האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6771 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6771 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

סרטן הקיבה - Gastric cancer

מתוך ויקירפואה


סרטן הקיבה
Gastric cancer
שמות נוספים Stomach cancer
ICD-10 Chapter C 16.
ICD-9 151
MeSH D013274
יוצר הערך ד"ר תמי בירנבוים גל
הערך עודכן בשנת 2017 על ידי ד"ר ליאור זרניצקי ועודכן בשנת 2024 על ידי ד"ר ד"ר עופר מרגלית
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סרטן קיבה

כללי

סרטן הקיבה מהווה את הסיבה השנייה לתמותה מסרטן לאחר סרטן הריאה והוא אחראי למותם של 650 אלף איש בשנה ברחבי העולם (נכון ל-2017). בישראל מאובחנים בסרטן הקיבה כ-650 חולים חדשים מדי שנה (נכון ל-2017).

עקב הסתמנות בלתי ספציפית של המחלה רוב המקרים של סרטן קיבה מאובחנים בשלבים מתקדמים והטיפול המקובל הוא טיפול מערכתי (Systemic). בסרטן המאובחן בשלב מוקדם הטיפול הוא כירורגי והפרוגנוזה (Prognosis) טובה יותר.

אדנוקרצינומה (Adenocarcinoma) הוא סוג של גידולים סרטניים. זהו גידול של רקמת אפיתל (Epithelium) ממקור בלוטי (Gland). אדנוקרצינומות הן חלק מהקבוצה הגדולה יותר של קרצינומות, אך נקראות לפעמים גם במונחים מדויקים יותר תוך השמטת המילה. כמה מהצורות השכיחות ביותר של סרטן הן אדנוקרצינומות, והסוגים השונים של אדנוקרצינומה משתנים מאוד בכל היבטיהם, כך שניתן לעשות לגביהם הכללות מועילות מעטות.

קרצינומה של הקיבה הנקראת גם אדנוקרצינומה של הקיבה הוא גידול סרטני בקיבה ממקור אפיתליאלי. רוב המקרים של סרטן הקיבה הם אדנוקרצינומה של הקיבה.

אפידמיולוגיה

שכיחות סרטן הקיבה משתנה משמעותית בהתאם למיקום הגיאוגרפי. ההיארעות הגבוהה ביותר של המחלה נמדדה במזרח אסיה, מזרח אירופה ודרום אמריקה בעוד שהשיעורים הנמוכים ביותר הם בצפון אמריקה וחלקים מאפריקה. חלוקה היסטופתולוגית (Histopathology) מבדילה בין שני סוגים עיקריים של סרטן הקיבה: Intestinal ו-Diffuse. סוג ה-Intestinal נפוץ יותר בגברים ובקבוצות גיל מבוגרות, הוא שכיח יותר באזורים בסיכון גבוה וככל הנראה קשור לגורמים סביבתיים. סוג זה נמצא לרוב באזורים הרחיקניים של הקיבה ושכיחותו בעולם בירידה. סוג ה-Diffuse נפוץ במידה שווה בשני המינים ובקבוצות גיל צעירות יותר והינו אלים יותר. סוג זה נמצא לרוב באזורים הקריבניים של הקיבה (מעבר ושט-קיבה) ושכיחותו גם היא בירידה אך ירידה זו הינה מתונה יותר מסוג ה-Intestinal.

אפידמיולוגיה של אדנוקרצינומה של הקיבה

אדנוקרצינומה של הקיבה הוא הסרטן החמישי בשכיחותו בעולם, עם כ-970,000 מיקרים שאובחנו בשנת 2022, וסיבת המוות מסרטן החמישית בשכיחותה עם כ-660,000 מיקרי מוות בשנת 2022‏[1][2]. שכיחות סרטן הקיבה משתנה משמעותית בהתאם למיקום הגיאוגרפי, ההיארעות הגבוהה ביותר של המחלה נמדדה במזרח אסיה, מזרח אירופה ודרום אמריקה בעוד שהשיעורים הנמוכים ביותר הם בצפון אמריקה, צפון אירופה, רוב מדינות אפריקה ודרום-מזרח אסיה. שכיחות סרטן זה ירדה בעשורים האחרונים, ככל הנראה כתוצאה מההכרה בחיידק הליקובקטר פילורי כגורם סיכון והטיפול בו, העלייה בשימוש במקררים לשימור מזון ושיפור בהגיינה[3][4]. עם זאת, פורסמו מחקרים המצביעים על עליה בשכיחות סרטן קיבה בגילאים מתחת ל-40 שנה[5] או מתחת ל-50 שנה[6]. סרטן קיבה שכיח פי 2 בגברים מאשר בנשים, עם 12.8 לעומת 6 מיקרים ל-100,000 נפש, בהתאמה[1]. מאז שנות ה-70 של המאה ה-20, ישנו שיפור בהישרדות של מטופלים עם סרטן קיבה, כאשר שיעורי ההידרדרות ל-5 שנים עלו מ-15% נכון לשנת 1975 עד ל-36% נכון לשנת 2016 [7]. ניתן לחלק את סרטן הקיבה לשני סוגים ע"פ המראה ההיסטופתולוגי, כלומר, לסוג הנקרא Intestinal ולסוג הנקרא Diffuse. סרטן קיבה מסוג Intestinal מהווה את רוב מקרי סרטן הקיבה, הוא שכיח יותר בגברים, בקבוצות גיל מבוגרות, ובאזורים בסיכון גבוה וככל הנראה קשור לגורמים סביבתיים. סוג זה נמצא לרוב באזורים הרחיקניים של הקיבה ושכיחותו בעולם נמצאת בירידה. סוג ה-Diffuse נפוץ במידה שווה בשני המינים ובקבוצות גיל צעירות יותר והוא אלים יותר. סוג זה נמצא לרוב באזורים הקריבניים של הקיבה (מעבר וושט-קיבה) ושכיחותו גם היא בירידה אך ירידה זו הינה מתונה יותר מסוג ה-Intestinal. כתוצאה מכך, סוג ה-Diffuse מהווה כ-30% מכלל מיקרי סרטן הקיבה[8][9].

