האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6836 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6836 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

שגשוג שפיר של הערמונית - טיפול במעכבי Benign prostatic hypertrophy - treatment with PDE5 inhibitors - PDE5

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



הגדלה שפירה של הערמונית - טיפול במעכבי PDE-5
Benign prostatic hyperplasia - treatment with PDE-5 inhibitors
יוצר הערך ד"ר אורי גור
TopLogoR.jpg
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – ערמונית, מעכבי PDE5


הגדלה שפירה של הערמונית ‏ (Benign Prostatic Hyperplasia, BPH) היא מחלה שכיחה בגבר המבוגר. התסמינים של המחלה כוללים הפרעות במתן שתן כגון:

  1. הפרעות באגירת שתן: תכיפות ודחיפות במתן שתן והטלת שתן לילית
  2. הפרעות בהטלת שתן: תסמיני התרוקנות כמאמץ תחילי, זרם חלש ומקוטע ותחושת שארית בסיום הטלת השתן.

התרופות השכיחות לטיפול בתסמינים אלו הן חוסמי הרצפטור אלפא ומעכבי האנזים 5-אלפא-רדוקטז

קיים קשר הדוק בין תסמיני ההשתנה הנובעים מהגדלה שפירה של הערמונית לבין הפרעות בתפקוד המיני בכלל והפרעות בזקפה ‏(Erectile dysfunction) בפרט. מחקרים אפידמיולוגיים מצאו עדויות לקשר זה:

  1. גברים מבוגרים דיווחו על הימצאות גורמי סיכון דומים
  2. נמצאו מנגנונים פתופיזיולוגיים משותפים

אמצעי טיפול אשר מטפל גם בתסמיני ההשתנה וגם בהפרעות בזקפה הוא בעל יתרון גדול לאור הקשר ההדוק שבין שתי התופעות, השכיחות הגבוהה שלהן בגברים מבוגרים וההשפעה הרבה שיש לתופעות אלו על איכות החיים.

מעכבי האנזים PDE-5‏ (Phosphodiesterase-5 Inhibitors) כבשו את מקומם בעשור האחרון בטיפול בהפרעות בזקפה ונכון להיום מהווים קו טיפול ראשון פשוט, יעיל ובטוח. סקירה זו תדון בשימוש המוצע בתרופות אלו, קרי ב-Sildenafil‏,‏ Tadalafil ‏וב-Vardenafil לטיפול בהגדלה שפירה של הערמונית ובהפרעות במתן שתן.

הקשר בין הפרעות בזקפה והפרעות במתן שתן

מחקרים אפידמיולוגיים רבים הראו כי קיימת חפיפה משמעותית בין תסמינים של דרכי השתן התחתונות ‏(Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS) לבין הפרעות בזקפה. מחקרים אלו (אשר חלקם נערכו עוד בראשית שנות התשעים והם מבוססים על רבבות חולים) מצאו את הקשרים הבאים:

  1. קשר בין תסמיני ההשתנה לשכיחות ההפרעות בזקפה
  2. קשר בין חומרת התסמינים ולסיכוי להפרעות בזקפה ולהפך.

כמו כן ברבים מהמחקרים קשר זה נשמר גם לאחר תיקון ערפילנים שונים כגון גיל, תסמינים לבביים, עישון ויתר לחץ דם.

אחד המחקרים החשובים הוא ה-MSAM-7‏[1] אשר פורסם על ידי Rosen וחבריו ב-2003. מחקר זה סקר 12,815 גברים בגילאים 80-50 במספר מדינות באירופה ובארה"ב והעריך את שכיחות התסמינים של דרכי השתן התחתונות וההפרעות בתפקוד המיני בגברים אלו. במחקר זה נמצא מתאם משמעותי בין הפרעות בתפקוד המיני לבין הפרעות במתן שתן בקשר בלתי תלוי במחלות רקע (כגון סוכרת, יתר לחץ דם, היפרכולסטרולמיה ומחלת לב איסכמית). כמו כן הודגשה החשיבות שבהערכת איכות הטלת השתן בגברים המתלוננים על הפרעות בתפקוד המיני והערכת התפקוד המיני בגברים הפונים עקב הפרעות בהשתנה.

