האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6832 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6832 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

טיפול בדיסליפידמיה - הערכת דרגת הסיכון של הנבדק

מתוך ויקירפואה

Dyslipidemia.png

טיפול בדיסליפידמיה בישראל - הנחיה קלינית
מאת רשימת הכותבים

הפרק הבא

תוכן עניינים > פרק #1: טיפול בדיסליפידמיה - הערכת דרגת הסיכון של הנבדק

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – הפרעה בשומני הדם

מחשבוני סיכון

שימוש במחשבוני סיכון מיועד לניבוי הסיכון באוכלוסייה הכללית לצורך מניעה ראשונית של מחלות כלי דם טרשתיות [1]. דרגות הסיכון המפורטות בהנחיות למניעה שניונית נקבעות לפי העדויות הקליניות של המטופל (קיום מחלה כלילית, מחלת כלי דם במוח, מחלת עורקים היקפית, סוכרת או אי-ספיקת כליות) והעדויות על-פי דימות לקיום טרשת בעורקים. מבחינה היסטורית הערכת הסיכון נעשתה בעבר לפי נוסחת פרמינגהם, המחשבת את הסיכון לתחלואה למחלה כלילית ומבוססת על תצפיות לאורך זמן אחר אוכלוסייה קטנה יחסית וסלקטיבית בעיירה פרמינגהם בארצות הברית. האיגוד האירופאי והאיגוד הישראלי בחרו להסתמך על נתוני ה-HEARTSCORE האירופאי, המבוסס על ניבוי התמותה ממחלות כלי דם טרשתיות ומבוססת על נתונים תצפיתיים על אוכלוסיית נבדקים גדולה יותר ומגוונת יותר מבחינה אתנית וסוציואקונומית [2].

היחס בין תחלואה לתמותה מוערך סביב 1:3 (קצת גבוה יותר בנשים ונמוך יותר בזקנים). קיימות נוסחאות וטבלאות נפרדות לארצות עם שיעורי תמותה ממחלות כלי דם טרשתיות גבוהים יחסית (בעיקר, ארצות ממזרח אירופה וארצות מוסלמיות) וארצות עם שיעורי תמותה ממחלות כלי דם טרשתיות נמוכים יחסית, בהן כלולה מדינת ישראל. ניתן לתקנן את הנוסחה לנתוני התמותה הספציפיים של כל מדינה, אך בישראל טרם נעשה תקנון זה.

ציור מסי 1 מתאר את טבלת ה-SCORE עבור הארצות שהוגדרו על-ידי האיגוד האירופאי כבעלות סיכון נמוך )כולל מדינת ישראל(. בטבלה יש התייחסות ללחץ הדם הסיסטולי במ"מ כספית, ערכי כולסטרול כללי במ"ג/ד"ל, גיל, מין ועישון. הסימון המוצג באופן צבעוני בטבלאות משקף סיכון לתמותה ממחלות כלי דם טרשתיות תוך 10 שנים. דרגות הסיכון המוצגות הינן פחות מ-3%, 3%-4%, 5%-9% או מעל או שווה ל-10%. ניתן להשתמש בנוסחה באופן ישיר על גבי האינטרנט, ולהשתמש בערכי LDLc ו-HDLc במקום בערכי הכולסטרול הכללי [3].

שימוש בטבלאות ה-SCORE להערכת סיכון מומלץ במבוגרים ללא תסמינים. באנשים עם מחלת כלי דם טרשתית ידועה, היפרכולסטרולמיה משפחתית, סוכרת, מחלת כליות כרונית בדרגה 3 ומעלה, טרשת בדימות עורקי הצוואר או עורקים פמורליים )מעל 50% היצרות(, מדד סידן ב-CT מעל 100 יחידות אגטסטון ו/או רמת ליפופרוטאין a מאוד גבוהה (מעל 180 מ"ג/ד"ל או 500 מ"מול/ליטר) אין צורך להשתמש בטבלאות ה-SCORE, אלא להגדיר כסיכון גבוה או גבוה מאוד בהתאם להיקף מחלתם (ראו טבלה מס' 2).