אטיולוגיה לפי חלוקה היסטופתולוגית

קיימים מספר גורמי סיכון המעורבים ככל הנראה בפתופיזיולוגיה (Pathophysiology) של המחלה:

סוג Intestinal

  • Atrophic gastritis - זוהי מחלה אוטואימונית (Autoimmune) המאופיינת בדלדול (Atrophy) מתקדמת של האפיתל (Epithelium) הבלוטי בקיבה באובדן של תאים Parietal ו-Chief. לסובלים ממחלה זו pH קיבתי גבוה המאפשר קולוניזציה (Colonization) על ידי חיידקים המפרישים חומרים רעילים ואובדן של תאים אנדוקריניים (Endocrine) המפרישים גורמים המעודדים ריפוי של רקמת הקיבה. אוכלוסיות עם שכיחות גבוהה של Atrophic gastritis הן בעלות שיעורים גבוהים של סרטן קיבה
  • Intestinal metaplasia and dysplasia - מטפלזיה של המעי נמצאה כקשורה ב-metaplasia וממאירות של הקיבה

סוג Diffuse

  • תזונה - תזונה היא גורם סיכון משמעותי של המחלה - מזון עתיר מלח, כבוש או מעושן ידוע כמעלה את הסיכון לחלות במחלה, בעוד שפירות, ירקות ומזון עתיר סיבים מפחיתים את הסיכון לחלות בה
  • השמנה - השמנה מעלה את הסיכון לחלות בסרטן קיבה
  • עישון - עישון מעלה את הסיכון לחלות בסרטן קיבה פי 1.53 על פי Meta-analysis שכללה 42 מחקרים
  • זיהום ב-Helicobacter Pilory - גורם לדלקת של רירית הקיבה הגורמת ל-Atrophy ו-Metaplasia שבהמשך יכולה להפוך לממאירה

גורמי סיכון של אדנוקרצינומה של הקיבה

הליקובקטר פילורי - חיידק זה גורם לכ-75-89% ממקרי סרטן הקיבה בעולם שאינם ממוקמים בקרדיה[10]. הליקובקטר פילורי הוגדר על ידי ארגון הבריאות העולמי (WHO) כקרצינוגן ודאי [11]. הדבקה בהליקובקטר פילורי מתרחשת בדרך כלל במהלך הילדות, ונשארת למשך שאר החיים אלא אם כן ניתן טיפול לארדיקציה של החיידק[12]. שכיחות ההדבקה בה. פילורי בעולם היא מעל 50%, והיא גבוהה יותר במרכז ודרום אמריקה, בחלקים של אסיה ומזרח אירופה[12]. התיאוריה המקובלת גורסת שהדבקה בחיידק גורמת לדלקת, שבתורה תורמת לשינויים טרום סרטניים באפיתל הקיבה ובסופו של דבר לקרצינומה. עם זאת, מסיבות שאינן מובנות דיין, רק מיעוט מבין הנדבקים יפתח במהלך חייו שינויים קליניים משמעותיים וסרטן קיבה. תופעה זו של שונות בתגובה בקיבה להדבקה בהליקובקטר פילורי ותוצאותיה משמשת נושא למחקר נרחב.

תזונה - צריכת מזון עשיר במלח[13][14][15], כבוש או מעושן וכן בשר מעובד[16] מעלים את הסיכון לסרטן קיבה; בעוד שצריכת מזון עשיר בפירות וירקות[15] וכן מזון עתיר בסיבים[17] מקטינים את הסיכון לחלות בסרטן קיבה.

עישון - עישון סיגריות מעלה את הסיכוי לחלות בסרטן קיבה בכ-50% עד 90%‏[18][19], וסיכון זה פוחת באופן משמעותי 10 שנים לאחר הפסקת העישון[18].

השמנה – משקל גוף עודף מעלה את הסיכוי לחלות בסרטן קיבה הממוקם בקרדיה בכ-80%‏[20].

קליניקה

סרטן הקיבה מאופיין בתסמינים לא ספציפים כגון: ירידה בלתי רצונית במשקל, ירידה בתיאבון , קושי בבליעה, בחילות ושובע מוקדם. ובשל כך מיקרים רבים מאובחנים בשלב מתקדם. רק כ-30% מהמיקרים מאובחנים בשלב מקומי ללא מעורבות בלוטות לימפה[17]. רוב המטופלים סובלים משילוב של סימנים וסימפטומים שונים בעת האבחנה, הכוללים אובדן משקל (22-61%) אנורקסיה (5-40%) חולשה, אי נוחות או כאב בבטן עליונה (62-91%), ובחילות והקאות (6-40%). רק מיעוט קטן מבין החולים (4-17%) מתייצג ללא סימפטומים[21].

לעיתים, הסימפטום יכול להעיד על מיקום הגידול בתוך הקיבה. לדוגמא, שובע מוקדם יכול להעיד על מחלה דיפוזית רחבת בקיבה הפוגעת בגמישות שלה, מצב הנקרא ליניטיס פלסטיקה. הקאות יכולות להעיד על גידול חוסם במעבר וושט-קיבה או בפילורוס. כאבים בעת בליעה יכולים להעיד על גידול במעבר וושט-קיבה או בקיבה פרוקסימלית.

סימנים המעידים על סרטן קיבה מתקדם כוללים מיימת, צהבת, מסה נמושה בבטן או בכבד, חסימה רקטלית, בלוטת לימפה סופרה-קלביקולרית משמאל מוגדלת (Virchow’s node), בלוטת לימפה פרי-אומביליקלית מוגדלת (Sister Mary Joseph node), או בלוטת לימפה אקסילרית משמאל מוגדלת (Irish node).

שלב המחלה (Staging)

שלב המחלה נקבע על פי שלושה גורמים:

  1. T – עומק החדירה של הגידול לתוך דופן הקיבה, החל מחדירה שיטחית המוגדרת כ-T1 ועד כדי חדירה לאיברים סמוכים המוגדרת כ-T4
  2. N – מספר בלוטות הלימפה האזוריות המעורבות במחלה, החל מבלוטה בודדת המוגדרת כ- N1 ועד כדי מעורבות של שבע בלוטות ומעלה המוגדרת כ- N3
  3. M – הימצאות גרורות מרוחקות

בעזרת שלושת גורמים אלה מוגדר שלב המחלה, בין I ל-IV, כאשר שלבים I-III הם שלבים של מחלה מקומית עד מתקדמת-מקומית בהם יש גידול עם/ללא מעורבות בלוטות לימפה אך אין גרורות מרוחקות, ובשלב IV ישנן גרורות מרוחקות, ללא חשיבות לשלב הספציפי של T ו- N.

שלב I

בחלק קטן מהמיקרים ניתן לשקול כריתה מקומית, וזאת לאחר שהוכח ב-EUS שמדובר בשלב התחלתי של המחלה, ואילו בשאר המיקרים נדרש ניתוח מלא. אין צורך באמצעים נוספים לטיפול בשלב זה, ולאחר הניתוח המטופלים עוברים למעקב בלבד.

שלבים II ו-III

הטיפול בשלב II ו-III של המחלה מצריך ניתוח מתוך כוונה להגיע לריפוי. עם זאת, ישנם אחוזי חזרת מחלה משמעותיים גם לאחר ביצוע הניתוח. לכן, הושקעו מאמצים בניסיונות לשפר את אחוזי הריפוי, וזאת באמצעות מתן כימותרפיה לפני ואחרי הניתוח. בשנת 2006 פורסם מחקר ה-MAGIC שהראה שניתן להעלות את שיפור ההישרדות ב-5 שנים מ-23% ל-36% על ידי מתן טיפול כימי לפני ואחרי הניתוח. הפרוטוקול הכימי בו נעשה שימוש הוא מתן שלושה מחזורים לפני הניתוח ושלושה מחזורים לאחר הניתוח של המישלב ECF המכיל שלוש תרופות - epirubicin, cisplatin ו-5-FU‏[22]. בהמשך מספר מחקרים הראו שאין תועלת במתן ה- epirubicin‏[23][24][25] ולכן היה נהוג לתת מישלב של שתי תרופות בלבד oxaliplatin ו-5-FU, הנקרא FOLFOX‏[26]. בשנת 2019 פורסם מחקר ה-FLOT4 שהראה שתוספת של תרופה שלישית בשם docetaxel לטיפול הכימותרפי סביב הניתוח מעלה את שיעור ההישרדות ב-3 שנים מ-48% ל-57%, בהשוואה ל-FOLFOX‏[27]. מספר ניסיונות לשיפור תוצאות ההישרדות על ידי תוספת של אימונותרפיה לכימותרפיה סביב הניתוח לא הראו השפעה על ההישרדות[28][29].

שלב IV

בשלב זה בו ישנן גרורות מרוחקות, אין כל תועלת בניתוח להסרת הגידול הראשוני והטיפול הוא באמצעות כימותרפיה, תרופות ביולוגיות ותרופות אימונותרפיות. הטיפול הכימותרפי בקו הראשון ניתן בדרך כלל על ידי מישלב של שתי תרופות, FOLFOX, כאר ניתן להמיר את ה- 5-FU בתרופה פומית הנקראת capecitabine. ישנה אפשרות גם לתת מישלב של שלוש תרופות הכולל docetaxel, cisplatin ו- 5-FU, מישלב הנקרא DCF [30], אך הוא יותר רעיל מ-FOLFOX ולכן נעשה בו שימוש רק במיקרים נדירים בהם נדרשת תגובה מהירה לטיפול. לטיפול בקו הראשון, במטופלים בהם בגידול יש ביטוי יתר של החלבון HER2, ניתן להוסיף תרופה ביולוגית בשל trastuzumab, המכוונת כנגד חלבון זה. מחקר ה-ToGa הראה שתוספת trastuzumab לכימותרפיה משפרת את ההישרדות הממצועת מ-11.8 ל-16 חודשים [31]. בנוסף, במיקרים אלו בהם יש ביטוי יתר של החלבון HER2 ניתן להוסיף גם אימונותרפיה בשם pembrolizumab, בהינתן שהגידול מבטא ביתר את החלבון PD-L1, ובכך להביא לשיפור בהישרדות ממוצעת מ-16.9 ל-20.0 חודשים, כתוספת למישלב המכיל oxaliplatin, capecitabine ו- trastuzumab [32]. בגידולים בהם לא נמצא ביטוי יתר של החלבון HER2 ישנה תועלת בתוספת של אימונותרפיה בשם nivolumab, בהינתן שהגידול מבטא ביתר את החלבון PD-L1, שהראתה שיפור בהישרדות הממוצעת מ-11.3 ל-14 חודשים כתוספת למישלב שהכיל oxaliplatin עם 5-FU אוcapecitabine [33]. לאחר כשלון של קו טיפול ראשון, כטיפול בקו שני ניתן לשקול שימוש במישלב FOLFIRI, המכיל 5-FU ביחד עם Irinotecan, שהראה אחוזי תגובה של 20-29% עם הישרדות ממוצעת של 6-7חודשים [34, 35]. בנוסף, במטופלים עם ביטוי יתר של החלבון HER2 ניתן לשקול שימוש בתרופה trasuzumab deruxtecan שהראתה 40% תגובה והישרדות ממוצעת של 12.5 חודשים [36]. כמו כן, ניתן לשקול את המישלב של הכימותרפיה paclitaxel עם תרופה ביולוגית בשם ramucirumab שמביאה להישרדות ממוצעת של 9.6 חודשים [37]. ישנה תת-קבוצה של כ-2% מהמטופלים עם סרטן קיבה גרורתי שהגידולים שלהם מאופיינים על ידי MMR deficiency או MSI High. שני מושגים אלו מבטאים למעשה את אותה תופעה, שבבסיסה פגם ביכולת הגוף לתקן נזקים ב-DNA, הגורם לכך שגידולים אלו נושאים מספר רב של מוטציות וככל הנראה בשל כך מזוהים על ידי מערכת החיסון של הגוף. בגידולים אלו יש יעילות גבוהה לשימוש באימונותרפיה המסירה את מנגנון ההגנה של הגידול מפני מערכת החיסון וניתן להגיע לתגובה הנמשכת שנים רבות. שני מאפיינים אלו נבדקים או ע"י צביעת חלבונים במכון הפתולוגי (MMR) או במסגרת פאנל גנטי מקיף (שכולל גם תשובת MSI).

אבחנה

הסרטן מתגלה לרוב בשלבים מתקדמים עקב הסתמנות לא ספציפית של המחלה. אם החשד הקליני גבוה יופנה החולה לאנדוסקופיה (Endoscopy) בה ייבחנו הושט והקיבה בצורה ישירה ותילקח ביופסיה (Biopsy) במידת הצורך. בדיקה זו היא בעלת הרגישות הגבוהה ביותר.

גסטרוסקופיה נמצאת בשימוש נרחב לצורך אבחנה של סרטן קיבה, בהיותה משלבת ויזואליזציה של הגידול בשילוב עם האפשרות לקחת דגימה (ביופסיה) לצורך קביעה וודאית של האבחנה. לעיתים נעשה שימוש ב- endoscopic ultrasound (EUS) וזאת במיקרים בהם נשקלת פעולה מקומית להסרת הגידול ונדרש אישוש להיות הגידול בשלב התחלתי.

מרגע שעולה חשד לסרטן קיבה או שכבר קיימת אבחנה כזו, מבוצע CT חזה-בטן-אגן לצורך קביעת שלב המחלה. ניתן לחלופין להיעזר גם ב-PET-FDG. לעומת זאת, להדמייה באמצעות MRI אין שימוש בקביעת שלב המחלה של סרטן קיבה.

ניתן בנוסף להיעזר במדידת רמות סמני סרטן בדם, כאשר הנפוצים ביותר בשימוש הם CEA, CA 19-9, CA 72.4 ו- CA 125.

במיקרים בהם יש חשד למחלה מפושטת, ויש הכרח לשלול אפשרות זו לצורך קביעת מסלול טיפולי לריפוי שיכלול גם ניתוח, נהוג לבצע סקירה של חלל הבטן במסגרת לפרוסקופיה, כולל דגימת הנוזל הפריטוניאלי. לפעולה זו יש רגישות גבוהה באיתור נגעים זעירים בחלל הבטן, שאינם מאותרים ע"י הדמיות כגון CT או PET-FDG. מיקרים כגון אלו הם לדוגמא מחלה בשלב T4 או ליניטיס פלסטיקה; או רמות סמני סרטן גבוהות. בכך, הלפרוסקופיה מהווה אמצעי משלים להדמיות בקביעת שלב המחלה.

בדיקות סקר לצורך אבחון מוקדם של כלל האוכלוסייה נהוגות רק באזורים בעלי שכיחות גבוהה במיוחד כמו ביפן (בה מאובחנים שיעור גבוה יותר של חולים בשלבים מוקדמים).

טיפול

הטיפול תלוי במידת התפשטות המחלה (Staging). מידת התפשטות המחלה מסווגת על פי האותיות הרומיות משלב I עד IV (כאשר ב-I מדובר במחלה מקומית לא מתקדמת וב-IV מדובר במחלה מפושטת) ותלויה בשקלולם של שלושה מאפיינים:

  1. T - מידת החדירה של הגידול הראשוני
  2. N - מצב בלוטות הלימפה המעורבות
  3. M - הימצאות גרורות מרוחקות

טיפולים אפשריים עבור סרטן הקיבה הם: ניתוח, כימותרפיה (Chemotherapy), טיפול ביולוגי (Biological), הקרנות או שילובים של הטיפולים הנזכרים למעלה.

תרופות ביולוגיות ותרופות אימונותרפיות; המוגדרים כ"טיפולים סיסטמיים" בהיותם ניתנים דרך זרם הדם או באמצעות מערכת העיכול ומשם לכל הרקמות בגוף. תרופות כימותרפיות קיימות החל משנות ה-40 של המאה ה-20 והן חומרים המעכבים את צמיחתם של תאים מתחלקים באמצעות עיכוב של מנגנונים שונים הקשורים לתהליך חלוקת התא והכפלתו. תרופות ביולוגיות קיימות החל מסוף שנות ה-90 של המאה ה-20. פיתוחן התאפשר לאחר שהתגלה ה-DNA והסתבר שקיימים מסלולים בתא הפועלים ביתר באופן לא מבוקר, ובכך תורמים להתפתחותם ולשגשוגם של גידולים סרטניים. תרופות ביולוגיות מעכבות את אותם מסלולים ובכך פוגעות ביכולת תאי הסרטן להמשיך ולשגשג. תרופות אימונותרפיות קיימות החל מהעשור הראשון של המאה ה-21. התגלה כי כחלק ממנגנון יצירת הסרטן, תאי הגידול מפתחים מנגנוני התחמקות ממערכת החיסון. תרופות אימונותרפיות גורמות להסרת מנגנוני ההתחמקות של תאי הסרטן, ובכך מאפשרות לתאי מערכת החיסון של הגוף לפעול כנגד תאי הגידול ולחסל אותם. בהקשר זה של סרטן קיבה יקיימות בעיקר תרופות אימונותרפיות המכוונות כנגד החלבון PD-1.

בשלב I בחלק מהמיקרים ניתן לשקול כריתה מקומית או ניתוח, בעוד שחולים עם מחלה מתקדמת בשלבים II ו-III ייזדקקו לטיפול אחר (עם או בלי ניתוח) כגון כימותרפיה, טיפול ביולוגי, הקרנות או שילובים של הטיפולים הללו. בשלב IV אין מקום לניתוח והטיפול הוא באמצעות כימותרפיה,

כימותרפיה

תשלובות סטנדרטיות: הטיפול הכימותרפי ניתן בתשלובת של שתיים (Doublet) או שלוש (Triplet) תרופות כימותרפיות, תשלובות אפשריות הן:

  • CF - תשלובת הכוללת שתי תרופות: ‏Fluorouracil + ‏(Cisplatinׂׂ) ‏Abiplatin
  • ECF - תשלובת הנהוגה באירופה הכוללת שלוש תרופות: ‏Fluorouracil ‏+ ׁ(Cisplatinׂׂ)‏ Abiplatin ‏+ Epirubicin
  • DCF - תשלובת נוספת של שלוש תרופות: ‏Fluorouracil ‏+ ׁ(Cisplatinׂׂ) ‏Abiplatin ‏+ Docetaxel ‏[1] מדובר בשילוב אפשרי אך הוא מלווה ברעילות גבוהה אשר יש לשקול לעומת התועלת בהישרדות

קיימות אפשרויות טיפול נוספות.

תשלובות חדשות

רוב התשלובות הכימותרפיות כוללות את התרופה Fluorouracil אשר פעולת במנגנון Anti-metabolite (משבשת את מסלול יצירת ה- Pyrimidines) וניתנת דרך הוריד.

פותחה תרופה חדשה בשם Capecitabine הפועלת במנגנון דומה ל-Fluorouracil ובעלת שניי יתרונות בולטים:

  1. התרופה ניתנת דרך הפה
  2. התרופה הופכת לחומר הפעיל בעיקר בתאי הגידול ולכן פעילותה ממוקדת בתאים הסרטניים

מחקרים קליניים הדגימו כי השימוש ב-Capecitabine יעיל לפחות כמו Fluorouracil בתשלובות כימותרפיות Doublet ו-Triplet בסרטן קיבה מתקדם:

  • Kang‏ ועמיתיו הראו כי השילוב של Capecitabine עם Cisplatin יעיל לפחות כמו השילוב של CF כאשר משווים את מדדי ההישרדות: Overall Survival‏ (OS)‏ ו-Progression-Free Survival‏ (PFS) ‏[30]. כמו כן, פרופיל תופעות הלוואי הראה פחות הקאות ודלקת חלל הפה (Stomatitis) בשימוש ב-Capecitabine, אך עלייה בשיעור מקרי האנמיה (Anemia) ו-Hand-foot syndrome
  • Cunningham ועמיתיו בדקו במחקר 2-REAL האם ניתן להחליף את Fluorouracil ב-Capecitabine בשילוב ECF.‏ תוצאות המחקר הדגימו כי Capecitabine יעילה לפחות כמו Fluorouracil בשילוב ECF כאשר משווים את מדדי ההישרדות PFS ו-OS [31]. כמו כן הודגם פרופיל תופעות לוואי דומה למעט עלייה בשיעור Neutropenia ו-Hand-foot syndromee
  • Okines ועמיתיו פרסמו Meta-Analysis אשר בחן את תוצאות 2 המחקרים שהוצגו גם יחד. תוצאות האנליזה הראו כי יעילות Capecitabine גבוהה מיעילות Fluorouracil בהארכת OS בסרטן קיבה מתקדם [32].

טיפול ביולוגי

Trastuzumab

רקע ביולוגי
HER2 ‏(Human Epidermal growth factor Receptor) הוא קולטן המצוי על פני התא אשר מתפקד בהעברת מסרים תוך-תאיים ובבקרה על גדילה וחלוקה תקינה של תאים. בתא תקין ישנם שני עותקים של הגן (Gene) המקודד ל-HER2 המייצרים כמויות קטנות של קולטנים על פני התא. בגידולים סרטניים מסוימים הגן ל-HER2 עובר הגברה (Amplificationׁׂׂׂ) אשר מביאה לייצור עותקים מרובים של הגן. תהליך ההגברה מוביל לביטוי יתר של קולטנים (Overexpression) ושגשוג בלתי מבוקר של התאים אשר תורם להתקדמות מחלת סרטן.

מנגנון פעולה
Trastuzumab הוא נוגדן חד-שבטי (Monoclonal) אשר נקשר באופן בררני לקולטן HER2 ומונע את הפעלתו (של קולטן HER2) ואת חלוקת התא הנגרמת מכך ומשפעל את מערכת החיסון כנגד התא הסרטני.

בדיקות ל-HER2
ניתן לקבוע את רמות HER2 בשתי בדיקות עיקריות אשר כלולות בסל הבריאות:

  • ‏Immunohistochemistry‏ (IHC) - בדיקה אשר אומדת את רמת ביטוי הקולטן HER2 על פני התא, תוצאותיה מוצגות בקנה מידה הנע בין 0 (שלילי) ל-3+ (חיובי מאד)
  • ׁIn Situ Hybridization‏ (ISH) -בדיקה אשר אומדת את מספר העותקים של הגן, תוצאותיה מוצגות כחיובי או שלילי


Trastuzumab בסל התרופות
התרופה Trastuzumab תינתן כחלק מסל התרופות במקרים הבאים:

  1. HER2 חיובי ברמה של 3+ בבדיקת IHC
  2. HER2 חיובי ברמה של 2+ בבדיקת IHC ובדיקת ISH חיוביות


יעילות
יעילות Trastuzumab בסרטן קיבה גרורתי נבדקה במחקר ToGA‏ (Trastuzumab for Gastric Cancer)[33].

מחקר זה בדק את הוספת Trastuzumab לטיפול הכימותרפי המשולב Cisplatin ו-Capecitabine/Fluorouracil בחולי סרטן קיבה עם ביטוי ביתר של HER2 [על פי פרוטוקול המחקר ביטוי ביתר נחשב כבדיקת ‏FISH‏ (Fluorescence In Situ Hybridization) ‏חיובית או בדיקת ‏IHC‏ 3+‏].

תוצאות המחקר הדגימו לראשונה OSׂ חציוני של מעל 12 חודשים, כמו כן בקבוצת החולים עם ביטוי ביתר של HER2 ההישרדות החציונית הגיעה ל-16 חודשים בהוספת Trastuzumab לעומת 11.8 חודשים עם כמותרפיה בלבד.

הוספת Trastuzumab לא העלתה בצורה משמעותית את שיעור תופעות הלוואי. נצפתה עלייה קלה בשיעור תופעות הלוואי הבאות: שלשול, דלקת בחניכיים, אנמיה, Thrombocytopenia, עייפות, צמרמורות, ירידה במשקל, חום, דלקת בריריות (Mucositis), פגיעה בתחושת הטעם, כאבי בטן ודלקות גרון.

Nivolumab

לחולים עם מחלה מקומית מתקדמת שאינה נתיחה או מחלה גרורתית שלא הגיעו לתגובה מספקת עם הטיפול המקובל כקו ראשון לא קיימת גישה סטנדרטית לטיפול קו שני והפרוגנוזה בחולים אלו הינה רעה מאוד. טיפול חדשני שנבדק לאחרונה במחקרים קליניים הינו טיפול עם Nivolumab ו-Ipilimumab‏. Nivolumab הוא נוגדן IgG4 אנושי חד-שבטי המעכב את PD1‏ (Programmed cell Death protein 1) ובכך מעודד תגובה דלקתית אנדוגנית (Endogenic) כנגד תאי הגידול בעוד ש-Ipilimumab הינה נוגדן חד-שבטי כנגד CTLA4‏ (Cytotoxic T-Lymphocyte-associated Antigen Protein 4). שתי התרופות הינן בעלת השפעה עצמאית וסינרגסיטית (Synergistic). אי יציבות מיקרוסטליטית (High MicroSatellite Instability, MSI-H) הקיימת בסרטן קיבה קשורה בביטוי יתר של Immune checkpoint regulators ולכן תרופות אלו אמורות להיות יעילות בגידולים אלה. היעילות והבטיחות של תרופות אלו נבדקה במחקר ה-CheckMate 032, מחקר שבחן את הבטיחות והיעילות של Nivolumab ו-Ipilimumab לטיפול בסרטן קיבה מתקדם וגרורתי (Advanced and metastatic gastric cancer or esophageal cancer, or gastroesophageal junction cancer who had progressed on chemotherapy) ‏[34]. במחקר זה השתתפו 160 חולים שחולקו לשלוש קבוצות: קבוצה ראשונה טופלה ב-Nivolumab במינון 3 מיליגרם/קילוגרם (מ"ג/ק"ג), קבוצה שניה ב-Nivolumab במינון 1 מ"ג/ק"ג ו-Ipilimumab במינון 3 מ"ג/ק"ג וקבוצה שלישית שטופלה ב-Nivolumab במינון 3 מ"ג/ק"ג ו-Ipilimumab במינון 1 מ"ג/ק"ג. בקבוצה השנייה נצפו שיעורי התגובה הגבוהים ביותר. 24 אחוזים מהחולים השיגו תגובה חלקית ו-2 אחוזים תגובה מלאה לטיפול. בחולים עם גידול שביטא PDL-1‏ (Programmed death-ligand 1) שיעור התגובה היה אף גבוה יותר ועמד על 44 אחוזים. טיפול עם Nivolumab במינון 1 מ"ג/ק"ג ו-Ipilimumab במינון 3 מ"ג/ק"ג הוביל לזמן שרידות כולל חציוני (Overall Survival) של 6.9 חודשים ושיעור שרידות של 34 אחוזים לאחר 12 חודשים. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר כתוצאה מהטיפול כללו בחילה, שלשול ופריחה. רוב תופעות הלוואי נוהלו בהצלחה ובמחקר זה בטיחות הטיפול הייתה דומה לממצאים ממחקרים קודמים. יעילות הטיפול עם Nivolumab הודגמה גם במחקרם של Kang ועמיתיו[35]. מחקר פאזה 3 זה בחן את הטיפול עם Nivolumab בסרטן קיבה מתקדם וסרטן בצומת וושט-קיבה באנשים שקיבלו טיפול כימותרפי קו שני או מאוחר יותר לפני כן. במחקר זה מטופלים קיבלו Nivolumab במינון 3 מ"ג/ק"ג והתוצא העיקרי שנבדק היה שרידות כוללת. החוקרים מצאו כי טיפול עם Nivolumab מאריך את שיעור השרידות הכללית לעומת טיפול אינבו (שיעור שרידות לאחר 12 חודשים 26.6 אחוזים לעומת 10.9 אחוזים) באופן מובהק סטטיסטית. כמו כן, נמצא כי ישנה הארכה של זמן שרידות ללא התקדמות מחלה בחולים שקיבלו Nivolumab. שיעור התגובה הכוללת היה 11.2 אחוזים לעומת 0 אחוזים בקבוצת האינבו. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר הקשורות בטיפול היו גרד ושלשול שנצפו ב-9-7 אחוזים ממשתפי המחקר.

תוצאות שני מחקרים אלו מדגימות כי Nivolumab יכולה לשמש כטיפול קו שלישי בחולים עם סרטן קיבה מתקדם שטופל באופן משמעותי לפני כן. כמו כן, יש צורך לבדוק את התרופה כקו טיפולי מוקדם יותר במחקרים עתידיים.

פרוגנוזה

הפרוגנוזה נקבעת בעיקר לפי מידת התפשטות המחלה ומושפעת מגורמים נוספים כגון: מאפיינים היסטולוגיים של הגידול, תמונה קלינית, מצב כללי של החולה, מחלות רקע.

הטבלה שלהלן מסכמת את הפרוגנוזה עבור חולה סרטן קיבה בהתאם למידת התפשטות המחלה, את הטיפול המקובל על פי שלבי המחלה ואת אחוז החולים בכל שלב של המחלה (בעת אבחון המחלה), כך למשל רק 15 אחוזים מן החולים מאובחנים בשלב I של המחלה[7].

Treatment
year‏-5

relative survival

Percent of cases Stage at diagnosis
Surgery‏ 75.4% 29% Stage I
Surgery plus perioperative chemotherapy 35.8% 25% Stage II-III
Systemic therapies 7% 36% Stage IV
31.4% 10% Unknown

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. ↑ 1.0 1.1 Bray, F., et al., Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2024. 74(3): p. 229-263.
  2. ↑ https://gco.iarc.fr/en
  3. ↑ Coggon, D., et al., Stomach cancer and food storage. J Natl Cancer Inst, 1989. 81(15): p. 1178-82.
  4. ↑ La Vecchia, C., et al., Electric refrigerator use and gastric cancer risk. Br J Cancer, 1990. 62(1): p. 136-7.
  5. ↑ Wong, M.C.S., et al., Global Incidence and Mortality of Gastric Cancer, 1980-2018. JAMA Netw Open, 2021. 4(7): p. e2118457.
  6. ↑ Thrift, A.P. and H.B. El-Serag, Burden of Gastric Cancer. Clin Gastroenterol Hepatol, 2020. 18(3): p. 534-542.
  7. ↑ 7.0 7.1 https://seer.cancer.gov/statfacts/html/stomach.html
  8. ↑ Ikeda, Y., et al., Improvements in diagnosis have changed the incidence of histological types in advanced gastric cancer. Br J Cancer, 1995. 72(2): p. 424-6.
  9. ↑ Korivi, B.R., et al., Intestinal and diffuse gastric cancer: a retrospective study comparing primary sites. Clin Imaging, 2019. 56: p. 33-40.
  10. ↑ Plummer, M., et al., Global burden of gastric cancer attributable to Helicobacter pylori. Int J Cancer, 2015. 136(2): p. 487-90.
  11. ↑ Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum, 1994. 61: p. 1-241.
  12. ↑ 12.0 12.1 Peleteiro, B., et al., Prevalence of Helicobacter pylori infection worldwide: a systematic review of studies with national coverage. Dig Dis Sci, 2014. 59(8): p. 1698-709.
  13. ↑ Joossens, J.V., et al., Dietary salt, nitrate and stomach cancer mortality in 24 countries. European Cancer Prevention (ECP) and the INTERSALT Cooperative Research Group. Int J Epidemiol, 1996. 25(3): p. 494-504.
  14. ↑ Peleteiro, B., et al., Salt intake and gastric cancer risk according to Helicobacter pylori infection, smoking, tumour site and histological type. Br J Cancer, 2011. 104(1): p. 198-207
  15. ↑ 15.0 15.1 Tsugane, S. and S. Sasazuki, Diet and the risk of gastric cancer: review of epidemiological evidence. Gastric Cancer, 2007. 10(2): p. 75-83.
  16. ↑ Bouvard, V., et al., Carcinogenicity of consumption of red and processed meat. Lancet Oncol, 2015. 16(16): p. 1599-600.
  17. ↑ 17.0 17.1 Zhang, Z., et al., Dietary fiber intake reduces risk for gastric cancer: a meta-analysis. Gastroenterology, 2013. 145(1): p. 113-120 e3.
  18. ↑ 18.0 18.1 Gonzalez, C.A., et al., Smoking and the risk of gastric cancer in the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition (EPIC). Int J Cancer, 2003. 107(4): p. 629-34.
  19. ↑ Ladeiras-Lopes, R., et al., Smoking and gastric cancer: systematic review and meta-analysis of cohort studies. Cancer Causes Control, 2008. 19(7): p. 689-701.
  20. ↑ Lauby-Secretan, B., et al., Body Fatness and Cancer--Viewpoint of the IARC Working Group. N Engl J Med, 2016. 375(8): p. 794-8.
  21. ↑ Shmueli E, Margalit O, et al., Cancer of the Stomach. DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles and Practice of Oncology, 12th Edition. Wolters Kluwer, 2023.
  22. ↑ Cunningham, D., et al., Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med, 2006. 355(1): p. 11-20.
  23. ↑ Alderson, D., et al., Neoadjuvant cisplatin and fluorouracil versus epirubicin, cisplatin, and capecitabine followed by resection in patients with oesophageal adenocarcinoma (UK MRC OE05): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2017. 18(9): p. 1249-1260.
  24. ↑ Fuchs, C.S., et al., Adjuvant Chemoradiotherapy With Epirubicin, Cisplatin, and Fluorouracil Compared With Adjuvant Chemoradiotherapy With Fluorouracil and Leucovorin After Curative Resection of Gastric Cancer: Results From CALGB 80101 (Alliance). J Clin Oncol, 2017. 35(32): p. 3671-3677.
  25. ↑ Ychou, M., et al., Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial. J Clin Oncol, 2011. 29(13): p. 1715-21.
  26. ↑ Elimova, E., et al., It Is Time to Stop Using Epirubicin to Treat Any Patient With Gastroesophageal Adenocarcinoma. J Clin Oncol, 2017. 35(4): p. 475-477.
  27. ↑ Al-Batran, S.E., et al., Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet, 2019. 393(10184): p. 1948-1957.
  28. ↑ }Janjigian, Y.Y., et al., MATTERHORN: phase III study of durvalumab plus FLOT chemotherapy in resectable gastric/gastroesophageal junction cancer. Future Oncol, 2022. 18(20): p. 2465-2473.
  29. ↑ Shitara, K., et al., Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab plus chemotherapy in locally advanced gastric or gastro-oesophageal cancer (KEYNOTE-585): an interim analysis of the multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Oncol, 2024. 25(2): p. 212-224.
  30. ↑ Kang YK, Kang WK, Shin DB, Chen J, Xiong J, Wang J, Lichinitser M, Guan Z, Khasanov R, Zheng L, Philco-Salas M, Suarez T, Santamaria J, Forster G, McCloud PI. Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomised phase III noninferiority trial. Ann Oncol. 2009 Apr;20(4):666-73.
  31. ↑ Cunningham D, Starling N, Rao S, Iveson T, Nicolson M, Coxon F, Middleton G, Daniel F, Oates J, Norman AR; Upper Gastrointestinal Clinical Studies Group of the National Cancer Research Institute of the United Kingdom. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med. 2008 Jan 3;358(1):36-46.
  32. ↑ Okines AF, Norman AR, McCloud P, Kang YK, Cunningham D. Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials: evaluating capecitabine-based combination chemotherapy and infused 5-fluorouracil-based combination chemotherapy for the treatment of advanced oesophago-gastric cancer. Ann Oncol. 2009 Sep;20(9):1529-34.
  33. ↑ Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, Lordick F, Ohtsu A, Omuro Y, Satoh T, Aprile G, Kulikov E, Hill J, Lehle M, Rüschoff J, Kang YK; ToGA Trial Investigators. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97.
  34. ↑ Yelena Yuriy Janjigian, Johanna C. Bendell, Emiliano Calvo, Joseph W. Kim, Paolo Antonio Ascierto, Padmanee Sharma, Patrick Alexander Ott, Petri Bono, Dirk Jaeger, T.R. Jeffry Evans, Filippo G. De Braud, Ian Chau, Marina Tschaika, Christopher T. Harbison, Chen-Sheng Lin, Dung T. Le. CheckMate-032: Phase I/II, open-label study of safety and activity of nivolumab alone or with ipilimumab in advanced and metastatic gastric cancer. Journal of Clinical Oncology 34, no. 15_suppl (May 2016) 4010-4010.
  35. ↑ Kang J., Lee S., Lim D., Park K., Oh S., Kwon H., et al. (2012) Salvage chemotherapy for pretreated gastric cancer: a randomized phase III trial comparing chemotherapy plus best supportive care with best supportive care alone. J Clin Oncol 30: 1513–1518.
  • Herceptin Israeli MoH approved prescribing information.
  • Xeloda Israeli MoH approved prescribing information.

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר תמי בירנבוים גל, מנהלת רפואית, חברת רוש
הערך עודכן על ידי ד"ר ליאור זרניצקי בשנת 2017 ועל ידי ד"ר עופר מרגלית בשנת 2024