האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6832 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6832 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "המדריך לטיפול בסוכרת - השפעות קרדיווסקולריות של טיפול תרופתי בסוכרת - Cardiovascular effects of treatment for diabetes"

מתוך ויקירפואה
 
(אין הבדלים)

גרסה אחרונה מ־13:28, 31 במאי 2023

Diabetes.png

המדריך לטיפול בסוכרת
מאת המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות. עורכים מדעיים: ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ׳ איתמר רז

פרק ראשי


תת הפרק הבא תת הפרק הקודם

תוכן עניינים > פרק #3.11: המדריך לטיפול בסוכרת - השפעות קרדיווסקולריות של טיפול תרופתי בסוכרת - Cardiovascular effects of treatment for diabetes

המדריך לטיפול בסוכרת
מדריךסוכרת.jpg
שם המחבר פרופסור הילה קנובלר
שם הפרק השפעות קרדיווסקולריות של טיפול תרופתי בסוכרת - Cardiovascular effects of treatment for diabetes
עורך מדעי פרופסור איתמר רז
מאת המועצה הלאומית לסוכרת,
משרד הבריאות
מועד הוצאה 2022
מספר עמודים 614
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – טיפול תרופתי בסוכרת, מחלת לב

מחלות קרדיווסקולריות (CVD, ‏Cardiovascular Disease) הן הסיבה העיקרית לתמותה בחולים עם סוכרת מסוג 2 (T2DM, ‏Type 2 diabetes). נתונים עדכניים מראים כי אצל גברים ונשים עם T2DM יש שיעורים גבוהים משמעותית של אוטמים בשריר הלב, אירועים מוחיים איסכמיים ותמותה על רקע CVD לעומת לא סוכרתיים[1].

כמו כן יש שכיחות גבוהה משמעותית של כשל לב (Heart failure) בחולים עם T2DM שיכולה להיגרם לא רק ממחלה כלילית אלא גם מקרדיומיופתיה סוכרתית, צבירת נוזלים והשפעת יתר-לחץ-דם על שריר הלב. נתונים אלו מצביעים על הצורך בשימת דגש מיוחד על ההשפעות הקרדיווסקולריות של הטיפולים השונים בסוכרת ולא רק על יכולתם לאזן את ערכי הגלוקוז.

אחת מההשפעות שיש לחלק מהתרופות הנמצאות בשימוש ב-T2DM היא הורדה של ערכי הגלוקוז אל מתחת לסף התקין - היפוגליקמיה. היפוגליקמיה מוגדרת לרוב על פי ערכי גלוקוז < 70 מיליגרם/דציליטר ויכולה להיות מלווה בסימנים אוטונומיים או נוירולוגיים. היפוגליקמיה חמורה מוגדרת כאירוע המצריך עזרה של הזולת על מנת להתאושש ממצב זה. היפוגליקמיה שכיחה במיוחד בחולי T2DM עם משך ארוך של סוכרת, בחולים מבוגרים, באלה הנוטלים תרופות כגון אינסולין או סולפונילאוריאה ובחולים עם ירידה בתפקוד קוגניטיבי וכלייתי. בקבוצה זו שכיח גם מצב של חוסר מודעות להיפוגליקמיה ומכאן התדרדרות להיפוגליקמיה חמורה[2]. מחקרים שבוצעו באנשים מבוגרים, בחלקם עם CVD ידוע, הראו שאירועים של היפוגליקמיה קשורים בתחלואה ובתמותה מוגברת, לכן יש מודעות גבוהה לצורך להימנע ככל האפשר מהיפוגליקמיה[3].

ההשפעות של התרופות הנמצאות בשימוש בטיפול בסוכרת מסוג 2 על תוצאים קרדיווסקולרים אינן קשורות רק לתפקידן בהורדת הגלוקוז אלא גם להשפעות נוספות שלהן. לכן חשוב להתייחס להשפעת התרופות על המשקל, לחץ הדם, שומני הדם, מאזן הנוזלים והמלחים, האפקט האנטי דלקתי והתנגודת לאינסולין. מחקרים מצביעים על כך שלחלק מהתרופות, בהן אגוניסטים של 1-GLP, יש כנראה (בנוסף לשיפור בגורמי הסיכון) גם השפעה ישירה על כלי הדם ועל התהליך הטרשתי. למעכבי SGLT2‏ (Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors) יש אפקט ניכר על הורדת תחלואה ובחלק מהמחקרים גם תמותה על רקע אי-ספיקת לב שבחלקה מוסברת על רקע שיפור בגורמי הסיכון אבל גם על-ידי מנגנונים נוספים, כפי שיפורט בהמשך. בחלק מהמחקרים הקליניים נעשה מאמץ לבדוק יותר לעומק את מנגנוני הפעילות הנוספים[4].

הגישה המקובלת במחקרי CVOT‏ (Cardio-Vascular Outcomes Trials) להגדיר את תוצאי המחקר והמבוססת בעיקר על שיקולים סטטיסטיים, היא לכרוך ביחד אירועים של אוטם לבבי, אוטם מוחי, מוות מסיבות קרדיווסקולריות ואי-ספיקת לב. עם זאת, ממחקרים שהתפרסמו, ניתן לראות שתיתכן השפעה שונה של התרופות על כל אחד מהמרכיבים הללו, כפי שיפורט בהמשך. לדוגמה ההבדלים בין השפעת התרופות על הורדת אירועי אוטם לבבי ומוחי (שהבסיס הפתוגני שלהם הוא טרשת העורקים), לבין השפעתן על כשל-לב (הקשורה למספר מנגנונים). דוגמה לכך היא מחקר PROACTIVE שבו נבדקה השפעת התרופה פיוגליטזון[5]. במחקר זה נצפתה השפעה חיובית של הורדת אוטמים ואירועים מוחיים אבל עלייה בשיעור אי-ספיקת לב.

במהלך המאה ה-20, הסברה הייתה שהורדת ערכי גלוקוז בחולים עם משך ארוך של מחלת הסוכרת שיש להם כבר עדות ל-CVD היא בעלת יעילות נמוכה בהורדת אירועים קרדיווסקולרים. משנת 2015 החלו להתפרסם תוצאות ממחקרי CVOT שהראו שבשימוש בתרופות חדשות מסוג אגוניסטים של 1-GLP ומעכבי SGLT2 ניתן להשיג הורדה בתחלואה ואפילו תמותה על רקע CVD גם בחולים עם שנות סוכרת רבות, שיש להם כבר עדות ל-CVD או פגיעה כלייתית[6][7][8][9].

מטרת סקירה זו היא לסכם מחקרים שבהם נבדקו ההשפעות הקרדיווסקולריות של תרופות ספציפיות ולא את ההשפעה הכוללת של השגת איזון גליקמי טוב.

מחקרי תוצאים קרדיווסקולרים: הדומה והשונה

בשנת 2007–2008 נפל דבר בעולם הסוכרת. Nissen ושותפיו פרסמו מטא-אנליזה שבה הראו, לכאורה, שהטיפול ברוזיגליטזון (אבנדיה) גורם לעלייה משמעותית בסיכון לאירוע לבבי חד ועלייה גבולית בסיכון למוות קרדיווסקולרי[10]. בעקבות פרסום זה (שעדיין קיים ויכוח סוער בנוגע למידת המהימנות שלו), פרסם ה-FDA‏ (Food and Drug Administration) האמריקאי (ובעקבותיו שאר רשויות הבריאות), הנחיות לחברות התרופות כיצד עליהן להוכיח את הבטיחות הקרדיווסקולרית של התרופות החדשות המיועדות לרישום בהתוויה של טיפול בסוכרת. ההנחיות נועדו להבטיח שתרופות אלו אינן גורמות לעלייה בלתי מתקבלת על הדעת בסיכון הקרדיווסקולרי[11].

ראשית, נקבע כי על כל חברה למנות ועדה בלתי תלויה שתבדוק תוך שמירה על סמיות הטיפול (בלי לדעת אם החולה מטופל בתרופה הנחקרת או במתחרה/אינבו) את כל האירועים הקרדיווסקולרים המתרחשים בניסויים הקליניים בתרופה (Adjudication). האירועים שלגביהם נדרשת ועדת הבטיחות הקרדיווסקולרית להתייחס חייבים לכלול את שלושת המרכיבים הללו: אירוע לבבי חד, אירוע מוחי חד ומוות קרדיווסקולרי (הם יכולים לכלול גם מרכיבים נוספים כגון: אנגינה בלתי יציבה, אי ספיקת לב, התערבות כלילית מילעורית). תוצאים קרדיווסקולרים אלו זכו יחדיו לשם Major Adverse Cardiovascular Events‏ (MACE). כאשר מדובר ב-MACE הכולל רק את שלושת המרכיבים הראשונים נהוג לכנותו 3point MACE בעוד שבמקרים בהם הוא כולל ארבעה מרכיבים - לרוב גם תעוקת חזה בלתי יציבה - הוא נקרא 4point MACE.

שנית, הנחיות ה-FDA מגדירות את האוכלוסיות שיש לבדוק בהן את הבטיחות הקרדיווסקולרית ומדגישות את הצורך לבדוק אוכלוסיות בסיכון קרדיווסקולרי מוגבר: גיל מבוגר, שנים רבות של תחלואה בסוכרת, תחלואה קרדיווסקולרית קודמת, דרגות שונות של אי ספיקת כליות ושימוש במגוון תרופות קיימות לטיפול בסוכרת. משך המעקב אחר חולים אלו אמור להיות שנתיים לפחות.

