כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק לוקמיה מיאלואידית כרונית - Chronic myelogenous leukemia
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| לוקמיה מיאלואידית כרונית - עבר, הווה ומה צופן העתיד | ||
|---|---|---|
| Chronic myelogenous leukemia | ||
| ||
בדיקת היברידיזציה פלואורסצנטית באתר חיובית לכרומוזום פילדלפיה בשלב המטפאזה של התא
| ||
| שמות נוספים | CML | |
| ICD-10 | Chapter C 92.1 | |
| ICD-9 | 205.1 | |
| MeSH | D010677 | |
| יוצר הערך | ד"ר עדי שחם אבולעפיה, פרופסור פיה רענני | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לוקמיה מיאלואידית#לוקמיה מיאלואידית כרונית
מבוא
לוקמיה מיאלואידית כרונית (CML - Chronic Myelogenous Leukemia) עברה מהפך ממחלה סופנית עם תוחלת חיים של כשש שנים לכזו שתוחלת החיים שלה דומה לזו של שאר האוכלוסייה. אחוזי ההישרדות עומדים על 91 אחוזים ו-84 אחוזים ל-5 ול-10 שנים בהתאמה. סקירה זו תתמקד בעבר, בהווה ובעתיד של מחלת ה-CML.
עבר
מחלת ה-CML נגרמת עקב שינוי בתאי האב ההמטופואטיים במח העצם. המחלה תוארה לראשונה בשנת 1845 על ידי Bennet מגלזגו ו-Virchow מברלין. בשנת 1960 נתגלה כרומוזום פילדלפיה על ידי Nowell ו-Hugerford, ותואר הקשר הנסיבתי בינו לבין המחלה. כעבור עשור מצאו Rowely וקבוצתה כי השחלוף בין הכרומוזומים 9 ו-22 אחראי להתהוות כרומוזום פילדלפיה, ועשור מאוחר יותר נמצא כי הוא האחראי להיווצרות הגן הכימרי המסרטן BCR-ABL1 שמקודד לחלבון BCR-ABL1 tyrosine Kinase.
כרומוזום פילדלפיה קיים ב-95 אחוזים מחולי CML. מרבית החולים (כ-80 אחוזים) מאובחנים בשלב הכרוני, אך ללא טיפול יעיל המחלה מתקדמת לשלב מואץ או בלסטי עם תוחלת חיים צפויה של חודשים אחדים.
הטיפול בחולי CML כלל בעבר ארסן (תמיסת פאולר), קרינה ובהמשך תרופות כמו Busulfan, Hydroxyurea ו-Interferon וכן השתלת מח עצם. מאז תחילת המאה ה-21 הטיפול עבר מהפך ומתבסס בעיקר על תרופות מעכבות טירוזין קינאז (TKIs - Tyrosine Kinase Inhibitors): התרופה Imatinib (Glivec), דור ראשון של TKIs, נכנסה לשימוש בשנות ה-2000 ובעקבותיה נכנסו לשימוש תרופות מהדור השני והשלישי.
הווה
חמישה TKIs משמשים לטיפול ב-CML: Imatinib, Dasatinib (Sprycel), Nilotinib (Tasigna), Bosutinib (Bosulif) ו-Ponatinib (Iclusig). בחירת הטיפול היא הליך מורכב, והאתגר האמיתי הוא התאמת טיפול עם מקסימום יעילות ומינימום רעילות. ההחלטה הטיפולית נעשית על ידי החולה וההמטולוג במשותף.
הגישה המוצעת לטיפול בחולה עם CML בשלב הכרוני מפורטת בתרשים מספר 1.
טיפול מותאם אישית -לפי שלב המחלה
במסגרת ההמלצות של ה-European LeukemiaNet (ELN) ושל ה-NCCN משנת 2013, טיפול קו ראשון בשלב הכרוני כולל אחד משלושת ה-TKIs, שאושרו בהתוויה זו, Imatinib, Nilotinib או Dasatinib 1,2. יעילות הטיפול נקבעת על פי התגובה הציטוגנטית (אחוז כרומוזום פילדלפיה במח העצם) וכן התגובה המולקולרית (שיעור תאים נושאי BCR-ABL1 מכלל התאים).
Nilotinib - תרופה פוטנטית וסלקטיבית יותר מ-Imatinib. במחקר ה-ENESTND נצפתה תגובה ציטוגנטית מלאה בשיעור גבוה ב-15 אחוזים בחולים בשלב הכרוני שקיבלו Nilotinib בהשוואה ל-Imatinib וכן הסתברות גבוהה יותר לתגובה מולקולרית מאג'ורית. אך לא נצפה הבדל בהישרדות 3,4. חסרונותיה הם הצורך בהתאמה לזמני הארוחות וכן פרופיל תופעות לוואי הכולל הפרעות מטבוליות, פנקראטיטיס ואירועים וסקולריים עורקיים בעיקר בחולים עם גורמי סיכון 5.
Dasatinib - אחראית לעיכוב קינאזות רבות, בהן BCR-ABL1 ו-Src. במחקר ה-DASISION נצפתה תגובה ציטוגנטית מלאה בשכיחות גבוהה יותר בחולים בשלב הכרוני שקיבלו Dasatinib בהשוואה ל-Imatinib לאחר 12 אך לא לאחר 24 חודשי טיפול. שיעור התגובה המולקולרית עם Dasatinib היה גבוה בהשוואה ל-Imatinib ללא הבדל בהישרדות. פרופיל תופעות הלוואי כולל תפליטים פלאורליים ויתר לחץ דם ריאתי 6,7,8.
בשתי מטא-אנליזות שפורסמו על ידי הקבוצה שלנו, בדקנו מה קו הטיפול הראשון המיטבי בחולי CML בשלב הכרוני. הראשונה השוותה בין מינון גבוה של Imatinib לעומת המינון המקובל. בניתוח של ארבעה מחקרים מבוקרים נצפה שיעור גבוה יותר של תגובה ציטוגנטית מלאה ותגובה מולקולרית מאג'ורית ב-12 חודשים עם מינון גבוה של Imatinib, ללא הבדל בשיעור ההישרדות או התקדמות המחלה לפאזות המתקדמות. עם זאת, המינונים הגבוהים לוו ביותר תופעות לוואי שהצריכו הפסקת טיפול 9. השנייה השוותה בין Imatinib לתרופות מהדור השני. שיעור התגובה הציטוגנטית המלאה לאחר 12 חודשים היה גבוה יותר עם TKIs מהדור השני, ללא הבדל לאחר 24 חודשים. לעומת זאת, שיעור התגובה המולקולרית היה גבוה יותר ושיעור ההתקדמות לשלב מואץ/בלסטי היה נמוך יותר עם תרופות מהדור השני בכל נקודות הזמן: 12, 18 ו-24 חודשים. אף שלא היה הבדל בסך שיעור התמותה, תרופות מהדור השני הפחיתו תמותה הקשורה ב-CML 10. לפיכך, Imatinib במינון הסטנדרטי היא עדיין אפשרות טיפולית טובה כקו טיפול ראשון, ואילו לתרופות מדור שני יתרון בהשגת תגובה מולקולרית עמוקה ומהירה, אך ללא יתרון הישרדותי 11,12,13. עם הטיפול ב-TKIs, תוחלת החיים הצפויה בשלב הכרוני דומה לזו של האוכלוסייה הכללית 14.
בחולים שאובחנו בשלב מואץ או בלסטי, האפשרויות הטיפוליות הן Imatinib 800 מיליגרם ליממה או Dasatinib 140 מיליגרם ליממה. השתלת מח עצם מתורם זר מומלצת בחולים בשלב הבלסטי וכן בחולים בשלב המואץ שלא השיגו תגובה אופטימלית. חולים בשלב מואץ או בלסטי, שהתקדמו מהשלב הכרוני תחת טיפול ב-TKI יקבלו טיפול ב-TKI אחר ובהמשך השתלת מח עצם מתורם זר. כימותרפיה לפני השתלה תינתן בחולים שלא השיגו תגובה מספקת עם TKIs 1.
טיפול מותאם אישית - לפי רמת סיכון
בשלב הכרוני ניתן לאמוד את רמת הסיכון על ידי שלושה מדדים מקובלים. מדד Sokal פותח בשנת 1984 ומסווג את החולים לשלוש קבוצות סיכון: נמוך, בינוני או גבוה בהסתמך על נתונים באבחנה הכוללים את גיל החולה, גודל טחול, אחוז הבלסטים בדם ההיקפי וספירת הטסיות. מדד זה בעל תוקף חזק ומקובל מאוד לשימוש 15. בשנת 1998 פותח מדד Hasford הכולל בנוסף לנזכר למעלה גם את אחוז האאוזינופילים והבזופילים 16. מדד חדש - Eutos מתבסס על נתונים מ-2,060 חולי CML שקיבלו Imatinib. החולים סווגו לבעלי סיכון נמוך או גבוה בהינתן אחוז הבזופילים בדם ההיקפי וגודל הטחול באבחנה. מודל זה אינו מתוקף 17.
טיפול מותאם אישית - לפי נקודות זמן (months checkpoint 3)
נמצא מתאם בין שיעור התגובה המולקולרית המוקדמת, דהיינו ירידה מוקדמת ברמת טרנסקריפט ה-BCR-ABL1 לאחר שלושה חודשי טיפול ב-Imatinib לפחות מ-10 אחוזים, או ירידה למחצית כמות הטרנסקריפט ביום ה-76 לטיפול 18, לבין הסיכוי להשגת הפוגה ציטוגנטית מלאה, הפוגה מולקולרית, הישרדות והישרדות ללא מחלה. הממצאים אוששו על ידי הקבוצות המובילות מאנגליה, גרמניה ואוסטרליה 13,19,20. אין להסתמך על בדיקה מולקולרית בודדת ויש לשקול החלפת טיפול בהתאם לרמת BCR-ABL1 בין שלושה לשישה חודשי טיפול.
הגישה לחולה עמיד ל-TKIs
עמידות ראשונית ל-TKIs היא נדירה. עמידות נרכשת נגרמת לרוב על ידי מוטציה באזור ה-ABL tyrosine kinase. תוארו למעלה מ-80 מוטציות לאחר חשיפה ל-Imatinib, ומספר מוטציות נמוך יותר בעקבות שימוש בתרופות מדור שני ושלישי. כישלון של TKI אחד מהווה אינדיקציה לטיפול ב-TKI אחר מדור שני או מתקדם יותר, בהתאם לבדיקת המוטציות.
עתיד - אתגרים בטיפול ב-CML
"ריפוי" והפסקת טיפול בחולי CML
סוגיית הריפוי בחולי CML מתמקדת בשני היבטים עיקריים:
- האם TKIs יכולים להעלים את התא הלאוקמי האחרון
- האם בדיקת PCR שלילית לטרנסקריפט ה- BCR-ABL1 אכן מבטאת החלמה
תגובה מולקולרית מלאה משמעה ירידה של 4.5 לוגים לפחות ברמת טרנסקריפט ה-BCR-ABL1 או 0 מוחלט. קיימות בדיקות מולקולריות בעלות רגישות גבוהה (DNA based PCR) שביכולתן לאתר תאי מחלה שלא זוהו בבדיקות השגרתיות (RNA based real time quantitative PCR) וכן בדיקות כגון ultrasensitive PCR (ultrasensitive Polymerase Chain Reaction) אשר יכולות לזהות תאי מחלה אפילו באנשים בריאים 21,22,23,24.
הפסקת טיפול ב-TKIs נבדקה בחולים שהשיגו תגובה מולקולרית מלאה. מחקר ה-STIM כלל 100 מטופלים בשלב הכרוני שקיבלו Imatinib והשיגו הפוגה מולקולרית מלאה (ירידה ב-BCR-ABL1 ב-5 לוגים) למשך שנתיים לפחות. לאחר 36 חודשים שמרו 39 אחוזים מהחולים על הפוגה מלאה. רוב ההישנויות הופיעו בתוך שישה חודשים, עם תגובה טובה לאחר חידוש הטיפול 25. הקבוצה האוסטרלית דיווחה על ממצאים דומים ממחקר ה-TWISTER 26. מתנהלים מחקרים קליניים הבוחנים הפסקת טיפול של TKIs מדורות מתקדמים וכן מופיעים דיווחים על הפסקות טיפול שלא במסגרת מחקר. באופן פורמלי, הפסקת טיפול מתבצעת במסגרת מחקר קליני, בחולה שהשיג הפוגה מולקולרית מלאה למשך שנתיים לפחות. ככל שמשך הטיפול ארוך יותר ומדד הסוקאל נמוך יותר, הסיכוי להפוגה ממושכת גבוה יותר.
היענות לטיפול
חוסר היענות לטיפול היא בעיה מוכרת בקרב מטופלים עם מחלות כרוניות. בקרב 30 אחוזים מחולי ה-CML מדווחת היענות נמוכה לטיפול ב-TKIs, המלווה בירידה משמעותית בתגובה לטיפול 27. מחקר התערבותי רב מרכזי, TAKE-IT, שעשינו מצא מדדים המנבאים חוסר היענות לטיפול וכן הראה שהתערבות לשיפור היענות לטיפול ב-TKIs עשויה לשפר את התגובה 28.
שליטה בתופעות הלוואי
אחד האתגרים ב-CML קשור בהבנת תופעות הלוואי של הטיפול ובשליטה עליהן, כאשר לגיל החולה, מחלות הרקע ומצבו התפקודי יש משקל חשוב. אחת מתופעות הלוואי המשמעותיות היא סיבוכים וסקולריים ובעיקר מחלת כלי דם פריפרית אשר דווחה עם Nilotinib ובהמשך גם עם Ponatinib. לפיכך, הפגיעה הווסקולרית על ידי TKIs הפכה אחד המוקדים העיקריים במחקר הקליני והמעבדתי בתחום ה-CML. מנגנון אפשרי לפגיעה וסקולרית עקב טיפול ב-TKIs הוצע על ידי קבוצתנו, אשר הראתה במעבדה אפקט מעכב של Ponatinib על אנגיוגנזה של תאי אנדותל 29.
סיכום
סקרנו את השינויים בגישה האבחנתית והטיפולית במחלת ה-CML מן התיאורים הראשונים באמצע המאה ה-19, דרך פריצות הדרך באבחון במהלך המחצית השנייה של המאה ה-20 ועד לטיפול המהפכני הממוקד במעכבי טירוזין קינאז בראשית המאה ה-21. ממחלה חשוכת מרפא הפכה לוקמיה זו למחלה שבה המיקוד הוא על צמצום תופעות הלוואי, הקפדה על נטילת הטיפול, התאמת הטיפול המיטבי לחולה ולבסוף - האפשרות לריפוי שנראית היום קרובה מתמיד להשגה.
ביבליוגרפיה
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר עדי שחם אבולעפיה, פרופסור פיה רענני - המערך ההמטולוגי, מרכז דוידוף, בית חולים בילינסון, מרכז רבין, פתח תקווה. בית הספר לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב