאים רק ביונקים, ותפקידם מרכזי בתהליכי אלרגיה, ובמיוחד בתהליכי רגישות יתר type 1. אך בנוסף למצבים אלרגיים, כנראה ש-IgE משחק תפקיד בתגובה החיסונית למרב התולעים הטפיליות במעיים, כמו שכיסטוזומה מנסוני וטריכינלה ספירליס, מה שהוכח בחיות מעבדה אך אינו ודאי באדם. ייתכן ש-IgE אף חיוני בתגובה החיסונית כנגד מספר טפילים חד-תאיים כגון Plasmodium falciparum. הנתון המרשים מבחינת ה"אפקט התגובתי" של IgE, הוא שלמרות שאימונוגלובולין זה נמצא בסרום בריכוז נמוך לאין שיעור בהשוואה לארבעת האימונוגלובולינים האחרים, כאשר רמתו הממוצעת במצב רגיעה הוא כ-60 ננוגרם למיליליטר, בהשוואה ל-10 מיליגרם למיליליטר שהוא הריכוז התקין של IgG, הוא מסוגל לגרות ולהשרות את התגובות החיסוניות הנמרצות ביותר.

ריכוזי IgE בדם נמוכים בארבעה או אף בחמישה סדרי גודל מאלה של אימוגלובולינים אחרים בדם, אך הם יכולים להגיע לריכוזים מקומיים גבוהים בשכבת תאי אפיתל או רירית, אתרים בהם מולקולות IgE קשורות לקולטנים של תאים מגיבים ומפעילים כגון תאי פיטום, איאוזינופילים וגרנולוציטים. בהיותם קשורים לקולטנים אלה, יש למולקולות IgE תקופת מחצית חיים ארוכה של שבועות ואך חודשים, בעוד שכמולקולות חופשיות בפלזמה, תקופת מחצית החיים של IgE אינה עולה על 6 שעות. נתון זה מצביע על תפקיד אפשרי של IgE בתגובה החיסונית המקומית ברקמות האמורות.

IgE הוא אחד מחמשת סוגי (isotypes) האימונוגלובולינים בדם, והוא מיוצר על ידי תאי B ותאי פלזמה. במודל המקובל, אנטיגן/אלרגן מוצג על ידי תאי B לתאי Th2, המזהים את האנטיגן בעזרת הקומפלקס של קולטן ה-T cell שלו עם CD3. זיהוי זה מוביל להתבטאות של הליגנד CD154 על תאי T, מה שמאלץ את הקולטן לליגנד האמור, CD40, להתבטא על תאי B. מפגש זה של שני התאים, T ו-B, יוביל בדיעבד להפרשת IgE על ידי תאי B.

כאמור, בניגוד לסוגים אחרים של אימונוגלובולינים, ריכוזו בדם נמוך ביותר, הן משום שייצורו על ידי תאי B מצומצם, וכיוון שתאי פיטום (mast cells), בזופילים ואיאוזינופילים משופעלים, קושרים את רוב המולקולות של IgE בדם. הריכוז התקין של IgE בדם מהווה רק 0.05% מהריכוז של IgG. בארצות מתועשות אירועי אלרגיה הם הסיבה העיקרית לעליה ברמת IgE בדם, כאשר במדינות חקלאיות מפותחות פחות, הדבקות על ידי טפילים הן סיבה נפוצה יותר ל-IgE מוגבר. רמה מוגברת של IgE אינה יכולה לשמש כמדד אבחוני של מפגע כלשהו, כיוון שנתקלים ברמות מוגברת כאלה במצבי דלקת ומחלות מדבקות רבות. לדוגמה, רמה מוגברת של IgE תומכת באבחון של מפגע אלרגי או טפילי, אך יחד עם זאת רמה תקינה של IgE אינה שוללת אבחון של מפגעים אלה.

הקולטנים ל-IgE

אימונוגלובולין E משרה תגובה חיסונית על ידי שהוא מתקשר לקולטני Fc, הממוקמים על פני תאי פיטום ותאים בזופילים, אך גם על פני איאוזינופילים, מונוציטים וטסיות דם (platelets) בבני אדם. יש שני סוגי קולטני Fc: א. הקולטן בעל הזיקה הגבוהה ל-IgE הידוע כ-FcεRI המופיע רק בתאי פיטום ו/או בבזופילים בבני-אדם ובעכברים; ב. הקולטן בעל זיקה נמוכה ל-IgE הידוע כ-FcεRII וגם כ-CD23. בשני המקרים מולקולת IgE נקשרת לקולטן על ידי שהוא מזהה את מקטע Fc בקצה השרשרת הכבדה של מולוקולת IgE. התבטאות CD23 יכולה לסייע "הצגה מוחשת של אנטיגן", שהוא מנגנון תלוי-IgE, בו תאי B המבטאים על פניהם CD23, מסוגלים להציג את האלרגן ובכך לגרות תאים ספציפיים של תאי T helper, המחולל תגובה של תאי Th2, אחד השלבים החיוניים ליצירת נוגדנים נוספים.