לבסוף, ההנחיות מתוות מה הן דרגות הסיכון השונות אשר יאפשרו את אישורן של התרופות על ידי ה-FDA[11]. בכדי לקבל אישור ל-New Drug Application‏ (NDA), על החברה להשוות את יחס הסיכון (Hazard Ratio ,HR) לאירועים קרדיווסקולרים תחת טיפול בתרופה החדשה לסיכון בעת טיפול בתרופות קיימות או אינבו. אם הגבול העליון של רווח בר סמך של 95% של הסיכון הוא פחות מ-1.3 (התרופה מעלה לכל היותר את הסיכון הקרדיווסקולרי ב-30 אחוזים), ניתן, לכאורה, לקבל אישור לשימוש בתרופה ללא צורך בבדיקות נוספות (משנת 2008 לא אושרה אף תרופה במסלול ישיר שכזה). אם הגבול העליון של הרווח בר-סמך הוא בין 1.3 ל-1.8 השימוש בתרופה יאושר, אולם החברה תחויב לבצע מחקר תוצאים קרדיווסקולרים גדול. אם הגבול העליון של יחס הסיכון עולה על 1.8 או שאין מספיק מידע על הבטיחות הקרדיווסקולרית, התרופה לא תאושר.

הנחיות ה-FDA שינו לחלוטין את פני המחקר הקליני בסוכרת. בכדי לאפיין טוב יותר את הדומה והשונה בין המחקרים הרבים ועל ידי כך להבין את משמעותם לגבי החולה שמולנו, ניתן, בנוסף לחלוקה לפי קבוצות התרופות, להתייחס למאפיינים הנוספים של המחקרים ושל אוכלוסיות החולים.

אוכלוסיית החולים המשתתפים במחקר: אף על פי שכל מחקרי CVOT כוללים, כאמור, חולים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה, ישנם הבדלים ניכרים בין המחקרים. ישנם מחקרים שכללו רק חולים עם מחלה קרדיווסקולרית קודמת ומחקרים שכללו הן חולים עם מחלה קרדיווסקולרית קודמת והן חולים ללא מחלה שכזו אולם עם גורמי סיכון. ככל שהאוכלוסייה המשתתפת נמצאת בסיכון קרדיווסקולרי גבוה יותר, קצב האירועים הקרדיווסקולרים יהיה מהיר יותר ונזדקק לפחות חולים או למשך מעקב קצר יותר. אולם, יכולת ההקשה (External validation) שלנו ממחקרים אלו עלולה להיות מוגבלת רק לחולים בסיכון קרדיווסקולרי דומה. ביצוע מחקר CVOT בחולים עם סיכון נמוך לתחלואה קרדיווסקולרית הוא בלתי ישים עקב האוכלוסייה הגדולה ו/או משך המחקר הארוך שיידרש. החולים שנכללו במחקרים השונים נבדלו גם במאפיינים נוספים: רמות HbA1c, טיפול הרקע בסוכרת בכניסה למחקר, גיל, חלוקת המינים, משך הסוכרת ומשקלם (המושפע מאוד מהארצות השונות בהן בוצע המחקר).

התוצא הראשוני של המחקר: בחלק גדול מהמחקרים התוצא הראשוני הוא הזמן עד לאירוע ראשון של 3point mace, אולם חלק מהמחקרים בחרו להכיל בתוצא הראשוני מרכיבים נוספים כגון אנגינה בלתי יציבה (TECOS‏, ELIXA‏, FREEDOM CV). היתרון בשימוש בתוצא של 3point mace הוא בעובדה שמדובר בתוצאים ברורים וקלים יחסית ל-Adjudication וזאת בניגוד לאירועים קשים יותר לאבחנה כמו אנגינה בלתי יציבה. מצד שני, שימוש במספר תוצאים רב יותר מגדיל את קצב האירועים ומאפשר ביצוע מחקר קטן או קצר יותר.

מחקרים שבוצעו לפני אישור התרופה לשימוש קליני לעומת מחקרים שבוצעו לאחר מכן: רוב המחקרים מבוצעים במחקרי שלב IV, לאחר שהתרופה כבר משווקת, אולם מיעוט המחקרים (SUSTAIN 6‏, FREEDOM CV), מבוצעים עוד לפני אישור ה-FDA לתרופה. מחקרים המבוצעים לפני אישור התרופה קטנים בהרבה, כאשר גודל המדגם מותאם להוכחת בטיחות רק בגבול של 1.8>Upper limit of 95% CI of HR לעומת 1.3>Upper limit of 95% CI of HR הנדרש במחקרים המבוצעים לאחר אישור ראשוני של התרופה. בנוסף, רוב חברות התרופות מעדיפות לבצע את מחקרי ה-CVOT תוך כדי מכירת התרופה.

בנוסף למחקרי ה-CVOT שהם RCT) Randomized Control Trials) מופיעים כעת יותר ויותר מחקרים מסוג אחר, מחקרי העולם האמיתי (Real World studies). מחקרי RCT נחשבים עדיין במחקרים בעלי ערך מדעי גבוה ביותר מאחר שהם מבוססים על התערבות מבוקרת וניטור קפדני על-ידי צוות המחקר, השיבוץ האקראי מבטיח חלוקה דומה של מאפייני הבסיס והשוואה לפלסבו היא סמויה ואיננה מאפשרת הטיה בבחירת המטופלים או באופן המעקב והטיפול. עם זאת יש ל-RCT גם חסרונות כגון:

  1. מספר מוגבל של משתתפים
  2. אוכלוסיית החולים היא הומוגנית יחסית ונקבעת על-ידי תנאי ההכללה ואי-הכללה במחקר. עקב כך חולים רבים נפסלים עקב סיבות כגון: גיל מבוגר, מחלות רקע וטיפולים תרופתיים אסורים במחקר. ההערכה היא שחולים המשתתפים במחקרי RCT מייצגים רק כ-15–30 אחוזים מכלל חולי הסוכרת. לכן תוצאות מחקרים אלו אכן משקפות נאמנה את השפעת התרופה על אוכלוסיית המחקר הספציפי אבל יכולת ההקשה של מחקרים אלו על הפרקטיקה של כלל החולים, מוגבלת
  3. חולים הנכללים במחקרים מתאפיינים בדרך־כלל בהיענות גבוהה במיוחד לטיפול
  4. המעקב במסגרת המחקר קפדני ומקיף יותר מהמעקב השגרתי והתרופות מסופקות על-ידי צוות המחקר[12]

בשל כך, מתפרסמים מספר מחקרים Real World studies המבוססים על איסוף נתונים ממאגרי מידע גדולים כמו National Registries המכילים עשרות-מאות אלפי חולים, לעיתים ממספר ארצות. החסרונות העיקריים של מחקרים אלו הוא היותם תצפיתיים וקיום ערפלנים (Confounders) עקב נתוני בסיס שונים. פיתוח שיטות אנליזה מסוג Propensity matching נועד להתגבר על שונות זו על-ידי יצירת שתי קבוצות זהות מבחינת נתוני הבסיס. דוגמה למחקר כזה הוא CVD-REAL study שאסף נתונים על שימוש במעכבי SGLT2 משש ארצות שונות והשפעתם על אי-ספיקת לב ותמותה[13].

השפעת התרופות השונות על תוצאים קרדיווסקולרים

מטפורמין (Metformin)

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מטפורמין

מטפורמין היא התרופה השכיחה ביותר בשימוש בחולי T2DM ומומלצת כתרופת קו ראשון בטיפול בחולי סוכרת מסוג 2 על-ידי ארגוני הבריאות הגדולים American Diabetes Association (ADA)‏, European Association for the Study of Diabetes (EASD). המנגנון המרכזי של פעולת התרופה הוא הורדת ייצור גלוקוז בכבד. לתרופה שני יתרונות חשובים:

  1. היא איננה גורמת להיפוגליקמיה
  2. השימוש בה אינו גורם לעלייה ולעיתים אף גורם לירידה קלה במשקל

השפעות נוספות של התרופה, אשר יכולות להיות בעלות חשיבות בהקטנת תחלואה קרדיווסקולרית, הן הורדת רמות הטריגליצרידים ורמות השומנים לאחר ארוחה, השפעה מיטיבה על התפקוד האנדותליאלי והורדת רמת Plasminogen Activator Inhibitor (PAI)-1. אף על פי שגלוקופאז' נחשבת כתרופת קו ראשון בטיפול ב-T2DM, מאחר שהתרופה נמצאת בשימוש שנים רבות קיים מספר קטן של RCT's שבהם נבדקה יעילותה. במחקר UKPDS נמצא שטיפול במטפורמין בתת-קבוצה של 342 חולי סוכרת מסוג 2 שאובחנו בסמוך לתחילת המחקר, עם השמנה (מעל 120 אחוזים משקל גוף רצוי), היה יעיל ביותר מבחינת השפעה על אירועי CVD: ירידה של 36 אחוזים בתמותה הכללית ו-39 אחוזים באוטם שריר הלב. השפעה זו הייתה גדולה יותר מזו שנצפתה במחקר בחולים שטופלו באינסולין או סולפונילאוריאה, אף על פי שמבחינת הורדת ערכי הגלוקוז לא היה למטפורמין יתרון[14].

עדויות נוספות התומכות בהשפעה החיובית של מטפורמין על תחלואה קרדיווסקולרית ותמותה בהשוואה לתרופות אחרוה באות ממחקרי תצפית רטרוספקטיבים גדולים שבהם הראו שאצל חולים שטופלו במטפורמין נצפו פחות תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית לעומת חולים שטופלו בסולפונילאוריאה או אינסולין[1].

