האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6836 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6836 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

שגשוג שפיר של הערמונית - טיפול במעכבי Benign prostatic hypertrophy - treatment with PDE5 inhibitors - PDE5

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



הגדלה שפירה של הערמונית - טיפול במעכבי PDE-5
Benign prostatic hyperplasia - treatment with PDE-5 inhibitors
יוצר הערך ד"ר אורי גור
TopLogoR.jpg
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – ערמונית, מעכבי PDE5


הגדלה שפירה של הערמונית ‏ (Benign Prostatic Hyperplasia, BPH) היא מחלה שכיחה בגבר המבוגר. התסמינים של המחלה כוללים הפרעות במתן שתן כגון: הפרעות באגירת שתן (תכיפות ודחיפות במתן שתן והטלת שתן לילית) והפרעות בהטלת שתן (תסמיני התרוקנות כמאמץ תחילי, זרם חלש ומקוטע ותחושת שארית בסיום הטלת שתן).
קיים קשר הדוק בין הפרעות במתן שתן הנובעים מהגדלה שפירה של הערמונית לבין הפרעות בתפקוד המיני בכלל והפרעות בזקפה בפרט. קשר זה נמצא במחקרים אפידמיולוגים המצביעים על כך ששתיי התופעות חולקות את אותם גורמי סיכון ואת אותם מנגנונים פתופיזיולוגים.
אמצעי טיפול אשר מטפל גם בהפרעות במתן שתן וגם בהפרעות בזקפה הוא בעל יתרון גדול לאור הקשר ההדוק שבין שתי התופעות, השכיחות הגבוהה שלהן בגברים מבוגרים וההשפעה הרבה שיש לתופעות אלו על איכות החיים. מעכבי האנזים PDE-5‏ (Phosphodiesterase-5 Inhibitors) מהווים קו טיפול ראשון פשוט, יעיל ובטוח לטיפול בהפרעות בזקפה. יש בסיס לחשוב כי מעכבי האנזים PDE-5 מתאימים לטיפול בהגדלה שפירה של הערמונית ובהפרעות במתן שתן עקב הקשר ההדוק בין שתי התופעות.

הקשר בין הפרעות בזקפה והפרעות במתן שתן

מחקרים אפידמיולוגיים רבים הראו כי קיימת חפיפה משמעותית בין הפרעות במתן שתן לבין הפרעות בזקפה. מחקרים אלו (אשר חלקם נערכו עוד בראשית שנות התשעים והם מבוססים על רבבות חולים) מצאו קשר בין הפרעות במתן שתן לשכיחות ההפרעות בזקפה. כמו כן נמצא קשר בין חומרת התסמינים לבין הסיכוי לפתח הפרעות בזקפה וברבים מהמחקרים קשר זה נשמר גם לאחר תיקון ערפילנים שונים כגון: גיל, תסמינים לבביים, עישון ויתר לחץ דם.
אחד המחקרים החשובים שהדגים את הקשר בין הפרעות במתן שתן והפרעות בזקפה הוא ה-MSAM-7‏[1], אשר פורסם על ידי Rosen וחבריו ב-2003. מחקר זה סקר 12,815 גברים בגילאים 80-50 במספר מדינות באירופה ובארה"ב והעריך את שכיחות התסמינים של הפרעות במתן שתן והפרעות בתפקוד המיני בגברים אלו. במחקר זה נמצא מתאם משמעותי בין הפרעות בתפקוד המיני לבין הפרעות במתן שתן בקשר בלתי תלוי במחלות רקע (כגון: סוכרת, יתר לחץ דם, היפרכולסטרולמיה ומחלת לב איסכמית). כמו כן הודגשה החשיבות שבהערכת איכות הטלת השתן בגברים המתלוננים על הפרעות בתפקוד המיני והערכת התפקוד המיני בגברים הפונים עקב הפרעות בהשתנה.

כמו כן נמצאו עדויות נוספות לקשר בין הפרעות בזקפה והפרעות במתן שתן:

  • נמצאו גורמי סיכון דומים
  • נמצאו מנגנונים פתופיזיולוגיים משותפים
  • נמצא כי תרופות שמשפרות תפקוד מיני משפרות גם הפרעות במתן שתן ולהפך, תרופות שמשפרות הפרעות במתן שתן משפרות תפקוד מיני:
    • מעכבי PDE-5 המשמשים לטיפול בהפרעות בזקפה משפיעים לחיוב גם על תסמיני דרכי השתן התחתונות
    • חוסמי אלפא המשמשים לטיפול בהפרעות במתן שתן משפיעים לחיוב על תפקודי הזקפה

פתופיזיולוגיה של הפרעות בזקפה והפרעות במתן שתן

הקשר בין הפרעות במתן שתן לבין הפרעות בזקפה אינו קשר ישיר של סיבה ותוצאה ולכן לא ניתן לטעון כי הפרעות במתן שתן גורמות להפרעות בתפקוד המיני או להפך. ההנחה היא כי המנגנונים הפתופיזיולוגיים הקשורים בתופעה אחת הם גם המקור להתפתחות התופעה האחרת. McVary ‏[2][3] וחוקרים אחרים הצביעו במספר עבודות על ארבעה מנגנונים משותפים אפשריים הגורמים לתופעות הללו וסברו כי ארבעת המנגנונים שזורים זה בזה (תרשים 1):

שינויים ברמות חנקן חמצני (‏NO, Nitric Oxide)

מערכת ה-NO כוללת את האנזים (NOS,‏ NO Synthase)‏. NO מביא לעליית ריכוז cGMP ‏(Cyclic guanosine monophosphate) בתא שריר חלק ו-cGMP משפעל תעלות אשלגן אשר מביאות לסגירת תעלות סידן. ירידה בריכוז יוני הסידן בתוך התא מביאה להרפיית השריר. מערכת זו משפיעה הן על הפין והן על הערמונית וכיס השתן:

  1. השפעה על הפין- המערכת מהווה את הבקרה העיקרית על הרפיית שריר חלק בגופים המחילתיים (Corpus cavernosum) בפין, הגברת זרימת הדם לפין וזקפה. ירידה ברמות NO או בריכוזי cGMP תביא לתוצאה ההפוכה קרי, היעדר זקפה
  2. השפעה על כיס השתן- רמות NO נמוכות וירידה ב-cGMP גורמות להגברת מתח השריר בשריר החלק ולעלייה בתנגודת במוצא כיס השתן
  3. השפעה על הערמונית- רמות NO נמוכות ובאופן מתמשך מביאות לשגשוג (Hypertrophy) של הערמונית

פעילות יתר של מערכת העצבים הבלתי רצונית

תופעה זו מוכרת כחלק מהתסמונת המטבולית ומאופיינת בפעילות יתר של מערכת העצבים הסימפטטית הגורמת לתופעות הבאות:

  1. רפיון הפין ועיכוב הזקפה
  2. שגשוג בבלוטת הערמונית והפרעות בדרכי השתן- הפעילות העצבית המוגברת בערמונית מביאה להפרשת נוראפינפרין אשר בשילוב עם ציטוקינים ממקור תאי אפיתל (אנדותלין ופרוסטגלנדין F2A) גורמים לעלייה במתח השריר החלק. הביטוי הקליני (כפי שהראו McVary וחבריו[4]) הוא הפרעות במתן שתן הבאות לידי ביטוי בעלייה בציון ה-IPSS ושגשוג בבלוטת הערמונית

המערכת החלופית - שפעול Rho-kinase

מדובר במערכת אשר גורמת להתכווצות שריר חלק במסלול שאינו תלוי בסידן ומופעלת על ידי נוראפינפרין ואנדותלין. המערכת משפיעה על מוצא שלפוחית השתן והפרעות במתן שתן הקשורים במוצא כמו גם על השריר החלק בגופים המחילתיים של הפין. עדות מעבדתית למנגנונים אלה נמצאה במספר עבודות על כיס השתן והרקמה הזקפתית במכרסמים [5].

טרשת עורקי האגן

על פי תאוריה זו טרשת העורקים גורמת לתופעות הבאות:

  1. פגיעה באספקת הדם לפין והפרעות בזקפה ממקור עורקי
  2. פגיעה כרונית באספקת הדם לשלפוחית השתן וכתוצאה מכך פגיעה בשלפוחית והפרעות במתן שתן. הפגיעה בשלפוחית השתן כוללת: לייפת (Fibrosis), ירידה בהיענות, פעילות יתר ופגיעה בכושר ההתכווצות
  3. איבוד סיבי שריר חלק בערמונית מביא לעלייה בתנגודת לזרימה, ירידה בעוצמת זרם השתן והחמרת ההפרעות במתן השתן

תאוריה זו משתלבת היטב בתאוריות הקודמות. טרשת עורקי האגן, שהיא חלק מהתסמונת המטבולית ופעילות היתר של המערכת האוטונומית, משפעלת את מערכת ה-Rho-kinase ומורידה את ביטוי האנזים NOS

גורמי סיכון משותפים להפרעות במתן שתן והפרעות בזקפה

במחקר שנערך נמצאו מספר גורמי סיכון אשר משותפים הן להפרעות בזקפה והן להפרעות במתן שתן, ממצאים אלו מחזקים את ההנחה כי הפרעות אלו חולקות מנגנונים משותפים. חשוב לציין כי גורמי סיכון אלו נמצאו במחקר שבו נמצא ציון IPSS גבוה יותר במתאם משמעותי סטטיסטית לנוכחות ריבוי גורמי הסיכון הנזכרים[6][7]. גורמי הסיכון המשותפים לשתיי ההפרעות הם:

מנגנון מעכבי 5-PDE

היות והפרעות במתן שתן והפרעות בזקפה חולקות את אותם מנגנונים פתופיזיולוגים, מעכבי 5-PDE משפרים את התסמינים של שתי התופעות.התרופה משפיעה על המנגנון הפתופיזיולוגי בכמה מישורים:

  1. חוסמי PDE-5 מעלים את רמות cGMP בתא משפיעים על מתח השריר החלק ומשפרים תסמינים של הפרעות במתן שתן והפרעות בזקפה
  2. מספר מחקרים הראו כי חוסמי PDE-5 משפיעים על גורמים מתווכים בשפעול המערכת החלופית Rho-kinase ומורידים את מתח השריר של בלוטת הערמונית

מחקרים על טיפול במעכבי 5-PDE וחוסמי אלפא

מספר מחקרים חקרו את יעילות הטיפול במעכבי 5-PDE בטיפול בהפרעות במתן שתן. מחקר קטן וראשוני בשנת 2006 בדק 48 גברים שנטלו ב-Sildenafil פעמיים בשבוע בממוצע במשך 3 חודשים. המחקר מצא כי בגברים אלו הושג שיפור בהפרעות במתן שתן בציון ה-IPSS של 4.6 נקודות, שיפור שנמצא משמעותי סטטיסטית[8].

לאחר מחקר זה, בוצעו ארבעה מחקרים רנדומליים מול אינבו, חדי-סמיות או כפולי-סמיות שבדקו את הטיפול בשלוש התרופות מקבוצת מעכבי 5-PDE בהפרעות במתן שתן ובתפקוד המיני.כל ארבעת המחקרים ‏[9][10][11][12] הראו יעילות משמעותית של מעכבי PDE-5 למול אינבו בשיפור התסמינים הבאים:

  • שיפור בתפקודי הזקפה IIEF‏ (International Index of Erectile Function)
  • שיפור בהפרעות במתן השתן כתוצאה מהגדלה שפירה של הערמונית (IPSS). מידת השיפור ב-IPSS נמצאה דומה למידת השיפור במחקרים שבחנו יעילות תרופות מקבוצת חוסמי אלפא (6-4 נקודות)
  • שיפור באיכות החיים ובהערכה הכללית

מחקרו של Roehrborn

בשנת 2008 פרסמו Roehrborn וחבריו [9] את תוצאות המחקר הגדול מבין המחקרים הנזכרים. מחקר זה השווה את יעילותה של Tadalafil במינונים יומיים של 2.5, 5, 10, 20 מ"ג לעומת אינבו. בכל המינונים השיגה Tadalafil השפעה טובה יותר בשיפור תסמינים של הפרעות במתן שתן לעומת אינבו, במינון מיטבי של 5 מ"ג. נמצאו שיפור ב-IIEF, ב-IPSS, ב- QoL ‏(Quality of Life) ובהערכה הכוללת לתרופה. מעל למינון של 5 מ"ג לא נצפתה תוספת שיפור משמעותית אך נצפתה עלייה בשיעור תופעות הלוואי.
חשוב לציין כי בעבודה זו (כמו גם בשלוש העבודות האחרות שהשוו מעכבי PDE-5 לאינבו) לא נמצא שיפור בעוצמת הזרם של השתן המבוטאת ב-Qmax. סוברים כי התרופה אינה משרה הקלה בחסימת מוצא כיס השתן ( כלומר בהשפעה ישירה על בלוטת הערמונית) אלא התרופה משפיעה על פעילות שריר הדטרוזור (Detrusor) של שלפוחית השתן.

עבודה התומכת בהשערה זו בוצעה בחולים הסובלים מפגיעה בחוט השדרה עם שלפוחית נוירוגנית. בעבודה זו נמצא כי התרופה Levitra שיפרה מדדים אורודינמיים כגון: לחץ דטרוזור מרבי, נפח שלפוחית השתן ועלייה בנפח הגורם להופעת התכווצויות בלתי רצוניות [13].

מחקרו של Kaplan

עבודתם של Kaplan וחבריו[14] מדגימה את ההשפעות של מעכבי PDE-5 ושל חוסמי אלפא על הפרעות במתן שתן ועל הפרעות בזקפה ואף מצביעה על ההשפעה המצטברת של הטיפול המשולב. בעבודה זו, גברים מבוגרים שסבלו מתסמינים משולבים של הפרעות במתן שתן ובזקפה טופלו במשך שלושה חודשים במעכבי PDE-5. הנבדקים חולקו אקראית לשלוש קבוצות: קבוצת Alfuzosin, קבוצת Sildenafil וקבוצת המטופלים שטופלו בשתי התרופות. מהמחקר עלו הממצאים הבאים:

  • נמצא שיפור משמעותי סטטיסטית במדדי ה-IPSS האומדים הפרעות במתן שתן בכל שלוש הקבוצות:
    • בטיפול ב-Alfuzosin נרשמה ירידה של 15.6%
    • בטיפול ב-Sildenafil נרשמה ירידה של 11.8%
    • בקבוצה שטופלה בשתי התרופות נרשמו התוצאות הטובות ביותר- ירידה של 24.1%
  • בבדיקת השיפור במדדי ה-IIEF האומדים את איכות הזקפה נמצא:
    • בטיפול ב-Alfuzosin נרשם שיפור קל של 16.7%
    • בטיפול ב-Sildenafil נרשם שיפור משמעותי סטטיסטית של 49.7%
    • בקבוצה שטופלה בשתי התרופות נרשם שיפור של 58.6%

הטיפול במעכבי PDE-5 בהפרעות בזקפה ובהפרעות במתן שתן

מעכבי PDE-5 הם בעלי יעילות בטיפול בהפרעות במתן שתן והם גם משמשים קו טיפול ראשון ויעיל להפרעות בזקפה מזה מספר שנים. עולה האפשרות כי בחולים רבים הסובלים מהפרעות בזקפה לצד הפרעות במתן השתן יכולות תרופות אלו להוות קו טיפולי ראשון לשתי הבעיות [14]. זהו יתרון יחסי שיש למעכבי PDE-5 על פני התרופות המקובלות לטיפול בהגדלה שפירה של הערמונית.
כמו כן ייתכן ויש יתרון לנטילה יומית של מעכבי PDE-5 להפרעות במתן שתן בשונה מנטילה בעת הצורך שהייתה מקובלת עד כה. לאחרונה פורסמו מספר עבודות העוסקות בנטילה יומית של מעכבי PDE-5, עבודות אלו[9][10][11][12] מבוססות על שימוש במינון יומי של מעכבי PDE-5 והן תומכות בהשערה כי נטילה יומית במינון נמוך מתאימה יותר להתוויה של הפרעות במתן שתן.

לסיכום קיימות עדויות רבות לקשר ולהופעה מקבילה של הפרעות והפרעות בהשתנה בגברים מבוגרים. אומנם בקווים המנחים של איגודי האורולוגים האמריקאי (2006) והאירופי (2004) בנושא טיפול בהגדלה שפירה של הערמונית תרופות אלו אינן מוזכרות. עם זאת, ייתכן בהחלט כי מעכבי PDE-5 יהוו בעתיד מרכיב חשוב וראשוני לטיפול ואולי אף למניעת הפרעות במתן שתן הנובעות מהגדלת הערמונית.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Rosen R, Altwein J, Boyle P, et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7). Eur Urol 2003;44(6):637-649
  2. ↑ Köhler TS, McVary KT. The Relationship between Erectile Dysfunction and Lower Urinary Tract Symptoms and the Role of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors. Eur Urol 2009;55(1):38-48
  3. ↑ McVary K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology. BJU Int 2006;97(Suppl 2):23-28
  4. ↑ McVary KT, Rademaker A, Lloyd GL, et al. Autonomic nervous system overactivity in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2005;174(4 Pt 1):1327-1433
  5. ↑ Rajasekaran M, White S, Baquir A, et al. Rho-kinase inhibition improves erectile function in aging male Brown-Norway rats. J Androl 2005;26(2):182188
  6. ↑ Ponholzer A, Temml C, Wehrberger C, et al. The association between vascular risk factors and lower urinary tract symptoms in both sexes. Eur Urol 2006;50(3):581-586
  7. ↑ Meigs JB, Mohr B, Barry MJ, et al. Risk factors for clinical benign prostatic hyperplasia in a community-based population of healthy aging men. J Clin Epidemiol 2001;54(9):935-944
  8. ↑ Mulhall JP, Guhring P, Parker M, et al. Assessment of the impact of Sildenafil citrate on lower urinary tract symptoms in men with erectile dysfunction. J Sex Med 2006;3(4):662-667
  9. ↑ 9.0 9.1 9.2 Roehrborn CG, McVary KT, Elion-Mboussa A, et al.Tadalafil administered once daily for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a dose finding study. J Urol 2008;180(4):1228-1234
  10. ↑ 10.0 10.1 McVary KT, Monnig W, Camps JL Jr, et al. Sildenafil citrate improves erectile function and urinary symptoms in men with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: a randomized, double-blind trial. J Urol 2007;177(3):1071-1077
  11. ↑ 11.0 11.1 Stief CG, Porst H, Neuser D, et al. A randomised, placebo-controlled study to assess the efficacy of twice-daily Vardenafil in the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2008;53(6):1236-1244
  12. ↑ 12.0 12.1 McVary KT, Roehrborn CG, Kaminetsky JC, et al. Tadalafil relieves lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2007;177(4):1401-1407
  13. ↑ Gacci M, Del Popolo G, Macchiarella A, et al. Vardenafil improves urodynamic parameters in men with spinal cord injury: results from a single dose, pilot study. J Urol 2007;178(5):2040-2043
  14. ↑ 14.0 14.1 Kaplan SA, Gonzalez RR, Te AE. Combination of alfuzosin and Sildenafil is superior to monotherapy in treating lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Eur Urol 2007;51(6):1717-1723

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אורי גור - מחלקה אורולוגית, קמפוס בילינסון, מרכז רפואי רבין, פתח תקווה



פורסם בכתב העת Urology Updates, מרץ 2009, גיליון מס' 3, מדיקל מדיה