אנגיומיוליפומה כלייתית - Renal angiomyolipoma

הדפס

אנגיומיוליפומה כלייתית
Renal angiomyolipoma
יוצר הערך	ד"ר איתי שטרנברג

בעוד שבעבר נחשבו אנגיומיוליפומות כלייתיות לגידול נדיר, כיום ברור שגידול זה שכיח יותר ובמקרים נבחרים מצריך טיפול. אנגיומיוליפומות יכולות להופיע החל מממצא אקראי בדימות ועד אירוע סוער של דימום אחור צפקי. גידולים אלו עלולים להיות בעיה אבחנתית במקרים מסוימים והמטרות העיקריות בטיפול בחולים אלו הן אבחנה מדויקת תוך הבדלה מממאירויות כלייתיות והחלטה אילו חולים זקוקים לטיפול ובאילו מקרים ניתן להסתפק במעקב.

אפידמיולוגיה

שכיחות אנגיומיוליפומות באוכלוסייה הכללית היא כ-0.1% בזכרים וכ-0.2% בנקבות. כ-80% מכלל האנגיומיוליפומות הכלייתיות מופיעות באופן אקראי. אנגיומיוליפומות אקראיות מופיעות באופן קלאסי כגידול בודד בנשים בגיל העמידה. שכיחות אנגיומיוליפומות בקרב חולי טרשת קרשתית (Tuberous sclerosis) היא 80%-34%.

אטיולוגיה

אנגיומיוליפומה היא גידול שפיר של הכליה שיכול להופיע בשתי צורות שונות: באופן אקראי או כחלק ממכלול טרשת קרשתית (Tuberous sclerosis complex). בעוד שחלק גדול מחולי טרשת קרשתית סובלים מאנגיומיוליפומות כלייתיות, כ-80% מכלל האנגיומיוליפומות הכלייתיות מופיעות באופן אקראי.

מכלול טרשת קרשתית היא מחלה גנטית אוטוזומלית שלטנית (Dominant) עם חדירות לא מלאה, המופיעה בשכיחות של 1 ל-5,000 עד 15,000 לידות, בשכיחות דומה בזכרים ובנקבות. המחלה מאופיינת בגדילה של נגעים דיסגניים (Dysgenic) באיברים שונים וביניהם: מוח, עור, כליות, לב, ריאות ורשתית העין. טרשת קרשתית נובעת ממוטציה המבטלת את פעילות הגן TSC1 (כרומוזום 9q34.3) או הגן TSC2 (כרומוזום 16p13.3) המקודדים לחלבונים המרטין (Hamartin) וטוברין (Tuberin), בהתאמה. הסברה היא כי חלבונים אלו הם מדכאי גידול (Tumor suppressors), הפועלים על ידי יצירת מכלול המווסת שגשוש תאים. בעוד ששתי המוטציות גורמות לפגיעה באיברים אלה, מוטציה ב-TSC2 נוטה לגרום למתאר קליני קשה יותר, כולל מעורבות כלייתית משמעותית יותר.

שתי הפתולוגיות הכלייתיות השכיחות בטרשת קרשתית הן אנגיומיוליפומות וציסטות. הן שניות רק למעורבות עצבית כגורם לתחלואה ולתמותה בקרב חולי טרשת קרשתית. שכיחות אנגיומיוליפומות בקרב חולי טרשת קרשתית היא 80%-34%. ציסטות כלייתיות מופיעות ב-32%-14% מחולי טרשת קרשתית. אנגיומיוליפומות בחולי טרשת קרשתית נוטות להופיע בגיל צעיר יותר, להיות גדולות יותר והן מרובות ומדממות בשכיחות גבוהה יותר מאנגיומיוליפומות אקראיות.

קליניקה

השילוש הקליני הקלאסי של אנגיומיוליפומות כולל: כאבי מותן, גוש נמוש רגיש ושתן דמי. שילוש זה כולל את הסימנים והתסמינים השכיחים בהצגת אנגיומיוליפומות, אך הזמינות הרבה של אמצעי דימות מובילה להצגה השכיחה ביותר של אנגיומיוליפומות כממצא אקראי בדימות. צורות הצגה נוספות של אנגיומיוליפומות כוללות: בחילות או הקאות, חום, יתר לחץ דם, אנמיה, אי-ספיקת כליות ותת לחץ דם משני לדמם.

דימום אחור-צפקי עקב קרע ספונטני של אנגיומיוליפומה הוא צורת ההצגה הדרמטית ביותר ומסכנת החיים. כ-15% מהחולים מציגים עצמם בצורה זו. מרבית חולים אלו סובלים מכאב מותני עז ופתאומי, ולעתים מגוש נמוש, ו-30%-20% מחולים אלו מאובחנים עם הלם תת-נפחי. טומוגרפיה ממוחשבת רגישה מאוד בזיהוי גוש כלייתי ובדימום אחור-צפקי, והיא בדיקת הבחירה בחשד לדימום אחור-צפקי.

אבחנה

הזמינות הרבה של אמצעי דימות מובילה להצגה השכיחה ביותר של אנגיומיוליפומות כממצא אקראי בדימות.

מראה העל-שמע האופייני של אנגיומיוליפומה הוא של נגע היפראקואי (Hyperechoic), המטיל צל שמע (Acoustic shadow). אנגיומיוליפומה מתוארת כנגע הכלייתי ההיפראקואי ביותר. צל השמע הוא ככל הנראה תוצאה של ממשקים רבים של מרכיבים שומניים ושל מרכיבים לא שומניים בתוך הגוש. על-שמע מוגבל בהבדלה בין אנגיומיוליפומות לגידולי כליה ממאירים בעיקר באנגיומיוליפומות דלות שומן, שהן כ-4.5% מכלל האנגיומיוליפומות האקראיות ועד שליש מהאנגיומיוליפומות בחולי טרשת קרשתית.

נוכח החפיפה במאפייני העל-שמע בין אנגיומיוליפומות לגידולי כליה ממאירים, מרבית האנגיומיוליפומות מוערכות בטומוגרפיה ממוחשבת (CT, (‏Computed Tomography). האבחנה של אנגיומיוליפומה מסתמכת על הדגמה של שומן בתוך הנגע. אף שהוכחה של שומן בתוך נגע כלייתי מרמזת על אנגיומיוליפומה, האבחנה המבדלת של גוש כלייתי המכיל שומן כוללת:

• גידולי כליה ממאירים (RCC, ‏Renal Cell Carcinoma)
• קשרית שומן (Lipoma)
• ליפוסרקומה (Liposarcoma)
• אונקוציטומה (Oncocytoma)
• גידול על שם וילמס (Wilms' Tumor)
• טרטומה (Teratoma).

שומן בטומוגרפיה ממוחשבת מאופיין בצפיפות שלילית בסריקה ללא הזרקת חומר ניגודי. לרוב, שימוש בסף של HU ‏10 ‏(Hounsfield Unit) הוא מדד מהימן לאבחן שומן, אך שימוש בסף של HU ‏ 15 או של HU ‏ 30 משפר את הסגוליות של זיהוי שומן. אף שישנם גידולי RCC המכילים שומן, הם נדירים ומכילים לרוב הסתיידויות. אנגיוליפומות המכילות הסתיידויות מחד גיסא וגידולי RCC המכילים שומן ללא הסתיידויות מאידך גיסא, הם נדירים.

אנגיומיוליפומות כלייתיות הן הסיבה השנייה בשכיחותה, אחרי גידולי כליה ממאירים, לדימום אחור-צפקי ממקור כלייתי. דימום חד מתבטא לרוב בכאב מותני חד ופתאומי. CT היא בדיקת הדימות היעילה ביותר בתרחיש זה, הן בהערכת הדימום והן באבחון הגורם לדימום.

תהודה מגנטית (MRI, ‏Magnetic Resonance Imaging) יכולה לשמש לאבחון אנגיומיוליפומות כלייתיות על ידי זיהוי שומן בתוך הנגע. הגישה המקובלת היא זיהוי שומן על ידי הערכת ההבדל בין סריקה עם דיכוי שומן (Fat suppression) לבין סריקה ללא דיכוי שומן. שומן מודגם כאות בעצמה גבוהה בתבנית T1, אך אות בעצמה גבוהה אינו תכונה אופיינית לאנגיומיוליפומות בלבד. גם גידולי כליה ממאירים וציסטות הכוללות דימום בתוכן יכולות להיות בעלות מאפיינים דומים. במקרים כאלה שיטה של דיכוי שומן יכולה לעזור להבדיל בין דימום לבין שומן. שיטות נוספות של תהודה מגנטית תוארו כדי לזהות שומן ביעילות גבוהה יותר. שיטות אלו שימושיות בייחוד כדי לזהות אנגיומיוליפומות הכוללות תכולת שומן נמוכה.