לסיכום: מטפורמין היא תרופה ידועה הנמצאת בשימוש נרחב בחולי סוכרת מסוג 2 מזה שנים רבות. לאור פרופיל הבטיחות הטוב של התרופה, מחירה הנמוך ותוצאות מחקרים בחלקם תצפיתיים, אבל בחלקם גם מחקרי התערבות, שהראו הורדה של CVD, ארגוני הבריאות הגדולים ADA ו-EASD ממשיכים להמליץ על מטפורמין כקו טיפול ראשון.

סולפונילאוריאה (Sulfonylurea)

גם קבוצת תרופות זו היא ותיקה ומנגנון פעולתה הוא שחרור אינסולין באמצעות סגירת ATP-sensitive potassium channels. למרות יעילותן מבחינת הורדת רמות הגלוקוז ומחירן הזול, כבר ב-1970 הועלה חשש שהן מעלות תמותה קרדיווסקולרית במחקר הקונטרוורסיאלי University Group Diabetes Program וחשש זה הועלה גם בעקבות תוצאות מחקרי תצפית גדולים[15].

לעומת זאת, במחקר ADVANCE שבדק השפעת השגת איזון אינטנסיבי לעומת איזון סטנדרטי, קו הטיפול הראשוני בקבוצה האינטנסיבית כלל את התרופה Gliclazide (מקבוצת הסולפונילאוריאה) שניתנה ל-90 אחוזים מהחולים בקבוצה זו לעומת 1.6 אחוזים בקבוצת הטיפול הסטנדרטי. מרבית החולים בשתי הזרועות קיבלו גם מטפורמין וטיפול באינסולין נוסף ל-40 אחוזים בקבוצה האינטנסיבית ול-24 אחוזים מהחולים בקבוצה הסטנדרטית. תוצאות המחקר הראו ירידה בסיבוכים מיקרווסקולריים, בעיקר נפרופתיה, אבל לא היה הבדל משמעותי מבחינת MACE בין שתי הקבוצות[16].

גם במחקר ההמשך של UKPDS שבו עקבו אחרי המשתתפים כעשר שנים נוספות לאחר תום המחקר, שימוש בסולפונילאוריאה ואינסולין גרם לירידה של 15 אחוזים בהיארעות אוטם[17].

RCT נוסף שפורסם, הוא מחקר CAROLINA שבדק את השפעת Amaryl) Glimepride) לעומת Linagliptin‏ (Trajenta), מעכב DPP-4 על 3point mace בחולים עם סיכון קרדיווסקולרי מוגבר. למרות שיעור גבוה משמעותית של אירועי היפוגליקמיה בקבוצה שקיבלה Amaryl, במעקב של 6.3 שנים לא נצפה הבדל בתוצאים הקרדיווסקולרים[18]. הוויכוח על בטיחות סולפונילאוריאה לא הוכרע סופית אבל מומחים רבים מסתייגים מפני שימוש נרחב בקבוצת תרופות אלו. שלושה מנגנונים אפשריים יכולים להסביר קשר בין שימוש בסולפונילאוריאה ושיעור מוגבר של אירועי CVD[15][19][20].

  1. הגברת הסיכון להיפוגליקמיה, במיוחד באנשים מבוגרים ובאנשים עם תפקוד כלייתי ירוד. שימוש בתרופה Glyburide‏ (Gluben‏, Glibetic‏) כרוך בשיעור גבוה יותר (בערך פי 2) של אירועי היפוגליקמיה בהשוואה לתרופות Glipizide‏ (Glucorite) ו-Glimepiride‏ (Amaryl)
  2. סגירה לא סלקטיבית של K-ATP channels שעלולה לפגוע ב-Preconditioning, מנגנון שמגן על הלב בפני איסכמיות חוזרות. גם כאן יש הבדלים בין התרופות השונות בקבוצה כאשר Glucorite ו-Glimepiride פועלות על K-ATP channels רק בלבלב בעוד ש-Glyburide הוא תכשיר לא סלקטיבי
  3. תרופות מקבוצת הסולפונילאוריאה גורמות לעלייה במשקל והשמנה מהווה גורם סיכון ל-CVD

לסיכום: תרופות מקבוצת הסולפונילאוריאה הן תרופות יעילות מבחינת הורדת ערכי הגלוקוז ומחירן הנמוך, אך לאור הסיכון המוגבר לפתח אירועי היפוגליקמיה ולאור החשש שהועלה בחלק מהמחקרים לגבי בטיחותן הקרדיווסקולרית, רבים מהמומחים בתחום סבורים שיש להגביל את השימוש בהן, במיוחד בחולים עם CVD ידוע. קיימת גם אזהרה של ה-FDA על קשר אפשרי בין תרופות אלו לתמותה קרדיווסקולרית[15]. מומלץ במיוחד להימנע משימוש בגליביורד (גלובן, גליבטיק), לאור השיעור הגבוה במיוחד של היפוגליקמיה וסגירה לא סלקטיבית של K-ATP channels.

תיאזולידינדיונים (Thiazolidinediones)

קבוצת תרופות זו פועלת לשיפור הרגישות לאינסולין ברקמת השריר באמצעות הפעלה של קולטנים גרעיניים מסוג Peroxisome proliferator-activating γ. כמו כן יש לה השפעות חיוביות רבות אחרות כגון הורדת רמת ציטוקינים ומדיאטורים פרו-דלקתיים, עלייה באדיפונקטין, שיפור התפקוד האנדותליאלי והורדת לחץ דם. כאשר הוכנסו לשימוש התרופות הללו הן התקבלו בהתלהבות רבה, בין היתר משום שאינן גורמות להיפוגליקמיה וייתכן שיש להן גם אפקט משמר של תאי β. בהמשך התברר שהשימוש בקבוצה זו כרוך במספר תופעות לוואי קשות בחלק מהחולים: השמנה שיכולה להיות ניכרת, צבירת נוזלים שעלולה לגרום להופעת אי-ספיקת לב בעיקר בחולים עם ירידה קודמת בתפקוד הלב ועלייה בשכיחות שברים בעיקר בנשים. שתי התרופות שהוכנסו לשימוש הן Rosiglitazone‏ (Avandia)‏‏ ו-Pioglitazone‏ (Actos). קיימים הבדלים בין שתי התרופות, בין היתר בהשפעתן על פרופיל השומנים: שתי התרופות מעלות את רמת HDL אבל רק Pioglitazone מוריד את רמות הטריגליצרידים ו-Rosiglitazone אף מעלה את רמת ה-LDL. הבדלים אלה יכולים להסביר חלק מההבדלים בהשפעות על אירועי CVD שנצפו במחקרים.

במחקר PROactive שכלל 5,238 חולי סוכרת מסוג 2 עם עדות ל-CVD ובו השוו טיפול ב-Pioglitazone לעומת פלסבו, נצפתה ירידה של 16 אחוזים ב-Secondary composite endpoint שכלל תמותה מכל סיבה, אוטם לבבי או אוטם מוחי בזרוע של Pioglitazone[5]. עם זאת נצפתה עלייה של כ-50 אחוזים באי ספיקת לב. גם במטא-אנליזה של 19 מחקרי התערבות נוספים שכללו 16,399 חולים שבהם נבדקה השפעת Pioglitazone לעומת טיפולים אחרים, נמצא ששימוש ב-Pioglitazone גרם לירידה משמעותית בתמותה, אוטם לבבי ואירועים מוחיים אך העלה סיכון לאי ספיקת לב[21]. תמיכה נוספת בתועלת בשימוש ב-Pioglitazone בהורדת אירועים קרדיווסקולרים עולה מתוצאות מחקר IRIS שנערך באנשים עם תנגודת לאינסולין ומצב פרה-סוכרתי שעברו קודם לכניסתם למחקר אירוע מוחי. באנשים אלו, שימוש ב-Pioglitazone הוריד ב-24 אחוזים את שיעור התקפי הלב או אירוע מוחי חוזר במעקב של 5 שנים[22].

לגבי התרופה Rosiglitazone, היא אמנם שייכת לאותה משפחה אך קיימים הבדלים משמעותיים בינה לבין Pioglitazone. במטא-אנליזה גדולה שפורסמה ב-2007 נמצא ששימוש ב-Rosiglitazone היה כרוך בעלייה משמעותית בשכיחות אוטמים לבביים ועלייה לא משמעותית מבחינה סטטיסטית בתמותה מ-CVD[10]. תוצאות מטא-אנליזה זו גרמו לכך שה-FDA הגביל לתקופה את השימוש ב-Rosiglitazone. בסיכומו של דבר הוסרה ההגבלה בעקבות תוצאות נוספות, אך השימוש בתרופה נשאר מוגבל.

לסיכום: נמצאת בשימוש כטיפול לחולי סוכרת מסוג 2 רק התרופה Actos) Pioglitazone). תרופה זו נמצאה כמורידה CVD (אוטם, אירועים מוחיים ותמותה כללית) אך מצד שני מעלה את הסיכון לאשפוזים עקב אי-ספיקת לב עקב צבירת נוזלים. יש לשקול את השימוש בחולים עם תנגודת ניכרת לאינסולין תוך הערכה בכל מקרה של יחס סיכון-תועלת עקב תופעות הלוואי האפשריות.