פתופיזיולוגיה של הפרעות בזקפה והפרעות במתן שתן

הקשר בין הפרעות במתן שתן להפרעות בזקפה אינו קשר ישיר של סיבה ותוצאה ולכן לא ניתן לטעון כי הפרעות במתן שתן גורמות להפרעות בתפקוד המיני או להפך. ההנחה היא כי המנגנונים הפתופיזיולוגיים הקשורים בתופעה אחת הם גם המקור להתפתחות התופעה האחרת. McVary ‏[2][3] וחוקרים אחרים הצביעו במספר עבודות על ארבעה מנגנונים משותפים אפשריים הגורמים לתופעות הללו וסברו כי ארבעת המנגנונים שזורים זה בזה (תרשים 1):

שינויים ברמות חנקן חמצני (NO ‏,NO, Nitric Oxide)

מערכת ה-NO כוללת את האנזים (NOS,‏ NO Synthase)‏. NO מביא לעליית ריכוז cGMP ‏(Cyclic guanosine monophosphate) בתא שריר חלק ו-cGMP משפעל תעלות אשלגן אשר מביאות לסגירת תעלות סידן. ירידה בריכוז יוני הסידן בתוך התא מביאה להרפיית השריר. מערכת זו משפיעה הן על הפין והן על הערמונית וכיס השתן:

  1. השפעה על הפין- המערכת מהווה את הבקרה העיקרית על הרפיית שריר חלק בגופים המחילתיים (corpus cavernosum) בפין, הגברת זרימת הדם לפין ולזקפה. ירידה ברמות NO או בריכוזי cGMP תביא לתוצאה ההפוכה קרי, היעדר זקפה
  2. השפעה על כיס השתן- רמות NO נמוכות וירידה ב-cGMP גורמות להגברת מתח השריר בשריר החלק, לעלייה בתנגודת במוצא כיס השתן
  3. השפעה על הערמונית- רמות NO נמוכות ובאופן מתמשך מביאות לשגשוג (Hypertrophy) של הערמונית

במנגנון זה, חוסמי PDE-5 מעלים את רמות cGMP בתא משפיעים על טונוס השריר החלק ומשפרים תסמינים של הפרעות בדרכי שתן תחתונות והפרעות בזקפה.

פעילות יתר של מערכת העצבים הבלתי רצונית

תופעה זו מוכרת כחלק מהתסמונת המטבולית ומאופיינת בטונוס סימפתטי מוגבר הגורם לתופעות הבאות:

  1. רפיון הפין ועיכוב הזקפה
  2. שגשוג בבלוטת הערמונית והפרעות בדרכי השתן-

הטונוס העצבי המוגבר בערמונית מביא להפרשת נוראפינפרין אשר בשילוב עם ציטוקינים ממקור תאי אפיתל (אנדותלין ופרוסטגלנדין F2A) גורמים לעלייה בטונוס השריר החלק. הביטוי הקליני (כפי שהראו McVary וחבריו[4]) הוא תסמיני דרכי השתן התחתונות, הבאים לידי ביטוי בעלייה בציון ה- SSPI ‏(International Prostate Symptom Score) ושגשוג בבלוטת הערמונית. מספר מחקרים הראו כי חוסמי PDE-5 משפיעים על גורמים מתווכים אלה ומורידים את מתח השריר של בלוטת הערמונית.

המערכת החלופית - שפעול Rho-kinase

מדובר במערכת אשר גורמת להתכווצות שריר חלק במסלול שאינו תלוי בסידן, אשר מופעלת על ידי נוראפינפרין ואנדותלין. המערכת משפיעה על מוצא שלפוחית השתן ותסמיני ההשתנה הקשורים במוצא כמו גם על השריר החלק בגופים המחילתיים של הפין. עדות מעבדתית למנגנונים אלה נמצאה במספר עבודות על כיס השתן והרקמה הזקפתית במכרסמים [5].

טרשת עורקי האגן

על פי תאוריה זו טרשת העורקים גורמת לתופעות הבאות

  1. פגיעה באספקת הדם ולהפרעות בזקפה ממקור עורקי
  2. לפגיעה איסכמית כרונית בשלפוחית השתן וכתוצאה מכך ללייפת (Fibrosis), ירידה בהיענות, פעילות יתר, פגיעה בכושר ההתכווצות והופעת תסמינים של דרכי שתן תחתונות
  3. גם איבוד סיבי שריר חלק בערמונית מביא לעלייה בתנגודת לזרימה, ירידה בעוצמת זרם השתן והחמרת תסמינים של דרכי שתן תחתונות.
תאוריה זו משתלבת היטב בתאוריות הקודמות. טרשת עורקי האגן, שהיא חלק מהתסמונת המטבולית ופעילות היתר של המערכת האוטונומית, משפעלת את מערכת ה-Rho-kinase ומורידה את ביטוי האנזים NOS.

בגורמי הסיכון המשותפים

תמיכה נוספת בהנחה כי תסמיני דרכי שתן תחתונות והפרעות בזקפה חולקים מנגנונים משותפים היא בגורמי הסיכון המשותפים לשתי המחלות. גיל מבוגר, סוכרת סוג 2, יתר לחץ דם, השמנת יתר, חוסר פעילות גופנית ועישון הוכחו כגורמי סיכון משמעותיים להפרעות בזקפה, אך גם כגורמי סיכון להופעת תסמינים של דרכי שתן תחתונות, וזאת במחקר שבו נמצא ציון IPSS גבוה יותר במתאם משמעותי סטטיסטית לנוכחות ריבוי גורמי הסיכון הנזכרים [6][7] .

טיפול בהפרעות בזקפה ותסמינים של דרכי השתן התחתונות

תרופות לטיפול בהפרעות בזקפה משפיעות לחיוב גם על תסמיני דרכי השתן התחתונות, דבר המהווה עדות מעשית קלינית לקשר בין שתי קבוצות התסמינים. מעכבי האנזים PDE-5 משמשים מזה כ-10 שנים לטיפול בהפרעות בזקפה, במנגנון של העלאת ריכוז ה-cGMP התוך-תאי וכתוצאה הרפיית השריר החלק והשגת זקפה חזקה וממושכת יותר.

מחקרים על טיפול במעכבי PDE

מחקר קטן ראשוני ב-2006 הראה כי ב-48 גברים שטופלו ב-Sildenafil במשך 3 חודשים הושג שיפור בציון ה-IPSS של 4.6 נקודות, שיפור שנמצא משמעותי סטטיסטית[8]. בעבודה זו המטופלים נטלו Sildenafil פעמיים בשבוע בממוצע. מחקר זה סלל את הדרך ל-4 מחקרים רנדומליים מול אינבו, חדי-סמיות או כפולי-סמיות, שהצביעו על יעילותן של שלוש התרופות מקבוצת מעכבי ה-PDE-5 בשיפור תסמינים של דרכי שתן תחתונות‏[9][10][11][12]. כל ארבעת המחקרים הראו יעילות משמעותית של מעכבי PDE-5 למול אינבו בשיפור בתפקודי הזקפה IIEF‏ (International Index of Erectile Function), תסמיני ההשתנה (IPSS), שיפור באיכות החיים ובהערכה הכללית. מידת השיפור ב-IPSS נמצאה דומה למידת השיפור במחקרים שבחנו יעילות תרופות מקבוצת חוסמי אלפא (6-4 נקודות).

מחקר Roehrborn

ב-2008 פרסמו Roehrborn וחבריו [9] את תוצאות המחקר הגדול מבין המחקרים הנזכרים, אשר השווה את יעילותה של Tadalafil במינונים יומיים של 2.5, 5, 10, 20 מ"ג לעומת אינבו. בכל המינונים השיגה Tadalafil השפעה טובה יותר בשיפור תסמינים של דרכי שתן תחתונות לעומת אינבו, במינון מיטבי של 5 מ"ג. מעל למינון זה לא נצפתה תוספת שיפור משמעותית, אך נצפתה עלייה בשיעור תופעות הלוואי. כאמור, נמצאו שיפור ב-IIEF, ב-IPSS, ב- QoL ‏ (Quality of Life) ובהערכה הכוללת לתרופה. חשוב לציין כי בעבודה זו, כמו גם ב-3 העבודות האחרות שהשוו מעכבי PDE-5 לאינבו, לא נמצא שיפור בעוצמת הזרם, המבוטאת ב-QMAX. הסבר אפשרי לממצא זה הוא שההשפעה העיקרית של התרופה אינה על בלוטת הערמונית, כלומר הקלת החסימה במוצא כיס השתן, אלא דווקא על פעילות שריר הדטרוזור (Detrusor) עצמו. עבודה התומכת בהשערה זו בוצעה בחולים הסובלים מפגיעה בחוט השדרה עם שלפוחית נוירוגנית, ובה נמצא כי התרופה Vardenafil שיפרה מדדים אורודינמיים, ובכלל זה לחץ דטרוזור מרבי, נפח שלפוחית השתן ועלייה בנפח הגורם להופעת התכווצויות בלתי רצוניות[13].

מעבר להבנה כי למעכבי PDE-5 יעילות בטיפול בתסמינים של דרכי השתן התחתונות, קוסמת האפשרות כי בחולים רבים הסובלים גם מהפרעות בזקפה לצד הפרעות במתן השתן, יכולות תרופות אלו להוות קו טיפולי ראשון בשתי הבעיות[14]. זהו יתרון יחסי שיש למעכבי PDE-5 על פני התרופות המקובלות לטיפול בהגדלה שפירה של הערמונית.

לאחרונה, פורסמו מספר עבודות העוסקות בנטילה יומית של מעכבי PDE-5, בשונה מנטילה "בעת הצורך" שהייתה מקובלת עד כה. נטילה יומית במינון נמוך מתאימה יותר להתוויה של הפרעות במתן שתן, ואכן העבודות שתוארו להלן [9][10][11][12] מבוססות על שימוש במינון יומי.

בנוסף לכך, מחקרים הדגימו כי גם לחוסמי אלפא המשמשים לטיפול בתסמינים של דרכי השתן התחתונות, הנובעים מהגדלה שפירה של הערמונית, יש השפעה מיטיבה על תפקודי הזקפה. בכך יש תימוכין נוספים לקשר שבין שתי קבוצות התסמינים.

Kaplan

עבודתם של Kaplan וחבריו[14] מדגימה יפה את ההשפעות של מעכבי PDE-5 ושל חוסמי אלפא על תסמיני ההשתנה ועל הפרעות בזקפה, ואף מצביעה על ההשפעה המצטברת של הטיפול המשולב. בעבודה זו, גברים מבוגרים שסבלו מתסמינים משולבים של הפרעות במתן שתן ובזקפה טופלו במשך 3 חודשים, תוך חלוקה אקראית לשלוש קבוצות, קבוצת Alfuzosin, קבוצת Sildenafil וקבוצת המטופלים שטופלו בשתי התרופות. נמצא שיפור משמעותי סטטיסטית במדדי ה-IPSS האומדים תסמיני ההשתנה בכל שלוש הקבוצות. בטיפול ב-Alfuzosin נרשמה ירידה של 15.6% ב-IPSS, בטיפול ב-Sildenafil ירידה של 11.8%, והתוצאות הטובות ביותר בקבוצה שטופלה בשתי התרופות - ירידה של 24.1%. בבדיקת השיפור במדדי ה-IIEF האומדים את איכות הזקפה, נמצא שיפור קל של 16.7% בקבוצת ה-Alfuzosin, לצד שיפור משמעותי סטטיסטית של 49.7% בקבוצת ה-Sildenafil ושל 58.6% בקבוצת הטיפול המשולב.

