נגיף הפפילומה האנושי - Human Papilloma Virus

הדפס

נגיף הפפילומה
Human Papilloma Virus
HPV במיקרוסקופ אלקטרוני (Elecrton microscope)
ICD-10	Chapter B 97.7
ICD-9	078.1 079.4
MeSH	D030361
יוצר הערך	ד"ר מיקי דובלין, עדכון הערך פרופסור יעקב בורנשטיין

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – נגיף הפפילומה

זיהום בנגיף הפפילומה האנושי (HPV) ‏ (Human Papilloma Virus) עלול לגרום ליבלות נגיפיות באברי המין (Condyloma) בנשים וגברים. אצל נשים, זיהום ב-HPV עלול לגרום לסרטן צוואר הרחם, הלדן (נרתיק), העריה (פות), פי הטבעת, פה ולוע. אצל גברים זיהום ב HPV עלול לגרום לסרטן בפי הטבעת, סרטן פין, ופה ולוע. סריקה לגילוי מוקדם, שימוש נרחב בחיסון כנגד זני הנגיף וכן איתור וטיפול בנגעים ובמצבים הטרום סרטניים, אמורים להעלים בתוך מספר שנים את סרטן צוואר הרחם ויתר הנגעים הנגרמים על ידו.

מבוא

נגיפי הפפילומה הם נגיפי DNA‏ (DeoxyriboNucleic Acid). ישנם נגיפים שמדביקים רק בני אדם (נגיף הפפילומה האנושי), ואחרים מדביקים בעלי חיים אחרים. ישנם כ-215 זנים ["גנוטיפים" (Genotypes), הנבדלים זה מזה בלפחות 10 אחוזים מרצף הנוקליאוטידים (Nucleotides)] של HPV, שחלקם מזהמי עור וחלק אחר מזהם ריריות.

מיקרוביולוגיה

נגיף הפפילומה האנושי הוא בעל קופסית, אך ללא מעטפת. הוא מכיל גנום (Genome) מעגלי בגודל שמונה קילו-בסיסים, בעל שמונה גנים, המקדדים לשני חלבוני Capsid‏ - L1 ו- L2. יתר הגנים נקראים "מוקדמים": E1, E2, E4, E5, E6, E7 . מתוכם, E6 ו-E7 מסוגלים, בתנאים מסוימים, להביא להתמרה ממארת של הרקמה אותה הם מזהמים.

מחזור חיי הנגיף: אופן השכפול של הנגיף קשורה לסוג התא אותו הוא מזהם. בצוואר הרחם, תאי הבסיס הם התאים הפעילים והם "מבשילים" כלפי מעלה. הנגיף מזהם את תאי הבסיס – אליהם הוא מגיע דרך שריטות מזעריות באפיתל. בכל רמת הבשלת התאים באפיתל, מתבטאים גנים אחרים של הנגיף, ולבסוף, בתאים השטחיים ביותר, מתעתקים הגנים של הגנים L1, L2 ו- E4 ומרכיבים Capsid נגיפי שאליו נארז הגנום HPV. כך נוצר נגיף HPV חדש.

ההיסטוריה טבעית של הזיהום - רוב זיהומי HPV חולפים תוך 12 חודשים מההדבקה בתקופת הזיהום ייתכנו שינויים אטיפיים בתאים בבדיקה ציטולוגית‏ - PAP‏ (Papanicolaou test), למשל הופעת תאים עם וקואולה בולטת בציטופלסמה - קוילוציטים. שינויים אלו בדרך כלל חולפים. עם זאת, זיהומי HPV על ידי זנים בעלי סיכון גבוה הנותרים ברקמה מעבר לשנה, עלולים לגרום להתפתחות נגעים טרום סרטניים או סרטן.

איתור HPV

שיטות מעבדתיות לאיתור HPV כוללות בדיקת ה-DNA בשיטה של PCR‏ (Polymerase Chain Reaction) או Hybridization.‏ DNA ניתן לאתר גם בשיטת In-situ hybridization בחתך מהרקמה עצמה. קיימת בדיקה לנוכחות ה-RNA‏ (RiboNucleic Acid) ומרקרים חלבוניים המתפתחים עקב התקדמות ההתמרה הסרטנית עקב ה-HPV, כמו איתור החלבון p16. גם עדות למתילציה של ה-DNA, ומדידת העומס הנגיפי, נמצאות בשימוש מאחר שהיא מעידה על התמרה ממאירה. בעבר היה נהוג להדגים נוכחות Antigen מ-Capsid הנגיף. לצורכי מחקר מאתרים את החלבונים הנוצרים מהגנים השונים של הנגיף כמו E4 וכדומה.

בדיקת DAN מצוואר הרחם משמשת לצורך סריקת אוכלוסייה לשם איתור מוקדם של מצבים טרום ממאירים בצוואר הרחם, ובכך היא מחליפה את בדיקת הציטולוגיה – ה-PAP. סריקה מצוואר הרחם מומלצת אחת לשלש עד חמש שנים, מגיל 25 עד 65 שנים. היא נלקחת על ידי רופא הנשים בעת בדיקה גינקולוגית, באמצעות Speculum (מפשק גינקולוגי). הוכנסה לשימוש שיטת סריקה עצמית בה האישה נוטלת את הדגימה בעצמה.

אין צורך בבדיקת HPV על מנת לקבוע אם לחסן. נמצא שהחיסון יעיל גם אחרי הדבקה ב-HPV, בכך שהוא מונע השנויות של נגעים הנגרמים עקב HPV.

בדיקות סרולוגיות לרמות נוגדנים כנגד HPV בדם שימשו לקביעת יעילות החיסון במחקרי החיסונים. עם זאת, הן עדיין לא משמשות לצורך איתור ומעקב קליני אחרי זיהום ב-HPV.

אפידמיולוגיה

זיהום HPV באברי המין הוא הזיהום הנפוץ ביותר המועבר במגע מיני. שכיחות השיא של זיהום HPV מתרחשת בדרך כלל בעשור הראשון לאחר תחילת קיום יחסים, בדרך כלל בין הגילאים 15 עד 25 שנים ברוב מדינות המערב. לפחות 80 אחוז מהנשים והגברים הפעילים מינית נחשפים ל-HPV פעם אחת. ייתכן שזו הערכת חסר, מאחר שמרבית זיהומי HPV חולפים ויכולים להיעלם בין מועדי בדיקת HPV. כמו כן ישנם יותר מ-40 סוגי HPV המדביקים את דרכי המין התחתונות, כולל הנרתיק.

הקשר בין זן הנגיף ומקום הזיהום - זני HPV שונים נוטים להדביק אתרי גוף שונים ולכן הם קשורים למחלות שונות, למשל בעור כפות הידיים והרגליים היבלות נגרמות על ידי זנים 1, 2 ו- 4. יבלות שטוחות נגרמות לרוב על ידי HPV מסוג 3. לעומת זאת, ישנם זני HPV הנוטים להדביק את אזור אברי המין: בגבר – את הפין ושק האשכים, באישה – את העריה, הלדן וצוואר הרחם. בשני המינים: הפרינאום, פי הטבעת, אזור הפרינאום (חיץ בין הנקבים). מעל 40 גנוטיפים של HPV נוטים לזהם את דרכי המין.

קליניקה

זיהומים באברי המין בנשים

השכיחות של זיהום HPV באברי המין בארצות הברית בין 2013 ל-2014, בקרב נשים בגילאי 18 עד 59 הייתה 40 אחוזים לכל סוגי HPV ו-20 אחוזים לסוגי HPV בסיכון גבוה.

שכיחות ההדבקה ב-HPV גבוהה בקרב נשים צעירות הפעילות מינית, זמן קצר לאחר תחילת קיום יחסים. באוניברסיטאות נמצאה שכיחות מצטברת של זיהום HPV בנשים ב-29 אחוזים בשנה ו-50 אחוזים בשנה לאחר שלוש שנים. במטה-אנליזה שכללה למעלה מ-150,000 נשים עם בדיקת PAP תקינה של צוואר הרחם, נמצאה שכיחות HPV של 10 אחוזים. באפריקה ל-22 אחוזים מהנשים היו עדויות לזיהום ב-HPV. הזנים הנפוצים ביותר בעולם הם HPV זנים 16 ו-18, שניהם ניתנים למניעה באמצעות החיסון;

• הסיכון לזיהום HPV בצוואר הרחם בקרב נשים קשור ישירות למספר השותפים המיניים לגברים
• בדומה לזיהומים אחרים המועברים במגע מיני, יחסי מין עם בן זוג חדש הם גורם סיכון חזק יותר להידבקות ב-HPV, מאשר קיום יחסי מין עם בן זוג ארוך טווח. בנשים צעירות בסן פרנסיסקו, למשל, הסיכון היחסי להידבקות ב-HPV נמצא כ-10.1 לבן זוג חדש לחודש

שימוש נכון ועקבי בקונדום מפחית את הסיכון לזיהום HPV. עם זאת, קונדומים אינם מונעים לחלוטין את העברת HPV מכיוון שהנגיף מתפשט באמצעות מגע עור שאינו מכוסה בקונדום.

אף על פי ששימוש בהתקן תוך רחמי קשור בסיכון נמוך יותר לסרטן צוואר הרחם, נראה שהוא לא גורם לירידה בהידבקות ב-HPV באברי המין.

יבלות באברי המין (Condyloma acuminata) - היבלות מתפתחות בעיקר בעריה ובפי הטבעת. הן אינן ממאירות. שכיחותן בין אחוז אחד בארצות הברית לכ-10 אחוזים במדינות סקנדינביה. שיא ההופעה בגילאי 20 עד 24. זנים 6 ו-11 גורמים לכ-90 אחוז מהיבלות באברי המין. הטיפול ביבלות ניתן הן על ידי המטופל או על ידי הרופא המטפל. הטיפולים על ידי המטופל כוללים: מריחת Podophyllotoxin,‏ Imiquimod או Veregen. טיפולים על ידי הרופא: אידוי בלייזר, הקפאה בחנקן נוזלי או באמצעות מתמר Cryo, הנחת Podophyllin או חומצה טרי-כלורואצטית (Trichloroacetic acid). אחרי הטיפול תיתכן חזרה של הנגעים בשיעור של כ-30 אחוזים.

פפילומטוזיס נשימתי חוזר (RRP‏, Recurrent Respiratory Papillomatosis)– מדובר ביבלות (קונדילומות) שהתפתחו על מיתרי הקול בילדים עקב הדבקה במהלך המעבר בתעלת הלידה של אם נגועה. זנים 6 ו-11 הם הנפוצים ביותר. ההיארעות כ-4.5 ל-100,000 ילדים ו-1.8 ל-100,000 מבוגרים. אף על פי שהמחלה שפירה, היבלות גורמות לחסימת קנה הנשימה והילדים נזקקים לטיפול שוב ושוב. בנוסף, הנגעים עלולים, לעיתים נדירות, להתפשט לריאות ולעבור התמרה ממאירה.

נגעים תוך-אפיתליים (טרום סרטניים) או סרטניים יכולים להתפתח בלדן, עריה, צוואר הרחם, פי הטבעת או הפין - כ-15 סוגי HPV קשורים לסרטן והם ידועים כ"זנים בעלי סיכון גבוה". HPV 16 הוא הנפוץ ביותר וקשור בסיכון הגבוה ביותר להתקדמות לסרטן. בצוואר הרחם הנגעים מתפתחים באזור השתנות של אפיתל עמודי לאפיתל תאי קשקש (Transformation zone). אך הנגיף עלול לזהם את הרירית שסביב צוואר הרחם ואת העור שסביב אברי המין.

סרטן צוואר הרחם - ברחבי העולם סרטן צוואר הרחם הוא הסרטן הרביעי בשכיחותו בקרב נשים. כ-570,000 מקרים של סרטן פולשני בצוואר הרחם מאובחנים כל שנה, ו-260,000 נפטרות מסרטן זה, מדי שנה. בישראל מאובחנות כ-260 נשים חדשות כל שנה, וכ-100 נפטרות מסרטן צוואר הרחם. הוכח ש-HPV גורם לצוואר הרחם ועל גילוי זה קיבל פרופסור Harald zur-Hausen מגרמניה, פרס נובל לרפואה בשנת 2008. כמעט כל המקרים של סרטן צוואר הרחם קשורים לזיהום ב-HPV, כאשר HPV 16 גורם כ-50 אחוז מהמקרים ו-HPV 18 ל-20 אחוזים נוספים. הזנים HPV 31, 33, 45, 52 ו-58 גורמים ל-19 אחוזים נוספים. על כן ניתן לומר כי החיסון כנגד HPV התשע-ערכי המכוון כנגד HPV 6,11,16,18,31,33,45,52,58, עשוי למנוע התפתחות 90 אחוזים ממקרי סרטן צוואר הרחם.

סרטן העריה והלדן - בניגוד לסרטן צוואר הרחם, לא כל סוגי סרטן איברי המין החיצוניים קשורים לזיהום HPV. סרטן העריה הנגרם עקב HPV מופיע בגיל צעיר יותר, מורכב מתאים בזלואידים ולא כולל מוטציות p53.

זיהומי HPV בפי הטבעת - בנשים בסיכון נמוך, השכיחות של זיהום HPV בפי הטבעת דומה לזו של זיהום HPV בצוואר הרחם, וגם הם לרוב חולפים.

סרטן פי הטבעת – סוגי HPV 16 ו-18 גורמים לכמעט 90 אחוז ממקרי סרטן פי הטבעת והנגעים הטרום סרטניים. השכיחות גבוהה במיוחד בקרב גברים המקיימים יחסי מין עם גברים, במיוחד אלו עם HIV‏ (Human Immunodeficiency Viruses), אך גם בנשים.

סרטן פה ולוע – חלק מגידולים אלו מתפתח עקב HPV וחלק בלי קשר ל-HPV אלא עקב עישון כרוני ואז ניתן למצוא בם מוטצית‏ p53. הסרטן הנגרם עקב HPV מופיע אצל אוכלוסייה צעירה יותר מאשר סרטן שאינו קשור ל-HPV. בארצות הברית, היארעות של סרטן בפה ולוע עקב HPV עלתה, והיארעות הסרטן שאינה קשורה ל-HPV פחתה, כך שההיארעות של הסרטן הנגרם עקב HPV עולה כעת על זו של הסרטן פה ולוע שאינו קשור ל-HPV. היא גם עולה, בעשר השנים האחרונות, על זו של סרטן צוואר הרחם בנשים.

זיהומים בנגיף הפפילומה בגברים

בסקירה שיטתית של מאמרים שפורסמו בין השנים 1990–2006, שיעור נוכחות ה-HPV בקרב גברים הגיעה עד ל 73 אחוזים. גברים שומרים על נוכחות HPV גבוהה לאורך כל חייהם, כנראה עקב יכולת פחותה של סילוק הנגיף הנמצא בקרטינוציטים, על ידי המערכת החיסונית.

הגורמים הקשורים לזיהום ב-HPV בגברים כוללים זיהום קודם ב-HIV, ריבוי בני זוג, חוסר שימוש בקונדום, זיהום נוסף המועבר במגע מיני, גזע, אתניות וחוסר ברית מילה.

במטה-אנליזה של 53 מחקרי תצפית, השכיחות של זיהום בפי הטבעת בגברים המקיימים יחסים עם גברים (MSM‏, Men who have Sex with Men) עם וללא HIV הייתה 64 ו-37 אחוזים, בהתאמה. הסוג הנפוץ ביותר של HPV היה HPV 16.

השפעת ברית מילה - במטא-אנליזה של 23 מחקרים נמצא שגברים נימולים היו בסיכון נמוך יותר לזיהום ב-HPV באברי המין מאשר גברים לא נימולים (שיעור סיכון של 0.57, עם רווח בר-סמך 95 אחוזים של 0.45-0.71).

הדבקת עובדי בריאות

ישנן עדויות לכך שניתן להידבק ב-HPV באף ובלוע עקב חשיפה ל-HPV שהתפזר באוויר במהלך כריתה או צריבה ואידוי של נגעי HPV במטופלים. אך משמעות הסיכון הזה אינה ידועה. DNA של HPV נמצא בעשן כירורגי שנוצר בעקבות טיפול בלייזר או אלקטרואגולציה (Electrocoagulation) של נגעים עוריים וצוואר הרחם.

במחקר שנערך על 700 רופאי נשים בסין, נמצא שביצוע ניתוחים אלקטרוכירורגיים או כריתת לולאה חשמלית מצוואר הרחם (LLETZ‏, Large Loop Excision of the Transformation Zone) גורם לזיהום ב HPV ב-9 עד 10 אחוזים מהרופאים, בהשוואה לזיהום רק ב-2 עד 3 אחוזים אצל רופאי נשים שלא ביצעו טיפולים אלו. עם זאת, לאף אחד מאותם רופאי נשים עם בדיקה חיובית לא ניתן היה לזהות דנ"א של HPV אף אחרי 24 חודש, ואף אחד מהם לא אובחן כחולה במחלה הקשורה ל-HPV.

תגובות הדדיות בין HIV ו-HPV

מספר מחקרים הראו כי זיהום HPV שכיח יותר בקרב גברים ונשים עם HIV מאשר אצל אלו ללא HIV. שימוש בטיפול אנטירטרוויראלי (AntiretroViral Therapy, ART) יעיל ב-HIV‏ עשוי להקטין את הסיכון לזיהום ב-HPV. כמו כן זיהום ב- HPV קשור לעלייה בסיכון להדבקות ב-HIV.

מניעה

חיסונים כנגד HPV

ערכים מורחבים – חיסון נגד נגיף הפפילומה האנושי - נייר עמדה, חיסון נגד זיהומים הנגרמים על ידי נגיף הפפילומה באדם - Human papillomavirus vaccines

יצור החיסונים המונעים (Prophylactic) נעשה בדרך הבאה: הגן L1 של HPV, מוכנס באופן Recombinant ל-DNA של מערכת תרבית תאים, ומקדד ליצירת החלבון L1, המתגבש לחלקיק דמוי נגיף (VLP‏, Virus-Like Particles). חלקיק זה מכיל את ה-Capsid בלבד, ללא החומר הגנטי. כך ניתן ליצור חיסון עבור הזנים השונים של HPV.

Gardasil

חיסון כנגד ארבעה זנים 6,11,16 ו 18 שנרשם בשנת 2006 על סמך מחקרים שהראו יעילות של כמעט 100 אחוזים במניעת זיהומים ב-HPV מזני החיסון, ומצבים טרום ממאירים הנגרמים על ידי החיסון. הוכח גם שהחיסון מונע סרטן צוואר הרחם.

Cervarix

חיסון דו-ערכי כנגד HPV-16 ו-18 שנרשם בשנת 2009.

Gardasil 9

חיסון כנגד תשעה זנים שנרשם ב-2014. חיסון זה מכוון כנגד HPV-6,11,16,18,31,33,45,52 ו-58. הוא מונע כ-90 אחוזים ממקרי סרטן צוואר הרחם. במחקרים פאזה 3 וכן במחקרי "העולם האמיתי" נמצאה יעילות המתקרבת ל-100 אחוזים של החיסונים, כאשר הם ניתנו לפני החשיפה הראשונה לזני הנגיף.

פרוגנוזה

זני HPV 16 ו-18 גורמים לכ-70 אחוזים מסרטן צוואר הרחם, כמעט 90 אחוז ממקרי סרטן פי הטבעת, וכן לחלק ניכר ממקרי סרטן פה ולוע, סרטן העריה, הלדן וסרטן הפין. התחסנות על ידי החיסון המכיל 9 זנים מגן גם מפני יבלות באברי המין, שכן 90 אחוז מהן נגרמות על ידי HPV מסוגים 6 ו-11.

הוועדה המייעצת לחיסונים (Advisory Committee on Immunization Practices ,ACIP) בארצות הברית ובארצות רבות אחרות, ממליצה על חיסון לכלל האוכלוסייה כנגד HPV לבנות (דרגת המלצה A1) ולגברים (דרגה B1) בגילאי 11 עד 12. החיסון יכול להינתן החל מגיל 9. בישראל החיסון נכנס לשגרת החיסונים בכיתה ח' – לבנות משנת 2013 ולבנים משנת 2015. כן ממליץ ACIP לחסן בגילאי 13 עד 26 שנים את מי שלא חוסנו בעבר או שלא השלימו את סדרת החיסונים. הזמן האופטימלי לחיסון HPV הוא לפני המגע המיני הראשון.

חיסון של נשים וגברים מעל גיל 26 אפשרי, על בסיס פרטני. קיים סיכון גם בגיל זה לחשיפה חדשה ל-HPV (למשל, על ידי בני זוג חדשים). החיסון מומלץ גם לעובדי שירותי בריאות העשויים להיות בסיכון לחשיפה תעסוקתית ל-HPV, גם אם הם מעל גיל 26.

לצעירות וצעירים מתחת לגיל 15, די בהזרקת שתי מנות חיסון, בהפרש של לפחות שישה חודשים. כאשר החיסון ניתן בגיל 15 ומעלה, יש לתת 3 מנות – ביום 0, אחרי חודש עד חודשיים, ואחרי 6 חודשים. הצורך במנה נוספת מגיל 15 נובע עקב ירידה בתגובתיות מערכת החיסון עם הגיל. לא מומלץ לתת חיסון HPV במהלך ההריון, אך מידע ממתן בשוגג הראה שלא חלו סיבוכים כלשהם לאם או לעובר. דווח על התפתחות נוגדנים ברמה מצוינת בעקבות החיסון התשע ערכי, הארבע-ערכי והדו-ערכי, עם שיעורי היפוך סרולוגי (Sero-conversion) של 93 אחוזים עד 100 אחוזים אצל נשים ו -99 אחוזים עד 100 אחוזים בגברים. רמות הנוגדנים גבוהות יותר בצעירים מאשר במבוגרים.

ניסויים רב-מרכזיים, כפולי סמיות, מבוקרי אינבו, הוכיחו את יעילותם של החיסונים כנגד זיהום HPV בצוואר הרחם, התפתחות של ניאופלזיה תוך-אפיתלית (Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN) – מצב טרום סרטני בצוואר הרחם. החיסונים הארבע ערכי והתשע ערכי הם יעילים כנגד יבלות באברי המין הקשורים ל-HPV 6 ו-HPV 11. כמו כן, הוכח כי החיסונים מפחיתים נאופלזיה תוך-אפיתלית ב-MSM, זיהום ב-HPV בפי הטבעת וזיהום ב-HPV בפה ולוע אצל נשים.

בארצות הברית, נמצאה ירידה ב-86 אחוזים (מ-11.5 אחוזים ל-1.8 אחוזים) בקרב הגילאים 14 עד 19 וב-71 אחוזים (מ-18.5 אחוזים ל-5.3 אחוזים) בקרב הגילים 20 עד 24 שנים, בשכיחות הזנים שבחיסון. זאת אף על פי שהכיסוי "בעולם האמיתי" אינו אופטימלי, ו-55 אחוזים מהנערות המתבגרות קיבלו לפחות חיסון אחד.

נתונים מניסויי רישום וממערכות מעקב בטיחות לאחר הרישוי, המרוכזים על ידי ארגון הבריאות העולמי מראים כי החיסון בטוח ביותר ונסבל היטב. הוא עלול לגרום תגובות קלות באזור ההזרקה. אירועי עילפון אחרי החיסון דווחו באופן נדיר, אך הם אינם ייחודיים לחיסון נגד HPV.

מנהל ארגון הבריאות העולמי הכריז על השאיפה להביא להעלמה (Elimination) של סרטן צוואר הרחם, כלומר הורדת ההיארעות לפחות מ-4 מתוך 100,000 נשים. אתגר זה יושג אם ההתחסנות תעלה על 90 אחוזים, הסריקה תיעשה בלפחות 70 אחוזים מהזכאיות, וטיפול בנגעים המתגלים בסריקה ב-90 אחוזים מהחולות. אוסטרליה היא המדינה הראשונה שהודיעה כי תגיע ליעד זה במספר שנים.

חיסונים "טיפוליים" כנגד גידולים ממאירים הנגרמים עקב HPV נמצאים בפיתוח ובשלבי ניסויים קליניים. ככלל הם מכוונים כנגד הגנים E6 או E7, הנשמרים בגידול גם לאחר ההתמרה הממאירה.

קישורים חיצוניים

• אתר HPV בישראל
• אתר האגודה למלחמה בסרטן
• חיסון נגד נגיף הפפילומה HPV באתר משרד הבריאות

ביבליוגרפיה

• תדריך חיסונים - חיסון נגד זיהומים הנגרמים על ידי נגיף הפפילומה באדם - Human papillomavirus vaccines

• Farmer E, Cheng MA, Hung CF, Wu TC. Vaccination Strategies for the Control and Treatment of HPV Infection and HPV-Associated Cancer. Recent Results Cancer Res. 2021;217:157-195. doi: 10.1007/978-3-030-57362-1_8. PMID: 33200366
• Yu M, Chandra J. Therapeutic DNA Vaccine Against HPV16-Associated Cancer. Methods Mol Biol. 2021;2197:241-252. doi: 10.1007/978-1-0716-0872-2_13. PMID: 32827141
• Behnke AL, Krings A, Wormenor CM, Dunyo P, Kaufmann AM, Amuah JE. Female health-care providers' advocacy of self-sampling after participating in a workplace program for cervical cancer screening in Ghana: a mixed-methods study.

Glob Health Action. 2020 Dec 31;13(1):1838240. doi: 10.1080/16549716.2020.1838240. PMID: 33200671

• Ibáñez R, Roura E, Monfil L, Rodríguez LA, Sardà M, Crespo N, Pascual A, Martí C, Fibla M, Gutiérrez C, Lloveras B, Oliveras G, Torrent A, Català I, Bosch FX, Bruni L, de Sanjosé S. Long-term protection of HPV test in women at risk of cervical cancer.

PLoS One. 2020 Aug 27;15(8):e0237988. doi: 10.1371/journal.pone.0237988. eCollection 2020. PMID: 32853216

• Joura EA, Kyrgiou M, Bosch FX, Kesic V, Niemenen P, Redman CW, Gultekin M. Human papillomavirus vaccination: The ESGO-EFC position paper of the European society of Gynaecologic Oncology and the European Federation for colposcopy.

Eur J Cancer. 2019 Jul;116:21-26. doi: 10.1016/j.ejca.2019.04.032. Epub 2019 Jun 1. PMID: 31163338

• Palma S, Gnambs T, Crevenna R, Jordakieva G. Airborne human papillomavirus (HPV) transmission risk during ablation procedures: A systematic review and meta-analysis. Environ Res. 2020 Nov 9:110437. doi: 10.1016/j.envres.2020.110437. Online ahead of print. PMID: 33181134
• Tyros G, Mastraftsi S, Gregoriou S, Nicolaidou E. Incidence of anogenital warts: epidemiological risk factors and real-life impact of human papillomavirus vaccination. Int J STD AIDS. 2020 Nov 9:956462420958577. doi: 10.1177/0956462420958577. Online ahead of print. PMID: 33167803
• Magdi R, Elshafeey F, Elshebiny M, Kamel M, Abuelnaga Y, Ghonim M, Nabhan A; ECEBM Working Group. A systematic review and meta-analysis of diagnostic accuracy of HPV tests for the screening of cervical cancer in low-resource settings.

Int J Gynaecol Obstet. 2020 Oct 30. doi: 10.1002/ijgo.13455. Online ahead of print. PMID: 33124048

• Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguez AC, Wacholder S. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet. 2007 Sep 8;370(9590):890-907. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61416-0. PMID: 17826171
• FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions.

N Engl J Med. 2007 May 10;356(19):1915-27. doi: 10.1056/NEJMoa061741. PMID: 17494925

• Guo F, Cofie LE, Berenson AB. Cervical Cancer Incidence in Young U.S. Females After Human Papillomavirus Vaccine Introduction. Am J Prev Med. 2018 Aug;55(2):197-204. doi: 10.1016/j.amepre.2018.03.013. Epub 2018 May 30. PMID: 29859731
• Pham CT, Juhasz M, Sung CT, Mesinkovska NA. The human papillomavirus vaccine as a treatment for human papillomavirus-related dysplastic and neoplastic conditions: A literature review. J Am Acad Dermatol. 2020 Jan;82(1):202-212. doi: 10.1016/j.jaad.2019.04.067. Epub 2019 May 11. PMID: 31085272
• Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE, Bouchard C, Mao C, Mehlsen J, Moreira ED Jr, Ngan Y, Petersen LK, Lazcano-Ponce E, Pitisuttithum P, Restrepo JA, Stuart G, Woelber L, Yang YC, Cuzick J, Garland SM, Huh W, Kjaer SK, Bautista OM, Chan IS, Chen J, Gesser R, Moeller E, Ritter M, Vuocolo S, Luxembourg A; A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. Broad Spectrum HPV Vaccine Study. N Engl J Med. 2015 Feb 19;372(8):711-23. doi: 10.1056/NEJMoa1405044. PMID: 25693011
• Arbyn M, Xu L.Efficacy and safety of prophylactic HPV vaccines. A Cochrane review of randomized trials. Expert Rev Vaccines. 2018 Dec;17(12):1085-1091. doi: 10.1080/14760584.2018.1548282. Epub 2018 Nov 29. PMID: 30495978
• Lei JP. loner A. Elfström K et al. HPV Vaccination and the Risk of Invasive Cervical Cancer. New England Journal of Medicine, (2020), 1340-1348, 383(14)
• De Martel C et al. World Health Organization. Wkly Epidemiol Rep, No 28. 2017;92:393-404.

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופסור יעקב בורנשטיין, מנהל מחלקת נשים ויולדות בבית החולים נהריה