אינסולין

לאור ההתדרדרות בתפקוד תאי בטא המאפיינת את מהלך המחלה של T2DM, חלק גדול מהחולים נזקקים במשך מחלתם לטיפול באינסולין. אף על פי שאין ספק שלאינסולין תפקיד מרכזי בטיפול בסוכרת ובהורדת סיבוכים מיקרווסקולריים, יש עד היום מחלוקת לגבי היעילות של טיפול זה בהורדת CVD. ההשפעות של אינסולין על התהליך הטרשתי - המהווה את הגורם העיקרי ל-CVD - הן רבות ומגוונות וחלקן עלולות אף להאיץ את התהליך הטרשתי[23]. עדויות מעבודות In vitro מראות שבתאי אנדותל יש לאינסולין אפקט פרו-אטרוגני ואנטי-אטרוגני ומודלים של חיות מצביעים על-כך שמצב של היפראינסולינמיה עלול להגביר את התהליך הפרו-אטרוגני. בנוסף לאפקטים ישירים אלו של אינסולין, תופעות לוואי אפשריות נוספות של הטיפול הם היפוגליקמיה ועלייה במשקל.

מה לגבי תוצאות המחקרים הקליניים? במרבית המחקרים המבוקרים שבהם השתמשו בטיפול באינסולין, הוא ניתן בשילוב עם תרופות פומיות (מחקרי ADVANCE ,ACCORD ,UKPDS ו-VADT) כך שלא ניתן להעריך את השפעת האינסולין כטיפול יחיד על אירועי CVD.

במחקר UKPDS שבו נכללו חולים עם סוכרת חדשה, בקבוצת הטיפול באינסולין או בסולפונילאוריאה נצפתה ירידה לא משמעותית מבחינה סטטיסטית של 16 אחוזים בשיעור אוטם לבבי אבל כאשר עקבו אחרי המשתתפים כעשר שנים נוספות לאחר תום המחקר המקורי, שימוש בסולפונילאוריאה ואינסולין גרם לירידה משמעותית של 15 אחוזים בהיארעות אוטם לבבי[17].

בעקבות פיתוח אנלוגים של אינסולין, בעיקר ארוכי-טווח פעילות, ירד הסיכון לפתח היפוגליקמיה לעומת האינסולינים הקודמים ממקור הומני, אם כי היפוגליקמיה עדיין מהווה סיבוך אפשרי ויש לקחת אותו בחשבון בעיקר בחולים מבוגרים עם רקע ידוע של מחלה קרדיווסקולרית.

מחקר ORIGIN הוא המחקר הגדול ביותר שבו נבדקה השפעת טיפול באינסולין. במחקר בדקו את השימוש באנלוג אינסולין ארוך-פעולה Glargine‏ (Lantus) לעומת טיפול פומי בקרב 12,573 אנשים עם משך קצר יחסית של סוכרת, חלקם אף עם סוכרת חדשה או מצב טרום סוכרתי, שהייתה להם כבר עדות למחלה קרדיווסקולרית או שהיו בקבוצת סיכון גבוה[24]. במשך שש שנות מעקב הושג איזון גליקמי מצוין בקבוצת ה-Glargine עם מינון אינסולין ממוצע של 0.4 יחידות לקילוגרם משקל ומיעוט אירועי היפוגליקמיה. בהשוואה בין קבוצת ה-Glargine והטיפול הסטנדרטי לא נצפו הבדלים באף אחד מהתוצאים הקרדיווסקולרים[24]. תוצאות אלו מצביעות מחד על בטיחות הטיפול באינסולין גם בחולים בקבוצת סיכון גבוהה מבחינה קרדיווסקולרית אך מאידך אינם תומכים בכך שהשגת איזון גלוקוז אינטנסיבי באמצעות אינסולין מוריד סיכון קרדיווסקולרי.

מחקר DEVOTE כלל 7,637 חולי סוכרת מסוג 2 בקבוצת סיכון גבוה והשווה את ההשפעות הקרדיווסקולריות של שני סוגי אינסולין בזאלי, Degludec ו-Glargine[25]. מבחינה קרדיווסקולרית לא נמצאו הבדלים בין שני סוגי האינסולין אבל הייתה ירידה מובהקת בשיעור אירועי היפוגליקמיה חמורה בזרוע שטופלה ב-Degludec ותוצאה זו היא בעלת חשיבות לאור הקשר שצוין קודם בין היפוגליקמיה ו-CVD[3].

לסיכום: טיפול באינסולין, בעיקר אנלוגים של אינסולין בזאלי, נמצא בטוח בחולי סוכרת מסוג 2. בכל מקרה יש לנסות להימנע ככל האפשר ממתן מינונים גבוהים של אינסולין באמצעות שילוב עם תרופות אחרות.

DPP-4 Inhibitors

התרופות מקבוצת מעכבי הדיפפטדיל פפטידאז 4 (DPP-4) הן קבוצת התרופות הראשונה שהבטיחות הקרדיווסקולרית שלהן נבדקה לפי הנחיות ה-FDA מ-2008[11]. מדובר בתרופות הניתנות פומית ופועלות על ידי עיכוב האנזים המפרק את הורמון ה-GLP-1‏ (Glucagon Like Peptide 1). הורמון ה-GLP-1 השייך לקבוצת ההורמונים האינקרטינים, מופרש מתאי L במעי בתגובה לחשיפה למזון ואחראי באדם הבריא על הפרשת חלק נכבד מהאינסולין מתאי בטא בצורה התלויה ברמת הגלוקוז בדם. התרופות מקבוצת מעכבי DPP-4 מגבירות את רמת ה-GLP-1 האנדוגני ובכך מטיבות את ערכי הגלוקוז בחולי סוכרת, ללא הגברה משמעותית בסיכון להיפוגליקמיה וללא עלייה במקשל, ובכך יתרונן[26]. לאחר פרסום הנחיות ה-FDA פורסמו מספר מחקרים אשר היו מבוססים על מחקרי פאזה 2 ו-3 של פיתוח התרופות מקבוצה זו, שהצביעו על הפחתה בסיכון לאירועים קרדיווסקולרים, אך מאז פורסמו תוצאות של מספר מחקרי CVOT גדולים (SAVOR-TIMI 53, TECOS, EXAMINE, CARMELINA) שבדקו ארבעה מעכבי DPP-4 שונים, בחולים בקבוצת סיכון גבוהה, שלא הצדיקו תצפיות ראשוניות אלו[27][28][29][30][31]. עם זאת, רובם הצביעו על בטיחות קרדיווסקולרית.

מחקר EXAMINE השווה את הוספת הטיפול ב-Alogliptin (תכשיר של חברת TAKEDA שאינו משווק בארץ) לאינבו בקרב 5,380 חולים שעברו אירוע כלילי חד במהלך 15–90 הימים שלפני הכללתם במחקר[27]. המחקר הוכיח את שנדרש לפי הנחיות ה-FDA בכך שהראה שהסיכון היחסי ל-MACE הוא HR=0.96 (95% CI<1.16) p=0.32. עם זאת, בניתוח post-hoc נצפתה עלייה לא סיגניפקנטית מבחינה סטטיסטית של 19 אחוזים לאשפוז עקב כשל לב.

מחקר SAVOR-TIMI 53 בחן את הבטיחות והיעילות הקרדיווסקולרית של Saxagliptin‏ (Onglyza) לעומת אינבו בקרב 16,492 חולי סוכרת מסוג 2 עם מחלה קרדיווסקולרית קודמת (כ-80 אחוזים מאוכלוסיית המחקר) או גורמי סיכון למחלה שכזו (גברים מגיל 55 ומעלה ונשים מגיל 60 ומעלה עם דורם אחד לפחות מבין הבאים: יתר לחץ דם, היפרליפידמיה או עישון שהיוו כ-20 אחוזים מאוכלוסיית המחקר)[28]. התוצאות הראו כי התרופה בטוחה מבחינת הסיכון ל-HR=1.00 (95% CI 0.89-1.12); p<0.001 for non-inferiority MACE, אבל לא הוכח Superiority וזאת בקרב אוכלוסייה מגוונת ביותר, הן מבחינת רמת הסיכון הקרדיווסקולרית והן מבחינת רמת איזון הסוכרת (HbA1c 6.5-12% במהלך חצי השנה שלפני הכניסה למחקר) והטיפול התרופתי לסוכרת (כל טיפול שהוא מלבד אינקרטינים). עם זאת, במחקר נמצאה בקרב המטופלים ב-Saxagliptin לעומת אינבו עלייה לא צפויה של 27 אחוזים בסיכון לאשפוז בשל כשל לב HR=1.27 (95% CI 1.07-1.51) p=0.007. העלייה בסיכון התרחשה בשנה הראשונה לתחילת הטיפול והסכנה הייתה גבוהה במיוחד בחולים עם כשל לב קודם ו/או אי ספיקת כליות (eGFR<60 ml/min/BSA) או עם רמת pro-BNP‏ (pro-Brain Natriuretic Peptide) ברביע העליון. לא נמצא הסבר פתופיזיולוגי שיכול להסביר ממצא לא צפוי זה. כמעט שנתיים לאחר מכן התפרסמו תוצאות מחקר TECOS שנועד לבחון את הבטיחות הקרדיווסקולרית של Sitagliptin‏ (Januvia) לעומת אינבו בקרב 14,724 חולי סוכרת מסוג 2 עם מחלה קרדיווסקולרית קודמת[29]. הוכח כי גם תקופה זו בטוחה מבחינה קרדיווסקולרית - כאשר התוצא הראשוני של מחקר זה היה ה-HR=0.98 (95% CI 0.88-1.09); p<0.001 4-point MACE.

במחקר TECOS נכללו חולים עם אירוע קרדיווסקולרי חציוני של שלוש שנים. במחקר זה לא נצפתה כלל עלייה באירועים של אשפוזים בשל כשל לב ויש שהתייחסו להבדל זה בין תוצאות המחקרים השונים כמעידים על הבדל משמעותי בין התכשירים השונים בקבוצת מעכבי DPP-4[30].