מעכבי PDE-5 משמשים קו טיפול ראשון ויעיל להפרעות בזקפה מזה מספר שנים. קיימות עדויות רבות לקשר, ולהופעה מקבילה, של תסמינים של הפרעות בזקפה ושל תסמינים של הפרעות בהשתנה בגברים מבוגרים. אומנם בקווים המנחים של איגודי האורולוגים האמריקאי (2006) והאירופי (2004) בנושא טיפול בהגדלה שפירה של הערמונית תרופות אלו אינן מוזכרות, אך ייתכן בהחלט כי מעכבי PDE-5 יהיו בעתיד מרכיב חשוב וראשוני לטיפול ואולי אף למניעת תסמינים של הפרעה בהשתנה הנובעים מהגדלת הערמונית.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Rosen R, Altwein J, Boyle P, et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7). Eur Urol 2003;44(6):637-649
  2. ↑ Köhler TS, McVary KT. The Relationship between Erectile Dysfunction and Lower Urinary Tract Symptoms and the Role of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors. Eur Urol 2009;55(1):38-48
  3. ↑ McVary K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology. BJU Int 2006;97(Suppl 2):23-28
  4. ↑ McVary KT, Rademaker A, Lloyd GL, et al. Autonomic nervous system overactivity in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2005;174(4 Pt 1):1327-1433
  5. ↑ Rajasekaran M, White S, Baquir A, et al. Rho-kinase inhibition improves erectile function in aging male Brown-Norway rats. J Androl 2005;26(2):182188
  6. ↑ Ponholzer A, Temml C, Wehrberger C, et al. The association between vascular risk factors and lower urinary tract symptoms in both sexes. Eur Urol 2006;50(3):581-586
  7. ↑ Meigs JB, Mohr B, Barry MJ, et al. Risk factors for clinical benign prostatic hyperplasia in a community-based population of healthy aging men. J Clin Epidemiol 2001;54(9):935-944
  8. ↑ Mulhall JP, Guhring P, Parker M, et al. Assessment of the impact of Sildenafil citrate on lower urinary tract symptoms in men with erectile dysfunction. J Sex Med 2006;3(4):662-667
  9. ↑ 9.0 9.1 9.2 Roehrborn CG, McVary KT, Elion-Mboussa A, et al. Tadalafil administered once daily for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a dose finding study. J Urol 2008;180(4):1228-1234
  10. ↑ 10.0 10.1 McVary KT, Monnig W, Camps JL Jr, et al. Sildenafil citrate improves erectile function and urinary symptoms in men with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: a randomized, double-blind trial. J Urol 2007;177(3):1071-1077
  11. ↑ 11.0 11.1 Stief CG, Porst H, Neuser D, et al. A randomised, placebo-controlled study to assess the efficacy of twice-daily Vardenafil in the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2008;53(6):1236-1244
  12. ↑ 12.0 12.1 McVary KT, Roehrborn CG, Kaminetsky JC, et al. Tadalafil relieves lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2007;177(4):1401-1407
  13. ↑ Gacci M, Del Popolo G, Macchiarella A, et al. Vardenafil improves urodynamic parameters in men with spinal cord injury: results from a single dose, pilot study. J Urol 2007;178(5):2040-2043
  14. ↑ 14.0 14.1 Kaplan SA, Gonzalez RR, Te AE. Combination of alfuzosin and Sildenafil is superior to monotherapy in treating lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Eur Urol 2007;51(6):1717-1723

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אורי גור - מחלקה אורולוגית, קמפוס בילינסון, מרכז רפואי רבין, פתח תקווה



פורסם בכתב העת Urology Updates, מרץ 2009, גיליון מס' 3, מדיקל מדיה