ציור מס' 1 - טבלת הסיכון לארצות עם סיכון נמוך לפי SCORE התואמת את הנתונים מישראל

גורמי סיכון נוספים

ההנחיות מצביעות על מספר גורמי סיכון שלא נכללים במחשבוני הסיכון (risk modifiers) אשר מהווים גורם מחמיר וצריכים להילקח בחשבון בהערכת הסיכון ממחלות כלי דם טרשתיות:

  1. סיפור משפחתי של מחלת כלי דם טרשתית (בגבר מתחת לגיל 55 או אישה מתחת לגיל 60)
  2. מצב סוציואקונומי ירוד הגורם למספר רב של גורמי סיכון טרשתיים
  3. השמנה בכלל והשמנה מרכזית בפרט הנמדדים על-ידי BMI והיקף מותניים
  4. אורח חיים ישבני ומיעוט פעילות גופנית
  5. מחלה דלקתית כרונית
  6. הפרעה פסיכיאטרית מז'ורית
  7. טיפול ב-HIV
  8. פרפור עליות
  9. היפרטרופיה של חדר שמאל (LVH)
  10. מחלת כליות כרונית בחומרה פחות מדרגה 3 (eGFR > 60 ml/min/1.73 m2) (*).
  11. תסמונת דום נשימה חסימתית בשינה
  12. מחלת כבד שומני לא-אלכוהולית (NAFLD)
  13. רמת ליפופרוטאין a גבוהה במידה קלה-בינונית (50-180 מ"ג/ד"ל) (*).
  14. אנשים לאחר טיפולים כימוטרפיים ו/או הקרנות לבית החזה או סרטן של בלוטת התריס

(*) בנוכחות מחלת כליות בדרגה 3 ומעלה ו/או רמת ליפופרוטאין a מעל 180 מ"ג/ד"ל דרגת הסיכון מוגדרת אוטומטית כגבוהה או גבוהה מאוד, ואין צורך לחשב את הסיכון.

אם קיימים אחד או יותר מגורמי סיכון אילו יש צורך להעלות את הערכת הסיכון. אמנם אין הסכמה לגבי כמות העלייה בסיכון לגבי כל גורם, אך במידה והנבדק נמצא בגבול העליון של דרגת סיכון מסויימת ניתן להעלותו לדרגת הסיכון הבאה.

טבלה מס' 2 - הערכת הסיכון
המלצה חוזק ההמלצה חוזק ההוכחות
חולים עם מחלת כלי דם טרשתית מוכחת (קלינית או בהדמייה), סוכרת, מחלת כליות כרונית דרגה 3 ומעלה, היפרכולסטרולמיה משפחתית, יתר ל"ד לא מאוזן (< 180/110) או רמת ליפופרוטאין a מעל 180 מ"ג/ד"ל מוגדרים כבעלי סיכון גבוה ומעלה ולא זקוקים לחישוב הסיכון על-ידי מחשבוני סיכון I C
בכל יתר הנבדקים מומלץ לחשב את דרגת הסיכון על-ידי מחשבון הסיכון האירופאי (SCORE) I C
בנוכחות גורמי סיכון שלא נכללים במחשבון (risk modifiers) בנבדקים הנמצאים בתחום העליון של דרגת הסיכון המחושבת מומלץ להעלות לדרגת הסיכון הבאה I C

הערכה מעבדתית

בטבלה מס' 3 מופיעים הרכבי הליפופרוטאינים המכילים ריכוזים שונים של כולסטרול, פוספוליפידים, כולסטרול אסתר ואפופרוטאינים. פרופיל שומנים מלא כולל מדידת הכולסטרול הכללי, טריגליצרידים ו-HDL כולסטרול (HDLc). ריכוז ה-LDLc בדרך כלל מחושב על-ידי נוסחאת פרידוולד[4]. הנוסחה נחשבת כאמינה כל עוד רמת הטריגליצרידים בדם נמוכה מ-400 מ"ג/ד"ל, אך כאשר רמת הטריגליצרידים גבוהה מערך זה (בחלק מהמעבדות אפילו מעל 300 מ"ג/ד"ל) הנוסחה מאבדת את אמינותה ויש צורך להשתמש במדדים אחרים, כגון non-HDL cholesterol (המחושב על-ידי סך הכולסטרול פחות ה-HDLc), רמת ה-apoprotein B100 בדם (apo B - החלבון העיקרי הנמצא בחלקיקים האטרוגנים בדם) או מדידה ישירה של רמת ה-LDLc בדם. בעוד ששתי המדידות הראשונות זמינות ברוב המעבדות של שרותי הבריאות הציבוריים בארץ, המדידה הישירה של LDLc קיימת רק במעבדות בודדות ולכן פחות זמינה לרוב הרופאים בארץ. מחקרים רבים הוכיחו שרמת ה-non-HDL cholesterol ורמת ה-apoB מנבאות את הסיכון לאירוע כלי דם טרשתי עתידי לפחות טוב כמו LDLc, ויייתכן שאפילו טוב יותר[5].