במחקר CARMELINA[31], נבדקה השפעת התרופה Linagliptin‏ (Trajenta) לעומת פלסבו ב-6,979 חולים שהייתה להם עדות ל-CVD (57 אחוזים) וקבוצה גדולה יחסית של חולים עם עדות לפגיעה כלייתית (62 אחוזים). תוצאות מחקר זה גם הראו בטיחות קרדיווסקולרית מבחינת MACE -‏ HR=1.02‏ (95% CI 0.89-1.17) ובדומה למחקר TECOS לא נצפתה עלייה כלשהי בכשל לב. ממצא זה תומך בכך שהעלייה בכשל לב שנצפתה במחקר SAVOR איננה Class effect.

לסיכום: תרופות מקבוצת מעכבי ה-DPP-4 הן בטוחות מבחינה קרדיווסקולרית אולם אינן מספקות יתרון של הפחתה בתחלואה הקרדיווסקולרית. מבחינת כשל לב יש העדפה בחולים עם סיכון מוגבר לפתח סיבוך זה לבחור את התרופות Sitagliptin ו-Linagliptin.

טבלה 1. מאפיינים ותוצאים קרדיווסקולריים של מחקרי CVOT עם אגוניסטים של 1-GLP
מאפיין LEADER SUSTAIN-6 EXCEL HARMONY ELIXA REWIND PIONEER 6
תרופה Liraglutide Semaglutide Exanatide (MR) Albiglutide Lixisenetide Dulaglutide Oral semaglutide
מספר משתתפים 9,340 3,297 14,752 9,463 6,068 9,091 3,183
משך מעקב (שנים) 3.8 2.1 3.2 1.6 1.9 5.4 1.3
רקע קרדיווסקולרי קודם (אחוזים) 81 71 73 100 (ACS) 100 31 84
60 > GFR מיליליטר/ דקה, באחוזים 23 24 22 23 - 22 26
HbA1c 8.7±1.5 8.7±1.5 8.0 8.7±1.5 7.6±1.3 7.3 8.2
טיפול התחלתי באינסולין (אחוזים) 45 58 14 59 •י 24 60
:MACE

(Cl 95%) HR

0.87

(0.78-0.9)

0.74

(0.58-0.95)

0.91

(0.83-1.00)

0.78

(0.90-0.68)

1.02

(0.89-1.17)

0.88

(0.79-0.99)

0.79

(0.57-1.11)

CVD death HR

(Cl 95%)

0.78

(0.66-0.93)

0.98

(0.65-1.48)

0.88

(0.76-1.02)

0.93

(0.73-1.19)

0.98

(0.78-1.22)

0.91

(0.78-1.06)

0.49

(0.27-0.92)

Stroke HR (Cl 95%) 0.89

(0.72-1.11)

0.61

(0.38-0.99)

0.85

(0.70-1.03)

0.86

(0.66-1.14)

1.12

(0.79-1.58)

0.76

(0.61-0.95)

0.74

(0.35-1.57)

Myocardial infarction HR

(Cl 95%)

0.88

(0.75-1.03)

0.74

(0.51-1.08)

0.97

(0.97-1.10)

0.75

(0.61-0.90)

1.03

(0.87-1.22)

0.96

(0.79-1.16)

1.18

(0.73-1.90)

GLP-1 receptor agonists

תרופות מקבוצת האגוניסטים לקולטני הורמון ה-GLP-1 הן תרופות הניתנות בהזרקה (פרט ל-Semaglutide פומי - Rybelsus שנכנס כעת לשימוש גם בישראל) וגורמות לעלייה ברמת GLP-1 לרמות שמעל הרמות הפיזיולוגיות.

תרופות אלו פועלת להטבת האיזון הגליקמי בארבעה מנגנונים שונים לפחות:

  1. הגברת הפרשת האינסולין מתאי בטא, בצורה שתלויה ברמת הגלוקוז בדם (ולכן אינן גורמות להיפוגליקמיה חמורה)
  2. דיכוי הפרשת הגלוקגון על ידי תאי אלפא ובכך הפחתת ייצור הגלוקוז על ידי הכבד (הפחתת הגלוקונאוגנזיס)
  3. פעילות ישירה על מרכז השובע שבהיפותלמוס המביאה לירידה במשקל
  4. האטת הפינוי הקיבתי ובכך הפעלת קולטני מתיחה בקיבה, שגם הם מפעילים את מרכזי השובע במוח[26]

לתרופות אלו השפעות נוספות פרט להשגת איזון גליקמי שעשויות למלא תפקיד בהורדת CVD של הורדה במשקל ובלחץ דם. בנוסף, ישנן עדויות שמבוססות בשלב זה בעיקר על מחקרים במודלים של חיות, שלתרופות אלו השפעות נוספות על כלי הדם שעשויות להוריד את טרשת העורקים: הקטנת התהליך הדלקתי הממלא תפקיד חשוב בטרשת העורקים בחולה הסוכרתי, שיפור בתפקוד תאי האנדותל, הקטנת גודל הפלק הטרשתי וייצובו, הקטנת פרוליפרציה של תאי שריר חלק, ועידוד אנגיוגנזיס[32].

פורסמו 7 מחקרי CVOT שבדקו את השפעת אגוניסטים של 1-GLP על תוצאים קרדיווסקולרים. מאפייני החולים שהשתתפו במחקרים והתוצאות מפורטים בטבלה מספר 1.

מחקר CVOT הראשון שהתפרסם עם תרופות מקבוצה זו הוא מחקר ELIXA אשר בחן את הבטיחות של Lixisenatide בקרב 6,068 חולי סוכרת עם אירוע לבבי חד (Acute coronary syndrome) במהלך 180 הימים שלפני הכללתם במחקר[33]. התוצא הראשוני במחקר זה כלל, בנוסף למוות קרדיווסקולרי, אירוע לבבי ואירוע מוחי חריפים ואף אשפוז בשל תעוקת חזה בלתי יציבה. המחקר עמד בדרישות והוכיח את הבטיחות של Lixisenatide בקרב קבוצת חולים ספציפית זו: HR=1.02; (95% CI 0.89-1.17), p<0.001 for non-inferiority, p=0.81 for superiority.

Lixisenatide הוא GLP-1 agonist קצר פעולה ממקור לא הומני אלא Exendin-based. מאפיינים אלו יכולים להסביר את העדר התועלת הקרדיווסקולרית שנצפה במחקר לעומת המחקרים שנעשו עם GLP-1 agonist אחרים, כפי שיפורט בהמשך.

שנה מאוחר יותר פורסמו תוצאות מחקר LEADER שנועד להוכיח את הבטיחות ואם זו תאושש, גם את היעילות הקרדיווסקולרית של ה-Liraglutide[6]. המחקר נערך בקרב 9,340 חולים עם מחלה קרדיווסקולרית או מחלה כלייתית או גורמי סיכון קרדיווסקולרים, במעקב חציוני של 3.8 שנים. במחקר זה הטיפול ב-Liraglutide לעומת פלסבו הביא לירידה משמעותית בתוצא הראשוני המשולב של מוות קרדיווסקולרי, אירוע לבבי חריף ואירוע מוחי חריף: HR=0.87 (95% CI 0.78-0.97), p=0.01 for superiority. ממצאים מרשימים מאוד במחקר היו הפחתה משמעותית של 22 אחוזים בתמותה הקרדיווסקולרית: HR=0.78 (95% CI, 0.66-0.93); p=0.007 וירידה גם בתמותה הכוללת !HR= 0.85 (95% CI, 0.74-0.97), p=0.0.

במקביל נמצאה גם הפחתה באירועים מיקרווסקולרים שנגרמה עקב ירידה במאורעות כלייתיים - 0.003=HR=0.78; (95% CI 0.67-0.92); p. בעקבות מחקר זה הופיעה, לראשונה בהנחיות ה-ADA לשנת 2017 ואחר כך ב-2018 בהנחיות משותפות של ה-ADA ו-EASD, הנחיה מפורשת להעדיף טיפול ב-Liraglutide (או Empagliflozin, כפי שנפרט בהמשך) בחולים עם מחלה קרדיווסקולרית קודמת לצורך הפחתת הסיכון של אירועי CVD.

מספר חודשים לאחר פרסום התוצאות המרשימות של מחקר LEADER התפרסמו גם תוצאות ה-6-SUSTAIN[7]. בניגוד למחקרים הקודמים שתוארו למעלה, מחקר זה בוצע לפני שהוחל בשיווק תרופת המחקר Semaglutide, לכן מדובר במחקר קטן יותר שכלל 3,297 חולי סוכרת עם מחלות רקע או גורמי סיכון דומים למתואר עבור מחקר LEADER, אשר עברו חלוקה אקראית לטיפול ב-Semaglutide במינון של 0.5 או 1.0 מיליגרם פעם בשבוע לעומת אינבו. במעקב של שנתיים נמצא כי הטיפול ב-Semaglutide הפחית משמעותית את התוצא הראשוני (3point mace) ב-26 אחוזים - HR=0.74‏ (95% 0.95-CI 0.58) כאשר תוצאה זו נגרמה בגלל ירידה ניכרת באירועים מוחיים חריפים - HR=0.61 (95% CI, 0.38-0.99) p=0.04.

ממצא מפתיע במחקר הייתה העובדה שלמרות ירידה בנפרופתיה תחת הטיפול ב-Semaglutide נמצאה במקביל עלייה משמעותית ברטינופתיה סוכרתית במספר קטן של חולים שהחלו את המחקר עם איזון גליקמי גרוע ורובם גם עם רטינופטיה משמעותית. לכן סבורים שממצא זה נובע מהחמרה זמנית עקב השיפור המהיר במיוחד באיזון הסוכרת תחת טיפול ב-Semaglutide (ירידה של כ-1.5 אחוזים ב-HbA1c בתוך 16 שבועות). תופעה זו עלולה להיות מסוכנת בחולים שיש להם כבר רטינופתיה משמעותית והיא ידועה שנים רבות, כבר ממחקר ה-DCCT. מתנהל מחקר ייעודי עם Semaglutide שיספק תשובה ברורה לשאלה של השפעתו על רטינופתיה. בינתיים חשוב בכל חולה עם איזון סוכרתי גרוע להשלים בדיקת קרקעית עין לפני התחלת טיפול שתכליתו השגת איזון גליקמי מהיר. במקרים שבהם יש עדות לרטינופתיה משמעותית יש צורך קודם לטפל בה ולייצב את המצב.

במחקר EXCEL נבדקה השפעת Exenatide שבועי (Bydureon) ב-14,752 מטופלים עם CVD ידוע או גורמי סיכון שהיו במעקב חציוני של 3.2 שנים. במחקר זה הייתה ירידה קלה יחסית בזרוע של ה-Exenatide, על גבול הסיגניפקנטיות ב-HR=0.91 (95% CI, 0.83-1.00), p=0.06 3-point mace[34]. בשתי זרועות הטיפול (שייתכן והקטינה את החוזק הסטטיסטי של ההבדל בין קבוצות הטיפול) וכן שגם 1-GLP אנלוג זה מבוסס על Exendin.

מחקר CVOT נוסף הוא מחקר HARMONY שבדק את השפעת ה-1-GLP אגוניסט Albiglutide (שלא שווק בארץ ויצא בינתיים מהשוק עקב שיקולים מסחריים) על 3point mace[9]. במחקר זה נכללו 9,463 חולים שלכולם היה רקע של CVD והוא נמשך בממוצע 1.6 שנים. באופן מפתיע, אף על פי שהתרופה גרמה לירידה קטנה יחסית במשקל, של פחות מ-1 קילוגרם ולירידה קטנה בלחץ הדם הסיסטולי של פחות מ-1 מילימטר כספית, התוצאות מבחינת הירידה ב-MACE היו מרשימות מאד: (0.90-HR=0.78 (95% CI, 0.68. ממצא זה נגזר מהירידה בשיעור אוטם לבבי (95%CI, 0.61-0.9) HR=0.75.

תוצאות אלו תומכות בכך שההורדה של אירועים הקשורים לתהליך הטרשתי איננה מוסברת אך ורק על-ידי שיפור בגורמי הסיכון המקובלים כמו האיזון הגליקמי (גם ההפרש הזה בין זרועות המחקר היה קטן), לחץ הדם והמשקל ותומכות בהשערה שצוינה קודם לכן שלאגוניסטים של 1-GLP יש השפעות חיוביות אנטי-טרשתיות נוספות על כלי הדם.

מחקר ה-PIONEER 6 CVOT בדק את הצורה הפומית של Semaglutide[35]. המחקר תוכנן להראות את בטיחות התכשיר וכלל 3,183 אנשים עם משך מעקב קצר של 15.9 חודשים. המחקר הדגים את בטיחות התכשיר:

HR 0.79 (95% CI 0.57-1.11) P<0.001 for non-inferiority, HR 0.79 (0.57-1.11) P=0.17 for superiority.

מחקר CVOT גדול שפורסם ב-2019 הוא REWIND אשר בדק את השפעת Trulicity) Dulaglutide). במחקר נכללו 9,901 עם מחלה קרדיווסקולרית ידועה (31 אחוזים), או עם גורמי סיכון למחלה קרדיווסקולרית. משך המעקב היה ארוך 5.4 שנים[36]. תוצאות מחקר זה הראו ירידה משמעותית של 0.026=MACE 3-point HR=0.88, (95% CI, 0.79-0.99) p. ירידה זו נצפתה גם בחולים ללא מחלה קרדיווסקולרית קודמת.

קיימים בישראל שני תכשירים שמשלבים אינסולין בזאלי ביחד עם אגוניסט של 1-Xultophy :GLP שהוא שילוב של אינסולין Degludec ביחד עם Liraglutide ו-Soliqua שהוא שילוב של אינסולין Glargine ו-Lixisenatide.

כאמור, חמישה מתוך שבעה מחקרי CVOT שבדקו אגוניסטים של 1-GLP הראו ירידה מובהקת באירועים קרדיווסקולרים. מטא-אנליזה שכללה את תוצאות שבעת המחקרים ובהם 56,004 אנשים, הראתה ירידות משמעותיות מבחינה סטטיסטית של 12 אחוזים ב-3point mace‏, 12 אחוזים בתמותה קרדיווסקולרית, 9 אחוזים באוטם פטלי או לא-פטלי וירידה של 16 אחוזים ב-Stroke פטלי או לא-פטלי ו-12 אחוזים בתמותה כללית[37].

לסיכום: אגוניסטים של 1-GLP מורידים בצורה משמעותית אירועים של תחלואה ותמותה על רקע ASCVD‏ (Athero-Sclerotic Cardiovascular Disease). תוצאות אלו מוסברות בחלקן על-ידי השפעת התרופות על גורמי הסיכון המקובלים כגון שיפור באיזון הגליקמי, הורדה במשקל והורדת לחץ דם. אך ההורדה ב-ASCVD איננה מוסברת אך ורק על-ידי שיפור בגורמי הסיכון הנזכרים למעלה. גם מחקרים במודלים של טרשת בחיות, מצביעים על השפעות מיטיבות של אגוניסטים של 1-GLP על הקטנת התהליך הטרשתי.

SGLT2 Inhibitors

תרופות מקבוצת ה-SGLT2 inhibitors משפרות את ערכי הגלוקוז בדם על ידי מניעת ספיגת גלוקוז חזרה מהכליות לזרם הדם וזאת באמצעות חסימת התעלה הסופגת במקביל גלוקוז ונתרן (2 Sodium Glucose co Transporter), הממוקמת באבובית המעוקלת הקריבנית[38]. לתרופות מקבוצה זו מספר פעולות רצויות נוספות פרט להטבת איזון הסוכרת: הן גורמות לירידה במשקל ובלחץ הדם, אינן מעלות כשלעצמן את הסיכון להיפוגלקמיה ופעולתן כלל אינה תלויה בנוכחותו של אינסולין. למרות כל ההשפעות החיוביות הללו, מעטים צפו את התוצאות המרשימות שהתקבלו במחקר CVOT הראשון EMPA REG-OUTCOME שבו נבדקה תרופה מקבוצה זו (טבלה מספר 2).

טבלה 2. מעכבי SGLT2
מאפיין EMPA-REG CANVAS- Program DECLARE CREDENCE VERTIS CV
תחפה Empagliflozin Canagiiflozin Dapagliflozin Canagiiflozin Ertugliflozin
מספר משתתפים 7,020 10,142 17,160 4,401 8,246
משך מעקב (שנים) 3.1 3.6 4.2 2.6 3.5
רקע קרדיווסקולרי קודם (אחוזים) 99 66 41 50 WO
60 > GFR מיליליטר/דקה 26 20 7 60 22
HbA1c 8.1 8.2 8.3 8.4 8.2
טיפול התחלתי באינסולין (אחוזים) 48 50 41 65 -
:MACE:

(Cl %95) HR

0.86

(0.74-0.99)

0.86

(0.75-0.99)

0.93

(0.84-1.03)

0.80

(0.67-0.95)

0.97

(0.85-1.1)

:CVD death:

(Cl %95) HR

0.62

(0.49-0.77)

0.90

(0.71-1.15)

0.98

(0.82-1.17)

0.78

(0.61-1.0)

0.92

(0.77-1.11)

:Stroke

(Cl %95) HR

1.18

(0.89-1.56)

0.90

(0.71-1.15)

1.01

(0.84-1.21)

- -
:Myocardial infarction

(Cl %95) HR

0.87

(0.70-1.09)

0.85

(0.69-1.05)

0.89

(0.77-1.01)

- -
Hospitalization for heart failure:

(Cl %95) HR

0.65

(0.50-0.85)

0.67

(0.52-0.87)

0.73

(0.61-0.88)

0.61

(0.47-0.80)

0.69

(0.59-0.81)

במחקר זה נבדקה ההשפעה של Empagliflozin על הסיכון ל-3point mace בקרב 7,020 חולים עם סוכרת ומחלה קרדיווסקולרית קודמת אשר חולקו אקראית לטיפול ב-Empagliflozin במינון של 10 מיליגרם או 25 מיליגרם או אינבו, תוך מעקב ממוצע של 3.1 שנים[8]. נמצא, שהשימוש ב-Empagliflozin בשני המינונים השונים הפחית בצורה משמעותית את ה: 3point MACE‏, HR=0.86 (95% CI, 0.74-0.99) p for superiority = 0.04‏ וזאת בעיקר על ידי הפחתת התמותה הקרדיווסקולרית (38 אחוזים הפחתה יחסית בסיכון), וגם הפחתה בתמותה הכוללת (32 אחוזים הפחתה בסיכון היחסי). כמו כן נצפתה ירידה חדה באשפוזים בשל כשל-לבבי (25 אחוזים הפחתה בסיכון היחסי). לעומת זאת לא נצפתה ירידה בשיעור אוטמים לבביים או אירועים מוחיים. ההפרדה בתוצאים הקרדיווסקולריות בין קבוצות הטיפול לקבוצת האינבו הופיעה כבר בשבועות הראשונים להתחלת הטיפול וממצא זה הביא חוקרים רבים לנסות להסביר את התופעה הדרמטית והמהירה[4][39]. ההסברים העיקריים המקובלים לירידה בכשל-לב עם טיפול ב-SGLT2 Inhibitors כוללים:

  1. שיפור בגורמי הסיכון הקלסיים, ירידה בלחץ הדם וירידת משקל
  2. אפקט המודינמי הקשור להשפעה הדיורטית והנטריורטית של התרופות. בהשוואה לתרופות משתנות אחרות האפקט הדיורטי של SGLT2 inhibitors כולל הפחתה ניכרת יחסית בנפח האינטרסטיציאלי לעומת הנפח התוך־כלי, מה שמקטין את הגירוי להפעלת המערכת הנוירו-הומורלית כפי שקורה עם התרופות הדיורטיות הקודמות
  3. שיפור במטבוליזם המיוקרד הקשור לעלייה בגופי קטו הנגרמת על-ידי SGLT2 inhibitors. חימצון גופי הקטו משמש כמקור אנרגטי נוסף ללב הכושל
  4. תלות השיפור הקרדיאלי בשיפור המצב הכלייתי מספר חודשים לאחר פרסום תוצאות מחקר ה-EMPA REG-OUTCOME התפרסמו גם התוצאים הכלייתיים המרשימים של המחקר, עם הפחתה משמעותית בתוצא הכלייתי הראשוני HR=0.61; (95% CI, 0.53-0.7) p<0.001 ואף הפחתה משמעותית בהגעה לאי ספיקת כליות סופנית[40]. ממצא זה של ירידה ניכרת ביותר בתוצאים כלייתיים חזר על עצמו בשורה של מחקרי RCT נוספים שבדקו את השפעת SGLT2 inhibitors.
  5. שימוש ב-SGLT2 Inhibitors גורם לעליה בהמטוקריט ייתכן גם עקב עליה בהפרשת אריטרופויטין. העלייה בהמטוקריט היא בעלת השפעה חיובית על המיוקרד

ב-2017 פורסמו התוצאות של CVOT שבדק SGLT2 Inhibitor אחר Canagliflozin (לא משווק בישראל), ה-CANVAS Program (הפרסום כלל בתוכו 2 מחקרים שבדקו אותה תרופה)[41]. ב-CANVAS Program נכללו 10,142 חולים עם סוכרת מסוג 2.

בשונה ממחקר EMPA REG-OUTCOME לשליש מהמשתתפים לא הייתה עדות קודמת ל-CVD אלא רק גורמי סיכון. תוצאות מחקר זה היו דומות מבחינת הכיוון לתוצאות מחקר EMPA REG-OUTCOME מבחינת הירידה ב-HR=0.86 (95% CI, 0.75-0.97) MACE, מבחינת הירידה באשפוזים עקב כשל-לב HR=0.67 (95% CI, 0.52-0.87), אבל הירידה בתמותה קרדיווסקולרית לא הייתה משמעותית: HR=0.90 (95% CI, 0.71-1.15).‏ בסוף 2018 התפרסמו תוצאות המחקר הגדול ביותר שבדק SGLT2 inhibitor Dapagliflozin בסוכרת מסוג 2[42]. מחקר ה-DECLARE כלל אוכלוסייה רחבה של 17,160 חולים, שמתוכם רק ל-41 אחוזים הייתה עדות קודמת ל-CVD והיתר נכללו עקב גורמי סיכון. משך המעקב היה ארוך יחסית 4.2 שנים. מראש הוגדרו 2 תוצאי מחקר ראשוניים: MACE וצירוף של תמותה קרדיווסקולרית עם אשפוזים עקב כשל-לב. תוצאות המחקר לא הראו ירידה משמעותית ב-HR=0.93 (95% CI, 0.84-1.03) MACE; אבל ירידה משמעותית בתוצא של תמותה קרדיווסקולרית ואשפוזים עקב אי-ספיקת לב: 0.005=HR=0.83 [95% CI, 0.73-0.95] p, ששיקפה את הירידה באשפוזים עקב כשל-לב HR=0.73 (95% CI, 0.61-0.88). פרט לכך שכשני שלישים מהחולים היו ללא עדות קודמת ל-CVD, גם היה מיעוט יחסי של אי-ספיקת כליות (7 אחוזים לעומת 26 אחוזים במחקר EMPA REG-OUTCOME). למרות זאת גם במחקר זה נמצאה ירידה מרשימה של תוצאים כלייתיים: (0.87-HR=0.76 (95% CI, 0.67.

מחקר ה-CREDENCE בדק אוכלוסייה עם סיכון קרדיווסקולרי גבוה במיוחד[43]. במחקר נכללו 4,401 חולים עם נפרופטיה סוכרתית (30–90 GFR מיליליטר/לדקה ומקרואלבומינוריה) שחולקו לטיפול ב-Canagliflozin או פלסבו. המחקר הופסק מוקדם מהמתוכנן, אחרי 2.6 שנים, עקב התוצאות הדרמטיות של הטיפול ב-Canagliflozin: ירידה ניכרת ב-HR=0.8 (95% CI, 0.67-0.95), p=0.01 3point MACE, ירידה ניכרת באי ספיקת לב HR=0.61 (95% CI, 0.47-0.8) p<0.001, ירידה בתמותה הקרדיווסקולרית HR=0.78 (95% CI, 0.61-1.0) p=0.05.

לעומת זאת במחקר ה-VERTIS CV[44] שכלל 8,246 עם מחלה קרדיווסקולרית ידועה ובחן את השפעת Ertugliflozin עם מעקב של 3.5 שנים, לא הייתה ירידה ב-3point MACE. עם זאת גם במחקר זה נצפה ירידה מובהקת באשפוזים עקב אי-ספיקת לב HR=0.70 (95% CI, 0.54-0.90).

במטא-אנליזה שבדקה תוצאות שלושת מחקרי ה-CVOT עם מעכבי SGLT2 inhibitors, נמצא שירידה ב-MACE נמצאה רק בחולים עם עדות ל-CVD. לעומת זאת התועלת בהורדת אשפוזים עקב כשל-לב והירידה בתוצאים כלייתיים הייתה דומה בחולים ללא עדות ל-CVD לאלו עם עדות ל-CVD ובחולים עם ובלי עדות לכשל-לב קודם[45]. חיזוק נוסף להשפעה המיטיבה של מעכבי SGLT2 על כשל לבבי התקבלה ממחקר DAPA-HF שכלל 4,744 עם ובלי סוכרת שהיה להם כשל לבבי עם ירידה בתפקוד הסיסטולי 40% ≥ (EF, Ejection Fraction). החולים טופלו למשך תקופת מעקב של 18 חודש ב-Dapagliflozin או פלסבו[46] בנוסף לטיפול הסטנדרטי המקובל. התוצא הראשוני היה החמרה באי-ספיקת לב או תמותה קרדיווסקולרית. מבחינת החמרה באי-ספיקת לב נצפה שיפור מובהק (0.83-HR=0.70; (95% CI, 0.59. מבחינת תמותה קרדיווסקולרית נצפתה גם כן ירידה מובהקת (0.98-HR=0.82; (95% CI, 0.69. השפעות חיוביות אלו נצפו גם באנשים ללא סוכרת. לאור תוצאות אלו הורחבה ההתוויה לטיפול ב-Dapagliflozin גם לחולים עם כשל לבבי ו-Reduced EF גם ללא קיום סוכרת.

במחקר EMPEROR Reduced-n נבדקו 3,739 עם 40% > EF שטופלו ב-Empagliflozin או פלסבו ועקבו אחריהם 16 חודשים[47]. בדומה למחקר הקודם גם במחקר זה, ללא קשר לנוכחות סוכרת, הייתה ירידה ניכרת מובהקת של 25 אחוזים בתוצא משולב של תמותה קרדיווסקולרית או אשפוז עקב אי-ספיקת לב.

לסיכום: כל מחקרי ה-CVOT שבהם נבדקה השפעת מעכבי SGLT2 בחולי סוכרת מסוג 2 מראים ירידה מובהקת באשפוזים על רקע אי-ספיקת לב. ירידה זו איננה תלויה בנוכחות CVD קודם. לעומת זאת ירידה מובהקת 3point MACE נמצאה רק בחלק מהמחקרים. הבדלים אלו יכולים לנבוע מנתוני הבסיס של החולים.

מה אומרים קווי ההנחיה

תוצאות מחקרים אלו שינו את הנחיות של האיגודים הבין־לאומיים הגדולים, ה-ADA וה-EASD, לגבי הטיפול בחולי סוכרת מסוג 2 עם מחלה קרדיווסקולרית קודמת, סיכון גבוה ל-ASCVD, או עם עדות לכשל-לב או פגיעה כלייתית. בנייר עמדה שפורסם בסוף 2018 ועודכן בסוף 2019[48] התייחסו מחברי המסמך לקבוצות שונות של חולי סוכרת. בחולים עם עדות לקיום ASCVD או חולים עם מאפיינים של קבוצת סיכון גבוה: גיל 55 ומעלה, עדות להיצרות של 50 אחוזים בעורקים הקורונריים, הקרוטידים או הפריפריים, היפרטרופיה של חדר שמאל, 60 > GFR מיליליטר לדקה, אלבומינוריה. בחולים אלו לאחר מטפורמין, ללא קשר ל-HbA1c, מומלץ להוסיף GLP-1 agonist וכאלטרנטיבה SGLT2 inhibitors. בחולים עם עדות לאי-ספיקת לב או פגיעה כלייתית ההמלצה היא לאחר טיפול במטפורמין להתחיל טיפול במעכבי SGLT2.