IgE יכול להחיש את ההתבטאות של שני הסוגים של קולטני Fcε. כאשר האנטיגנים-האלרגנים נקשרים למולקולת IgE הספציפית וזו נקשרת לקולטןFCεRI על פני תא הפיטום תיגרם דה-גרנולציה ושחרור תווכים כימיים. לגליקופרוטאין galectin 3 יש תפקיד בתהליך זה. כאשר בזופילים לעומת זאת קושרים מולקולות IgE על פניהם, הם משחררים ציטוקינים type 2 דוגמת IL-4 ו-IL-13, בנוסף לתווכים דלקתיים נוספים. הקולטנים בעלי הזיקה הנמוכה-FcεRII, מבוטאים תמיד על תאי B, אך הם יכולים להיות מושרים על ידי IL-4 גם על פני תאי מקרופאגים, איאוזינופילים, טסיות, ומספר תאי T.

בפעם הראשונה כאשר אדם עם נטייה גנטית לאלרגיה "פוגש" אלרגן דוגמת אבקני הצמח Rageed (הידוע גם כאמברוסיה לענתית) או קרדית האבק, נקשרים אבקנים אלה או הפרשות הקרדית לתאי B, ואלה מייצרים כמות גדולה של מולקולות IgE הסגוליות לאלרגנים האמורים. מולקולות IgE אלה נקשרות אל שטח הפנים של תאי פיטום. במפגש הבא בין האדם האמור עם האלרגן האמור, נקשר האלרגן למולקולת IgE הקשור דרך מקטע Fc שלו לשנים או יותר קולטנים סמוכים על פני תאי הפיטום המרוגשים כבר כנגד אלרגן זה, ויצירת צבר (patch) כזה של קולטנים משרה בתאי הפיטום בתיווך Ca++ ומולקולות cGMP שחרור גרנולות המכילים תווכים כימיים רבי עוצמה כגון היסטאמין, ברדיקינין,פרוטאזות, הפארין וציטוקינים אל מרחבי הגוף.

בשלב מתקדם יותר מתגברת הדה-גרנולציה ומשתחררים תווכים שזה עתה נוצרו כגון פרוסטאגלנדינים, leukotrienes, תרומבוקסנים ו-PAF או Platelet activating factor. חומרים תווכים אלה הם שמשרים את התגובה האלרגית האופיינית, כמו כיווץ הסמפונות באסתמה, דלקת מקומית באקזמה, הפרשת ריריות מוגברת בנזלת אלרגית, או הרחבת כלי-דם והגברת החדירות הוסקולארית שאמורה להקל על תאי חיסון להגיע לרקמות שונות, אך עלולה להביא לירידה מסוכנת בלחץ הדם, לעתים עד כדי הלם אנפילקטי, העלול אף להיות קטלני.

רמות IgE בבני-אדם אטופיים עם נטייה לתופעות אלרגיות, יכולות להגיע אף במצבי רגיעה לרמות הגבוהות פי-10 מהרמות המקובלות של אימונוגלובולין זה באנשים ללא תופעות אלרגיות. אחת הדוגמאות לכך. היא זו של HIES או תסמונת היפר IgE. אך לא בהכרח שרמות מוגברות של IgE בדם, הן תנאי הכרחי להופעת התסמינים האלרגיים, כמו שנמצא גם בחלק מחולי אסתמה שרמות IgE בדמם תקינות, כאשר יש ראיות ליצירה מקומית של אימונוגלובולין זה ברירית דרכי האף, לדוגמה.

מולקולת IgE כשלעצמה עשויה לשמש יעד בטיפול בחולי אסתמה או במפגעי אלרגיה אחרים. כאשר פוענח באופן סופי מבנה המולקולה של IgE בשנת 2002, ונלמדו המאפיינים שלה כמולקולה פחות סימטרית ויותר "כפופה" בהשוואה לאימונוגלובולינים אחרים, החל מאמץ מחקרי למצוא דרך לנטרל את ההתקשרות בעלת הזיקה הגבוהה בין IgE לבין הקולטן FcεRI שעל פני תאי פיטום ובאזופילים. שיתוף פעולה בין Genentech ו-Novartis, הביא ליצירת נוגדן חד-שבטי ריקומביננטי ממקור אנושי, Omalizumab (שם מסחרי Xolair), שאושר לטיפול במקרים מתונים עד חמורים של אסתמה שאינם מגיבים לטיפול בקורטיקוסטרואידים. נוגדן זה נקשר באופן בררני למולקולות IgE חופשיות, באופן שמונע מהן להקשר לקולטן האמור. מנגנון הפעולה של נוגדן חד שבטי זה, הוא בהתקשרותו לאֶפּיטפ על פני מקטע ה-Fc של מולקולת IgE הנקשר אל הקולטן FcεRI.

למרות שרצף חומצות האמינו במולקולת IgE שנקשר לקולטן בזיקה הנמוכה- FcεRII שונה מהרצף הנקשר לקולטני FcεRI, מסוגל Omalizumab כתוצאה מהפרעה סְטֶרית הנגרמת על ידי עצם קישורו ל-IgE, למנוע גם כן את קישור IgE לקולטן FcεRII. גישה אחרת לחסום את קישור IgE לקולטניו פורסמה כבר בשנת 1975 ע"י Robert Hamburger, האלרגולוג הידוע מסן דייגו, והייתה מבוססת על חסימת כ-90% מקולטני IgE על פני תאי פיטום על ידי שימוש ב-pentapeptide, הזהה לרצף של חומצות אמינו 320 עד 324 על שרשרת אפסילון (ε) של IgE.

רמת IgE יכולה להיכרך עם תרחיש קליני של אלרגיה רק באופן כללי. יש ראיות לכך שרמות מוגברות של IgE בדם טבורי יכולות לנבא התפתחות מאוחרת יותר של אטופיה תינוק או בילד כגון Atopic dermatitis, ‏Allergic rhinitis (קדחת השחת), ואסתמה. רמות IgE במבוגרים אינן יכולות לסייע בקביעת אטיולוגיה אלרגית לתסמינים. במבוגרים, יש סבירות שממצאים של רמות IgE מוגברות, משקפות את ריכוז האלרגנים להם רגיש הנבדק, וכן לחומרת התרחישים האלרגיים. לדוגמה, מקובל למצוא רמת IgE מוגברת בנבדקים עם דרמטיטיס אטופית, נזלת אלרגית או עם אסתמה. יש סבירות גבוהה של התרחשות מחלה אטופית אם ריכוז IgE הוא 375IU/ml או למעלה מכך, ולעומת זאת אם רמת IgE נמוכה ביותר, מחלה אטופית נשללת בדרך כלל. לעומת זאת, פחות שכיח למצוא רמות IgE מוגברות במטופל עם תגובת רגישות יתר פתאומית לאלרגן בודד. ככלל, מדידת IgE לא צריכה לשמש מבחן סריקה לזיהוי מחלה אלרגית.

תסמונת ג'וב (Job) וכן תסמונת באקלי Buckley או תסמונת היפר IgE ‏(HIES), היא תסמונת נדירה ביותר ומתאפיינת בהופעה חוזרת של מורסות בעור ובריאות, גרד עור (eczema), נטייה לשברי עצמות, ורמות גבוהות מאוד של IgE בדם. ברוב המקרים תסמונת זו מתרחשת כתוצאה ממוטציות בגן המקודד למולקולה מאותתת (signaling) הידועה כ-STAT3, המשתתפת במגוון פעילויות בגוף. STAT3 ‏(Signal transducer & activator transcription 3) הוא גורם שעתוק המגיב למגוון של ציטוקינים וגורמי גדילה הכוללים אינטרפרון, EGF, IL-5, IL-6, גורם גדילה הֶפּאטציטי (HGF), ההורמון לפטין, וכן- bone Morphgenetic protein 2. אם כי לא ברור הקשר המנגנוני, אם בכלל, בין HIES והפגם בפעילות STST3, מובנת על רקע מגוון הפעילויות של גורם שעתוק זה, ההתבטאות של מפגע זה באסימטריה של הפנים, מצח בולט, עיניים שקועות, סנטר בולט, גשר אף רחב, שברי עצמות, מפגעי עור וריאות על רקע הדבקות בסטפילוקוקוס אך גם בפטריות. על רקע הרמות המאוד גבוהות של איאוזינופילים ו- IgE, בולט שרמת האימונוגלובולינים האחרים (IgG, ‏IgM‏ ו-IgA) תקינה לחלוטין בתסמונת Job.

קשה בדרך כלל להגדיר מצב של חסר ב-IgE כיוון שרמתו הנורמאלית כה נמוכה. אף על פי כן מוגדרת כחסר IgE רמה של פחות מ-IU/ml 2 בילדים/תינוקות, או נמוכה מ-4 IU/ml במבוגרים. רמות חסר כאלה דווחו בתסמונת חסר חיסוני משולב-חריף, בתסמונת של היפר-IgM, ב-Ataxia telangiectasia, וב-X-linked Bruton agammaglobulinemia. כללית, רמות IgE מגיעות בגיל 5-9 לרמות המקובלות במבוגרים, כאשר דווקא בין השנים 10 עד 16 רמת אימונוגלובולין זה גבוהה פי-2 מרמתו במבוגרים, בעוד שבגיל המתקדם של 60-70 שנה דועכת בהדרגה רמתו.

פענוח תוצאות הבדיקה

תוצאות גבוהות במיוחד של IgE (בטווח של 800 עד 25,000 IU/ml) ניתן למצוא באסתמה המשולבת בדרמטיטיס אטופית חמורה, בתרחיש של Allergic bronchppulmonary aspergillosis, בהדבקות טפיליות קשות, וב-IgE myeloma.

תרחישים בהם ניתן למצוא רמות מוגברות של IgE

1. מחלה אלרגית: נזלת אלרגית (Rhinitis), אסתמה, eczema, אלרגיות למזון, חרלת (Urticaria), דלקת נאדיות (alveolitis) אלרגית, במחלת פטרת אלרגית דוגמת Allergic fungal sinusitis.
2. הדבקה בצסטודות: אכינוקוקוס גרנולוזוס.
3. הדבקה בטרמטודות: שכיסטוזומה ששלושת המינים הנפוצים שלה הם S. Hematobium, S. Mansoni ו-S. Japonicum.
4. הדבקה בנמטודות: Ascaris lumbricoides, Ancylostoma caninum ,Ancylostoma braziliense, Capillaria philippinensis ,Toxocara cani.
5. מחלה טפילית: כ-Strogyloidiasis ,Trichinellosis ו-Giardia lamblia.
6. מחלה פטרתית: כאספרגילוס און קנדידה.
7. מחלה נגיפית: כ-EBV, CMV או HIV.
8. מפגעים דרמטולוגיים אחדים כרוכים ברמות IgE מוגברות: כמו Erythema nodosum (בעיקר כתוצאה מהדבקה סטרפטוקוקאלית), פמפיגוס, ו-Alopecia areata.
9. גמופתיה חד-שבטית‏ מסוג IgE.
10. תסמונות של כשל חיסוני: תסמונת Job, תסמונת‏AIDS, מחלת שתל נגד פונדקאי (Graft versus host disease), ‏תסמונת Nezelof, ‏תסמונת DiGeorge, ‏תסמונת Wiskott-Aldrich, ‏תסמונת Omenn, ‏תסמונת IPEX.
11. מחלות דלקתיות: לייפת כיסתית, מחלת Kawasaki ,Polyarteritis nodosa, דלקת מפרקים שגרונתית.
12. מחלות מדבקות: צרעת, שחפת, Bronchopulmonary aspergillosis ,‏Aspergilloma.
13. לעתים נדירות מתקבלות רמות גבוהות של IgE בממאירות של תאי דם (מיילומה, לימפומה), אך גם בממאירות לימפו-רטיקולארית, וכן בגידולים סולידיים של הריאה, השד והמעי הגס.
14. באנשים עם חסר ב-IgA.
15. תסמונת Netherton, בה רמות IgE גבוהות ביותר.
16. מחלה סיסטמית כגון תסמונת נפרוטית.

הוראות לביצוע הבדיקה

אין צורך בהכנות מיוחד מיוחדות או בצום, אך אין לבצע את הבדיקה סמוך לסריקה איזוטופית של הגוף, או סמוך להזרקת חיסון המכיל חלבון ביצה, שעלול להביא להגברה חולפת ברמת IgE.

ראו גם

• חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה
• בדיקות מעבדה - אלרגיה
• בדיקות מעבדה - מערכת החיסון

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)