למרות, שבדרך כלל מקובל לבדוק את פרופיל השומנים לאחר צום של 12 שעות (על מנת לאפשר פירוק מלא של הכילומיקרונים, שמקורם במעיים), מחקרים הראו לאחרונה, שההבדלים ברמת הליפופרוטאינים בדם בין בדיקה בצום ובדיקה ללא צום אינם גדולים, עם עלייה ברמת הטריגליצרידים בממוצע 20-30 מ"ג/ד"ל[6][7]. לדעתנו עדיף בכל זאת לבדוק את פרופיל השומנים בצום, אך אם הנבדק אינו בצום ולא ידוע אצלו על היפרטריגליצרידמיה בעבר אין סיבה להימנע מביצוע הבדיקה. אם רמת הטריגליצרידים בבדיקה ללא צום גבוהה, רצוי לחזור על הבדיקה לאחר צום של 12 שעות.

טבלה מס' 3 - הליפופרוטאינים והרכבם
  density (g/mL) diameter (nm) % triglyceride % cholesterol esters % free cholesterol Apolipoproteins
major others
chylomicrons 0.95> 80-100 90-95 2-4 1 B48 A1,A2,A4,A5
VLDLc 0.95-1.006 30-80 50-65 8-14 4-7 B100 A1,C2,C3,E,A4
IDL 1.007-1.019 25-30 25-40 20-35 7-11 B100 C2, C3, E
LDLc 1.02-1.063 20-25 4-6 34-35 6-15 B100
HDL 1.064-1.210 8-13 7 10-20 5 AI A2, C3, E
Lp(a) 1.007-1.125 25-30 4-8 35-46 6-9 (a) B100

אין הסכמה כללית לגבי הגיל בו צריך לבדוק לראשונה את פרופיל השומנים. קווי ההנחייה האירופאיים לא מגדירים גיל זה בבירור.

קווי ההנחייה של ה-USPSTF ‏(U.S. Preventive Services Task Force) משנת 2009 ממליצים לבצע בדיקת פרופיל שומנים מלאה בכל גבר מגיל 35 ובאשה מגיל 45, אך בגילים 20-35 בגברים ו-20-45 בנשים מומלץ לבדוק פרופיל שומנים רק כאשר הסיכון למחלת כלי דם טרשתית גבוה[8]. גם כוח המשימה הישראלי בנושא קידום בריאות ורפואה מונעת משנת 2013 ממליץ על גישה דומה.

עם זאת, במסמך שפורסם על-ידי ה-USPSTF בשנת 2016 מציינים חברי הוועדה שלא נמצאו מחקרים שבדקו את היעילות של בדיקת ליפידוגרם בגילים 21-39 ולכן, הם מחליטים לא להמליץ בעד או נגד בדיקה בגילאים אלו, ולהשאיר את ההחלטה לשיקולו של הרופא המטפל[9]. לעומת זאת American Heart Associations וה-American Association of Clinical Endocrinologists ממליצים לבדוק פרופיל שומנים החל מגיל 20[10][11].

ה-CDC‏ (Center for Disease Control) האמריקאי וה-American Academy of Pediatrics ממליצים לבדוק פרופיל שומנים לראשונה בגיל 9-11 ופעם נוספת בגיל 17-21‏ [12][13]. 1 https://www.cdc.gov/cholesterol/cholesterol_screening.htm 2 Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents: summary report. Pediatrics. 2011;128 Suppl 5:S213-56.


למרות, שאין מחקרים ארוכי טווח המדגימים את התועלת שבדבר, היעדר הוכחות אינו משול להוכחות נגד.13 לדעתנו, ניתן לשקול בדיקת פרופיל שומנים מלא לפחות פעם אחת מגיל 21 בכל אדם, אך אינדיקציה אבסולוטית קיימת מגיל 35. בילדים עם סיפור משפחתי של דיסליפידמיה, מחלת כלי דם טרשתית בגיל צעיר ו/או גורמי סיכון לטרשת העורקים מומלץ לשקול בדיקת ליפידוגרם מגיל 5 על מנת לזהות דיסליפידמיות תורשתיות וצעירים העשויים להרוויח מדגש מוגבר על שיפור אורח החיים והתזונה. פרטים נוספים לגבי הבדיקות והטיפול בדיסליפידמיה בילדים ניתן למצוא בפרק 7 במסמך זה. ליפופרוטאין a הוא ליפופרוטאין דמוי LDLc מבחינת הרכבו השומני והחלבוני, אולם הוא מכיל חלבון נוסף הנקרא אפוליפופרוטאין a הקשור אליו בקשר דיסולפידי. רמת הליפופרוטאין a בדם נקבעת בעיקר על-ידי תורשה, עם השפעה מועטה בלבד של תזונה ותרופות. בנוכחות רמת ליפופרוטאין a גבוהה (מעל 50 מ"ג/ד"ל או 140 ממול/ליטר( קיימת שכיחות מוגברת של טרשת עורקים וגם נטייה מוגברת לקרישיות הדם, המובילים לעלייה בסיכון לתחלואה ממחלות כלי דם טרשתיות14,15. באנשים עם רמה קיצונית גבוהה של ליפופרוטאין a, מעל 180 מ"ג/ד"ל, הסיכון לתחלואה ממחלות כלי דם טרשתיות דומה לזה של אנשים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגותית.16 בדומה לקווי ההנחייה האירופאיים, אנו ממליצים לבדוק ליפופרוטאין a לכל אדם בוגר פעם בחיים (אין צורך לבצע בדיקות חוזרות מכיוון שהרמה לא משתנית באופן מהותי במהלך הזמן(, ובעיקר באנשים עם רקע משפחתי של CVD או במקרים בהם קיימת התלבטות לגבי טיפול תרופתי בדיסליפידמיה. טבלה מס' 4 - המלצות לבדיקות מעבדה לצורך ריבוד הסיכון לאירועים ממחלות כלי דם טרשתיות עתידיים חוזק ההוכחות חוזק ההמלצה המלצה C I מומלץ לבדוק פרופיל שומנים מלא בכל אדם מעל גיל 35. C IIb ניתן לשקול בדיקת פרופיל שומנים לכל אדם מעל גיל 21, אך בגילים 21-34 ההחלטה הסופית לגבי בדיקת פרופיל שומנים נתונה לשיקולו של הרופא המטפל. C IIa בילדים, מומלץ לבדוק פרופיל שומנים מלא לפחות פעם אחת מגיל 5 בנוכחות סיפור משפחתי של היפרכולסטרולמיה ו/או מחלת כלי דם טרשתית בגיל צעיר ו/או בנוכחות גורמי סיכון לטרשת עורקים. C IIa רצוי לבדוק את פרופיל השומנים לאחר צום של 12 שעות. ניתן לבדוק את פרופיל השומנים גם ללא צום, אך במידה ורמת הטריגליצרידים בבדיקה גבוהה, רצוי לחזור על הבדיקה לאחר צום של 12 שעות.* C I בנבדקים עם היפרטריגליצרידמיה (רמת טריגליצרידים בצום < 300 מ"ג/ד״ל( מומלץ להשתמש ב-non HDLc כתחליף ל-LDLc לחישוב הסיכון וכיעד טיפולי. מומלץ לכלול ערך זה בדיווח של פרופיל השומנים בכל הנבדקים. C IIb בנבדקים עם היפרטריגליצרידמיה (רמת טריגליצרידים בצום < 300 מ"ג/ד״ל( ניתן לשקול שימוש ב-apo B כתחליף ל-LDLc לחישוב הסיכון וכיעד טיפולי. C IIa מומלץ לבדוק (lipoprotein )a לכל אדם פעם אחת בחיים החל מגיל 35 (או מוקדם יותר בנוכחות גורמי סיכון(, ובעיקר, לנבדקים עם סיפור משפחתי של מחלת כלי דם טרשתית בגיל צעיר, היפרכולסטרולמיה משפחתית או נבדקים בהם קיימת התלבטות לגבי הצורך בטיפול תרופתי.

  • ניתן לשתות לפני הבדיקה מים או קפה/תה ללא סוכר או חלב, ולקחת את כל התרופות כרגיל.

הנחיות קליניות - הנחיות ישראליות לטיפול בדיסליפידמיה

אמצעי הדמיה

בהנחיות האירופאיות החדשות מוקדש לראשונה פרק על השימוש באמצעי הדמייה לאיתור טרשת עורקים סמוייה וכימות שלה, ככלי לאבחון מדויק יותר של הסיכון ולקביעת מדיניות טיפול להפחתת רמת LDLc. שימוש מושכל בבדיקות הדמייה עשוי לשפר את הדיוק בהערכת הסיכון ממחלות כלי דם טרשתיות ולמנוע תת-הערכה או יתר- הערכה של הסיכון. חשוב להדגיש, שבהנחיות האירופאיות נכללים בדרגת סיכון גבוהה-מאוד, גם מטופלים עם עדות לטרשת עורקים תת-קלינית משמעותית בבדיקות הדמיה, כגון CT לב )עם חומר ניגוד( או אולטרסאונד של עורקי הצוואר. מציאת הסתיידויות בעורקים הכליליים על-פי CT ללא חומר ניגוד )CAC score(, מהווה מדד הערכה טוב לעומס הטרשת ונמצא בקשר הדוק עם שכיחות אירועים ממחלות כלי דם טרשתיות.18,17 קיימת קורלציה בין ה-CAC score ותמותה גם בצעירים מתחת לגיל 45 וגם במבוגרים מעל גיל 19.75 מטה-אנליזה ™־US Preventive Services Task Force שבדקה את העדויות לתועלת בשימוש באמצעי עזר לא מסורתיים לניבוי הסיכון למחלות כלי דם טרשתיות סיכמה שלמרות שאין עדויות ממחקרים מבוקרים שהשימוש ב-CAC score מקטין תוצאים קליניים, השיטה מאפשרת הבחנה והגדרה מחודשת של קטגוריית הסיכון.20 בדומה ל-CAC score, הדמיית טרשת בעורקי הצוואר או בעורקים הפמוראליים על-ידי אולטרה-סאונד דופלר )היצרות העורק > 50%( מהווה מדד ניבוי טוב לאירועי כלי דם טרשתיים.21 חשוב לציין, שמדידת Intima - Media Thickness )IMT( של עורקי הצוואר נחשבת פחות טובה ככלי ניבוי לאירועי כלי דם טרשתיים עתידיים.22 במטופלים א-תסמיניים בסיכון נמוך ובינוני המועמדים לטיפול בסטטינים, בדיקות הדמייה לאבחון טרשת תת-קלינית יכולות לסייע להחלטה לגבי התחלת הטיפול הן לרופא והן למטופל. נתונים ממחקר ^Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis )MESA( הראו שבאחוז גבוה מהמטופלים שהיו מיועדים לטיפול בסטטינים על סמך מחשבוני סיכון היה score CAC של אפס עם שיעור אירועים נמוך במעקב של עשר שנים )1.5-4.2 אירועים ל-1000 שנות-אדם(. לעומת זאת, שיעור סך אירועי כלי הדם הטרשתיים במטופלים עם 100<CAC score יחידות אגטסטון, היה 18.9-12.7 לכל 1000 שנות-אדם. כמו-כן, הודגם שהשימוש ב-CAC score ככלי עזר בהחלטה על טיפול ארוך טווח בסטטינים כדאי כלכלית (24-23.(Cost effective חשוב להדגיש, שלא קיימת המלצה לתחילת טיפול באספירין בנבדקים רק על סמך רמת - CAC score גבוהה. אי לכך, במטופלים א-תסמיניים בסיכון נמוך או בינוני, נוכחות 100<CAC score יחידות אגטסטון או הדמיית היצרות > 50% בעורקי הצוואר או בעורקים הפמוראליים על-ידי אולטרה-סאונד יכולים להעבירם לקטגוריית סיכון גבוהה יותר. ישנן גם עדויות שניתן להיעזר ב-CAC score לצורך הגברת היענות המטופלים לטיפול בסטטינים.25 ניתן להשתמש במחשבון של מחקר ה-MESA לצורך הערכת הסיכון על סמך-ה-CAC score. https://www.mesa-nhlbi.org/MESACHDRisk/MesaRiskScore/RiskScore.aspx כמו-כן כדאי להתעמק בקווי ההנחייה של האיגוד הקרדיולוג׳ הישראלי לגבי השימוש ב-CAC score: http://his-files.com/lifkoPDF/מסמך20%הנחיות20%הסתיידויות20%כליליות%20%-20האיגוד20%הקרדיולוגי.pdf 8  טבלה מס' 5 - המלצות לשימוש בבדיקות הדמייה לצורך ריבוד הסיכון לאירועי כלי דם טרשתיים עתידיים חוזק ההוכחות חוזק ההמלצה המלצה B IIb בנבדקים, הנמצאים בדרגת סיכון נמוכה או בינונית בהם קיימת התלבטות לגבי הצורך בטיפול תרופתי לדיסליפידמיה ניתן לשקול בדיקת אולטראסאונד של עורקי הצוואר ו/או גפיים תחתונות, או בבדיקת CT ללא חומר ניגוד )עם כימות ה-coronary calcium score( לצורך ריבוד סיכון נוסף.* C IIb ניתן לשקול שימוש באמצעי הדמייה לצורך הערכה נוספת של דרגת הסיכון במטופלים עם הוריית-נגד או תופעות לוואי משמעותיות לטיפול בתרופות לדיסליפידמיה. B IIb ניתן לשקול שימוש באמצעי הדמייה בנבדקים הנמצאים בסיכון גבוה אך חוששים לקבל טיפול בתרופות.