ההמלצות של ה-European Society of Cardiology מ-2020[49] נבדלות מאלו של ה-EASD-ADA בעיקר בגישה לטיפול ההתחלתי. בחולים עם עדות ל-ASCVD או רמת סיכון גבוהה (נוכחות פגיעה באברי מטרה אחרים, 3 או יותר גורמי סיכון, או משך ארוך של סוכרת), ללא קשר לרמת HbA1c, ההמלצה היא להתחיל ב-GLP-1 agonist או SGLT2 inhibitor ולהוסיף מטפורמין בהמשך רק אם לא הושגו ערכי יעד האיזון הגליקמי.

חשוב לזכור - ההשפעות הקרדיווסקולריות של טיפול תרופתי בסוכרת מסוג 2

  1. לאור השכיחות הגבוהה של CVD וכשל-לב בחולי סוכרת מסוג 2 קיים צורך בתרופות לאיזון הגלוקוז שהן בעלות יכולת מוכחת לא רק בהורדת ערכי גלוקוז אלא גם בעלות השפעה חיובית על שיעורי תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית
  2. ישנה חשיבות מיוחדת לבחירה בטיפולים הכרוכים בסיכון נמוך ככל האפשר להיפוגליקמיה
  3. על פי ההמלצות של ה-EASD וה-ADA מטפורמין היא עדיין תרופת קו ראשון בטיפול בסוכרת מסוג 2 לאור העדר היפוגליקמיה ועלייה במשקל וכן על בסיס תוצאות של מספר מצומצם של מחקרי התערבות ומחקרי תצפית גדולים
  4. על פי ההמלצות של ה-ADA וה-EASD, בחולים עם CVD או סיכון גבוה ל-ASCVD, יש להוסיף טיפול באגוניסטים של 1-GLP או מעכבי SGLT2. הוספת תרופות אלו איננה תלויה ברמת HbA1c
  5. על פי ההמלצות של ה-ADA וה-EASD, בחולים עם עדות לאי-ספיקת לב עם EF ירוד יש להוסיף מעכבי SGLT2. הוספת תרופות אלו איננה תלויה ברמת HbA1c
  6. על פי ה-ESC בחולים עם עדות ל-ASCVD או בקבוצות סיכון גבוה יש להתחיל בתרופות מסוג אגוניסטים של 1-GLP או מעכבי SGLT2 ללא קשר לרמת ה-HbA1c
  7. Pioglitazone הוכח כבעל השפעה חיובית על הורדת אירועי CVD על רקע ASCVD ולכן יש לו מקום באלגוריתם הטיפולי. אך יש לזכור ששימוש בתרופה זו יכול לגרום לעלייה ניכרת במשקל, לצבירת נוזלים ואף יכול לגרום לכשל לבבי. לכן יש לשקול שימוש בתרופה זו באנשים עם תנגודת יתר ניכרת לאינסולין תוך מעקב קפדני של עלייה במשקל וצבירת נוזלים
  8. יש להגביל את השימוש בתרופות מקבוצת הסולפונילאוריאה ולא להשתמש ב-Glyburide לאור סיכון גבוה במיוחד להיפוגליקמיה וחוסר סלקטיביות בהשפעה על תעלות K-ATP
  9. בחולים קשישים, בעיקר עם עדות ל-CVD אם יש צורך בטיפול באינסולין, יש להשתמש באנלוגים של אינסולין עם סיכון נמוך להיפוגליקמיה
  10. למעכבי 4-DPP, למרות פרופיל הבטיחות הטוב, אין יתרון מבחינת הורדת תחלואה קרדיווסקולרית

ביבליוגרפיה

  1. ↑ 1.0 1.1 Liu L, Simon B, Shi J, et al. Impact of diabetes mellitus on risk of cardiovascular disease and all-cause mortality: Evidence on health outcomes and antidiabetic treatment in United States adults. World J Diabetes, 2016 7:449-6
  2. ↑ lagiakrishnan K, Mereu L. Approach to managing hypoglycemia in elderly patients with diabetes. Postgrad Med, 2010,122:129-37
  3. ↑ 3.0 3.1 Zoungas S, Ratal A, Chalmers J, et al. Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death. N Engl J Med, 2010,363:1410-8
  4. ↑ 4.0 4.1 Newman JD, Vani AK, Aleman JO, et al. The changing landscape of diabetes therapy for cardiovascular risk reduction. JACC, 2018,72:1856-69
  5. ↑ 5.0 5.1 Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study: a randomized controlled trial. Lancet. 2005, 366:1279-89
  6. ↑ 6.0 6.1 Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K. et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2016,375:311-22
  7. ↑ 7.0 7.1 Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2016,375:1834-44
  8. ↑ 8.0 8.1 Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2015 373:2117-28
  9. ↑ 9.0 9.1 Hernandez AF, Green JB, Janmohhamed S, et al. Al big I utide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease. Lancet 2018,392:1519-29
  10. ↑ 10.0 10.1 Nissen SE Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med, 2007, 356:2457-71
  11. ↑ 11.0 11.1 11.2 www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatorylnformation/Guidances/ucm071627.pdf (FDA, 2008)
  12. ↑ McGovern, A., M. Feher, N. Munro, and S. de Lusignan. Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor: Comparing trial data and real-world use. Diabetes Ther. 2017;8:365-76
  13. ↑ Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, et al. CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower risk of heart failure and death in patients initiated on sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs: The CVD-REAL Study. Circulation. 2017 136:249-259.
  14. ↑ UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 1998, 352:854-65
  15. ↑ 15.0 15.1 15.2 Carbone S, Dixon DL, Buckley LF, et al. Glucose-lowering therapies for cardiovascular risk reduction in type 2 diabetes mellitus: State-of-the-art review. Mayo Clin Proc. 2018 93:1629-47
  16. ↑ The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabe- tes/ N Engl J Med 2008; 358; 2560-72
  17. ↑ 17.0 17.1 Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008, 359:1577-89
  18. ↑ ,Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE Zinman B, et al. Effect of linagliptin vs glimepiride on major adverse cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes: The CAROLINA randomized clinical trial. JAMA. 2019;322:1155-1166.
  19. ↑ Ferrannini E, DeFronzo RA. Impact of glucose-lowering drugs on cardiovascular disease in type 2 diabetes. Eur Heart J, 2015, 36:2288-96
  20. ↑ Pantalone K M, Kattan MW, Yu C, et al. Increase in overall mortality risk in patients with type 2 diabetes receiving glipizide, glyburide or glimepiride monotherapy versus metformin: a retrospective analysis. Diabetes Obes Metab, 2012,14:803-921.
  21. ↑ Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials. JAMA. 2007, 298:1180-8.22. Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, et al.
  22. ↑ Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack N Engl J Med. 2016 374:1321-31
  23. ↑ Muniyappa R, Montagnani M, Koh KK, et al. Cardiovascular actions of insulin. Endocr Rev. 2007,28:463-91. Review24.
  24. ↑ 24.0 24.1 Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, et al. Basal insulin andcardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med. 2012,367:319-2825.
  25. ↑ Marso SP, McGuuire DK, Zinman B, et al. DEVOTE Study Group. Efficacy and safety of degludec versus glargine in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2017,377:723-32
  26. ↑ 26.0 26.1 Drucker JD, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibi- tors in type 2 diabetes. Lancet 2006;368:1696-1705.
  27. ↑ 27.0 27.1 White WB, Cannon CP, Heller SR, et al.; EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2013;369:1327-1335
  28. ↑ 28.0 28.1 Scirica BM, Braunwald E, Raz I, et al.; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Heart failure, saxagliptin, and diabetes mellitus: observations from the SAVOR-TIMI 53 randomized trial. Circulation, 2014;130:1579-158829.
  29. ↑ 29.0 29.1 Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al.; TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2015;373:232-242.
  30. ↑ 30.0 30.1 Scirica BM.The safety of DPP-4 inhibitors and the risk for heart failure. JAMA Cardiology 2016,1:123-125
  31. ↑ 31.0 31.1 Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, et al. Effect of linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk:the CARMELINA randomized clinical trial. JAMA 2019,321:69-79
  32. ↑ Pujadas G, Drucker DJ. Vascular biology of glucagon receptor superfamily peptides: mechanistic and clinical relevance. Endocr Rev. 2016,37:554-83
  33. ↑ Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2015; 373:2247-57
  34. ↑ Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2017; 377:1228-39
  35. ↑ Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, et al. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381:841-851
  36. ↑ Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (RE- WIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jul 13;394(10193):121-130
  37. ↑ Kristensen SL, R0rth R, Jhund PS, Docherty KF, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:776-785.
  38. ↑ Gallo LA, Wright EM, Vallon V. Probing SGLT2 as a therapeutic target for diabetes: basic physiology and consequences. Diab Vase Dis Res. 2015;12:78-89
  39. ↑ Mudaliar S, Alloju S, Henry RR. Can a shift in fuel energetics explain the beneficial cardiorenal outcomes in the EMPA-REG OUTCOME Study? A unifying hypothesis. Diabetes Care. 2016;39:1115-22
  40. ↑ Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:323-34
  41. ↑ Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377:644-57
  42. ↑ Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019;380:347-5
  43. ↑ Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, et al. Canagliflozin and renal outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019 380:2295-2306
  44. ↑ Cannon CP, Pratley R, Dagogo-Jack S, Mancuso J, et al. Cardiovascular outcomes with ertugliflozin in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2020 383:1425-1435
  45. ↑ Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019 393:31-39 46.
  46. ↑ McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019; 381:1995-2008
  47. ↑ Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med 2020;383:1413-1424
  48. ↑ Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 update to: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2020 43:487-493.
  49. ↑ Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020 41;255-323.

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופסור הילה קנובלר, מנהלת המכון לסוכרת, קופת חולים מאוחדת, רחובות