נוכח מהימנות ירודה בהבדלה בין גידולים ממאירים וגידולים שפירים ונוכח האופי הפולשני של הבדיקה, לצינתור כלי דם (Angiography) אין תפקיד בהערכה הראשונית של אנגיומיוליפומות. השימוש העיקרי בצינתור כל דם לאנגיומיוליפומות הוא חסימת כלי דם טיפולית לאחר ביסוס האבחנה באמצעי דימות אחרים.

בעוד שלרוב מקובל לתאר אנגיומיוליפומה כהמרטומה (Hamartoma), משמע שגשוג לא תקין של רקמות הנמצאות באיבר באופן תקין, מדובר למעשה בכוריסטומה (Choristoma), מכיוון ששומן ושריר אינם מרכיבים של רקמת כליה תקינה.

מבחינה היסטולוגית, אנגיומיוליפומות מכילות רקמת שומן, כלי דם וסיבי שריר חלק. המרכיב השומני הוא לרוב תקין למראה. כלי הדם הם בעלי דופן מעובה ותכולת אסלטין (Elastin) ירודה יחסית לכלי דם תקינים, לרוב שרוול של סיבי שריר חלק סביבם. סיבי שריר חלק, היכולים להופיע כתאים כישוריים תקינים או כתאים עגולים אפיתליואידיים (Epitheliod), מופיעים בכמויות משתנות, החל מאזורים מקומיים סביב כלי דם ועד למשטחים שולטים שהם מרבית הגידול.

גרסה ממאירה של אנגיומיוליפומות תוארה, מכונה "אנגיומיוליפומה אפיתליואידית" (Epithelioid angiomyolipoma). פלישה מקומית, גרורות מרוחקות ומוות תוארו כולם בהקשר לגידול זה. נגע זה מאופיין בשליטה של תאי שריר מצולעים (Polygonal) אפיתליואידיים. לרוב ניתן להבדיל אנגיומיוליפומות רגילות ואנגיומיוליפומות אפיתליואידיות מגידולי כליה מסוג RCC בעזרת אימונוהיסטוכימיה (Immunohistochemistry). החלבון HMB-45 מבוטא באופן עקבי באנגיומיוליפומות. מאחר שהרקמות האחרות היחידות המגיבות לנוגדן ל-HMB-45 הן מלנומות (Melanomas), רבדומיומות לבביות (Cardiac rhabdomyoma) הקשורות לטרשת קרשתית וגבשושיות (Tubers) של טרשת קרשתית, משמשמת צביעה זו כלי מצוין להבדיל בין RCC לאנגיומיוליפומות במקרים קשים להבדלה.

טיפול

מכיוון שמדובר בגידול שפיר, אנגיומיוליפומה לרוב אינה מצריכה טיפול. ההתוויות לטיפול הן לרוב: דימום, כאבים, ,תוצא מסה (Mass effect) וסכנה של דימום. בעוד שדימום פעיל, כאבים ותוצא מסה הם סימנים ברורים, היכולת לחזות אילו אנגיומיוליפומות עלולות לדמם בעתיד קשה יותר. גודל סף של 4 ס"מ הוא המדד המצוטט ביותר נוכח כמה מחקרים שהראו כי שכיחות דימום באנגיומיוליפומות גדולות מערך סף זה גבוהה משמעותית מהסיכון לדימום באנגיומיוליפומות קטנות מ- 4 ס"מ. עם זאת, שימוש בערך סף זה הוא בעל רגישות וסגוליות נמוכות יחסית ולכן ישנם ניסיונות להשתמש במדדים נוספים כדי להעריך את הסיכון בדימום.

ישנם חוקרים שתיארו את גודל המפרצות בתוך הגידול כמדד החוזה סיכון לדימום באופן טוב יותר מגודל הגידול. לשימוש בגודל מפרצת של 5 מ"מ ישנה רגישות של 100% וסגוליות של 86% לדימום. כמו כן, נמצא שהעלאת ערך הסף של גודל הגידול ל-6 ס"מ מעלה את הסגוליות באופן משמעותי.

ישנם מחקרים נוספים שבדקו את מידת עושר בכלי-דם של הגידול כמדד החוזה דימום. חוקרים אלו מחלקים את האנגיומיוליפומות לשלוש קבוצות: כמות כלי דם מינימלית, כמות כלי דם בינונית וכמות כלי דם משמעותית. בעוד שאנגיומיוליפומות עם כמות כלי דם מינימלית מצריכות התערבות ב-14.3% מהמקרים, יותר מ-50% מהמקרים עם כמות כלי דם משמעותית זקוקים להתערבות.

הטיפול באנגיומיוליפומות יכול להיות מעקב במקרים של גידולים קטנים וא-תסמיניים ובמקרים של תסמינים או של גידולים גדולים עם סכנת דימום בעתיד, הטיפול כולל חסימת כלי דם של הגידול, כריתה חלקית של הכליה או כריתת כליה שלמה.

מכיוון שמדובר בגידול שפיר ונוכח הנטייה לריבוי גידולים במקרי טרשת קרשתית, הנטייה היא לשמר רקמת כליה ככל הניתן. ניתן להשיג מטרה זו על ידי מעקב אחר גידולים המאפשרים זאת, או על ידי שימוש באמצעים המשמרים רקמת כליה, במקרים שבהם יש צורך בטיפול. חסימת כלי דם סלקטיבית (Highly selective embolization) מאפשרת היום לטפל באנגיומיוליפומות תוך פגיעה מזערית ברקמת כליה תקינה ותוך סיכון נמוך יחסית (עד 30%) של הישנות האנגיומיוליפומה. שיטה זו משמשת לטפל באנגיומיוליפומות תוך כדי דימום פעיל, או כפעולת בחירה בגידולים תסמיניים או בגידולים בעלי סיכון לדמם. לאחר חסימת כלי דם האנגיומיוליפומות קטנות בממוצע ב-99%-26%. מכיוון שהמרכיבים העיקריים המושפעים מהחסימה הם כלי הדם ורקמת השריר, ככל שתכולת השומן בתוך הגידול גדולה יותר, אחוז הקטנת הגידול לאחר חסימת כלי דם יורד. הסיבוך השכיח לאחר חסימת כלי דם של אנגיומיוליפומות הוא תסמונת לאחר חסימת כלי דם (Postembolization syndrome), המופיעה בכ-85% מהחולים וכוללת: כאבי מותן, בחילות והקאות וחום. תסמינים אלו מופיעים לרוב תוך 24 שעות מהחסימה, חולפים תוך 72 שעות ויכולים להופיע בכל הרכב ודרגת חומרה של התסמינים המצוינים. הטיפול בתסמונת זו כולל: מתן נוזלים, כיסוי אנטיביוטי וטיפול נוגד-דלקת. סיבוכים נוספים מופיעים בעד 10% מהחולים, וכוללים מורסה כלייתית ותפליט קרום הריאה.

אפשרויות נוספות לטפל באנגיומיוליפומות הן באמצעות כריתה חלקית של הכליה ובמקרים שבהם לא ניתן לבצע כריתה משמרת יש לבצע כריתת כליה. כריתה חלקית של כליה במקרי אנגיומיוליפומות מבוצעת לרוב בגישה פתוחה, אך ישנם דיווחים כי ניתן לבצע פעולה זו גם בגישה לפרוסקופית (Laparoscopy) , הכוללת אחוזי הצלחה דומים וללא סיכון מוגבר לדימום.

ביבליוגרפיה

1. Nelson CP, Sanda MG. Contemporary diagnosis and management of renal angiomyolipoma. J Urol 2002 Oct;168(4 Pt 1):1315-1325
2. Halpenny D, Snow A, McNeill G, et al. The radiological diagnosis and treatment of renal angiomyolipoma-current status. Clin Radiol 2010 Feb;65(2):99-108

קישורים חיצוניים

• אנגיומיוליפומות כלייתיות, מדיקל מדיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר איתי שטרנברג מחלקה אורולוגית, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא

פורסם בכתב העת Urology Updates, נובמבר 2010, גיליון מס' 6, מדיקל מדיה