  • בעיקר בנוכחות risk modifiers ו/או סיפור משפחתי של טרשת עורקים בגיל צעיר

ביבליוגרפיה והערות שוליים

  1. ↑ Cardiovascular Risk-Estimation Systems in Primary Prevention
  2. ↑ Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project
  3. ↑ The interactive tool for predicting and managing the risk of heart attack and stroke
  4. ↑ BG Nordestgaard, MR Langlois, A Langsted et al. Quantifying atherogenic lipoproteins for lipid-lowering strategies: Consensus-based recommendations from EAS and EFLM. Atherosclerosis 2020;294:46-61.
  5. ↑ V Ramjee, LS Sperling, TA Jacobson. Non-high-density lipoprotein cholesterol versus apolipoprotein B in cardiovascular risk stratification. J Am Coll Cardiol 2011;58:457-63.
  6. ↑ V Sathiyakumar, J Park, A Golozar, et.al. Fasting versus nonfasting and low-density lipoprotein cholesterol accuracy. Circulation 2018;137:10-19.
  7. ↑ GD Kolovou, DP Mikhailidis, J Kovar.et. al. Assessment and clinical relevance of non-fasting and postprandial triglycerides: an expert panel statement. Curr Vasc Pharmacol 2011;9:258-70.
  8. ↑ U.S. Preventive Services Task Force: U.S. Preventive Services Task Force Screening for Lipid Disorders in Adults: Recommendation Statement. Am Fam Physician. 2009 1;80:1273-4.
  9. ↑ US Preventive Services Task Force Recommendation Statement: Statin use for the primary prevention of cardiovascular disease in adults. JAMA. 2016;316:1997-2007.
  10. ↑ DK Arnett, RS Blumenthal, MA Albert et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease. J Am Coll Cardiol 2019;74:e177-232.
  11. ↑ American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology guidelines for management of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease. Endocrine practice 2017;23 (Supplement 2);1-84.
  12. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה11
  13. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה12