הפרעות בשומני הדם בסוכרת - Lipid disorders in diabetes

הדפס

הפרעות בשומני הדם בסוכרת
Lipid disorders in Diabetes
יוצר הערך	ד"ר חופית כהן, פרופ' דרור חרץ, פרופ' איתמר רז וד"ר חוליו וינשטיין

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – דיסליפידמיה בסוכרת

טרשת העורקים המוקדמת נמצאה כסיבה העיקרית לתמותה ולתחלואה הקרדיו-וסקולארית בחולי סוכרת. מחקרים מצאו, שטיפול אינטנסיבי בסטטינים, המוריד את רמת ה-LDL מתחת ל-70 מ"ג/ד"ל, לא רק מאט את התקדמות הטרשת, אלא אף עוצר את התקדמותה ומביא לנסיגתה.

הקדמה

הסיבה העיקרית לתמותה ולתחלואה הקרדיו-וסקולארית בחולי סוכרת היא טרשת העורקים המוקדמת. שכיחותה של מחלת לב איסכמית בקרב חולי סוכרת מסוג 2 גדולה פי 2-4 ביחס לכלל האוכלוסייה ובסקר קנדי נמצא שהסיכון של חולים אלו ללקות במחלות לב מקדים ב- 15 שנה ומגדיל את שיעור אוטם שריר הלב בגילאים 20-49 עד פי 40 בהשוואה ללא סוכרתיים (1). התמותה בקרב חולי סוכרת עם טרשת עורקים שמקורה במחלת לב איסכמית היא פי 3-6 ביחס לכלל האוכלוסייה וכ- 75-80% מחולי הסוכרת מסוג 2 מתים מטרשת עורקים וסיבוכיה. סוכרת מסוג 2 הוגדרה בשנת 2001 כ-"coronary heart disease equivalent" מבחינת ערכי המטרה לטיפול בערכי הכולסטרול בדו"ח של Adult- National Cholesterol Education Program ATP III) Treatment Panel III ו-(NCEP).‏(2)

==דיסליפידמיה סוכרתית==במשק הליפידים בפלזמה בחולי סוכרת קיימים ליקויים ייחודיים בשכיחות גבוהה. ליקויים אלו תורמים לסיכון הקרדיו-וסקולארי המוגבר שלהם (3). דיסליפידמיה סוכרתית קיימת מעל ל-90 אחוז של חולי סוכרת מסוג 2 גם ללא מחלות קרדיו-וסקולאריות (4). ליקויים אלו נבדלים בין סוכרת מסוג 1 לסוג 2. בקרב חולי סוכרת, כמו בקרב אנשים שאינם חולי סוכרת, רמות שומנים גבוהות יכולות להיות קשורות למצבים שאינם קשורים להיפרגליקמיה ולתנגודת לאינסולין, כמו למשל מחלות כליות, תת-פעילות של בלוטת התריס, מחלת כבד או הפרעות גנטיות במשק הליפופרוטאינים.

אחת התצפיות החשובות שנמצאה במחקר ה-DCCT‏ (The Diabetes Control & Complications Trial) בסוכרת מסוג 1 הייתה הזיקה בין מידת האיזון הגליקמי לליקויים במשק השומנים (5). איזון גליקמי טוב היה קשור לפרופיל שומני דם תקין אך במקרים של חוסר איזון נמצאה הפרעה משולבת של ערכי LDL-כולסטרול (להלן LDL) גבוהים מעט, ערכי ה-HDL-כולסטרול (להלן HDL) נמוכים, והיפר-טריגליצרידמיה. בסוכרת מסוג 2 קיימת לעתים קרובות דיסליפידמיה סוכרתית כשילוב של ערכי LDL תקינים או גבוהים קמעה, ערכי HDL נמוכים והיפר-טריגליצרידמיה (6).

בנוכחות תנגודת לאינסולין, יש שחרור מואץ של חומצות שומן חופשיות מרקמת השומן. הן מגיעות לכבד בכמות גדולה ומהוות, בנוכחות עודף גליצרול הנובע מעודף סוכר, בסיס להיווצרות עודפת של VLDL.
ליפופרוטאין ליפז הוא אנזים המצוי בכלי דם קטנים, הגורם לפירוק של טריגליצרידים המגיעים אליו מ- VLDL ומכילומקרונים. חומצות השומן המשתחררות משמשות ברקמת השריר והשומן כמאגר אנרגטי. פעילות הליפופרוטאין ליפז בחולי סוכרת נמוכה יותר מאשר באנשים ללא סוכרת ופעילותו משתפרת עם איזון ערכי הסוכר. לכן, עודף יצירה של VLDL בכבד והשהייה של פירוקו באמצעות הליפופרוטאין ליפז מגבירות את ההיפטריגליצרידמיה בחולי סוכרת, ואת משך שהייתם במחזור הדם.

חולי סוכרת סובלים משיעור אירועים כליליים גבוה יותר למרות ערכי ליפופרוטאינים דומים בלא סוכרתיים וזאת בגלל שינויים איכותיים ולא רק כמותיים בשומני הדם (7). שינויים מטבוליים אלו כוללים חלקיקי small dense atherogenic LDL שהם חלקיקי LDL "דחוסים" יותר, עתירי כולסטרול הנוטים לעבור שינויים חמצונים ומעודדים התפתחות והתקדמות לטרשת העורקים. חלקיק נוסף שמעורב בתהליך הטרשתי הוא ליפופרוטאין (a), שהוא חלקיק LDL אליו קשור גליקופרוטאין - (apolipoprotein(a. ערך גבוה של ליפופרוטאין (a) נמצא בעיקר בחולי סוכרת עם מיקרואלבומינוריה והוא מקדם השקעת כולסטרול בתאי קצף שבנגע הטרשתי. את הנטייה לדיסליפידמיה סוכרתית ניתן לאמוד באופן מעשי בכמה דרכים: ערך ה- Non-HDL כולסטרול משקף את סך הכולסטרול שנמצא בחלקיקים אתרוגנים. את ערך זה ניתן לחשב מתוך תוצאות פרופיל השומנים של כל חולה סוכרתי, דרך הפחתת ערך HDL-C מסך הכולסטרול בפלזמה ז"א TOTAL CHOLESTEROL-HDL-C. (ערכי מטרה בחולי סוכרת- ראה למטה) רמת אפו-13 בפלזמה נקבעת על ידי מספר חלקיקי ה-LDL וחלקיקי ה-LDL ה"דחוסים" ומהווה מדד מדויק לסיכון למחלת לב וכלי דם בחולי סוכרת ובאילו שאינם סוכרתיים. אומנם ערך Non-HDL כולסטרול משקף במידה מסוימת את רמת אפו-3 אך עדיף למדוד באופן ישיר את רמת אפו-13 ישירות בפלזמה. ניתן אף למדוד בנקל את רמת Lipoprotein (a) בפלזמה בטכניקות שונות, ויש טעם לבצע בדיקה זו במיוחד בחולים עם מחלת לב בגיל צעיר וערכי כולסטרול "סבירים".

במרבית המעבדות ערך ה-LDL אינו נמדד ישירות, אלא מחושב בנוסחת פרידוואלד לפיה TOTAL CHOLESTEOL - HDL-C - [VLDL/5] = LDL-C.

שימוש בנוסחא זו בחולי סוכרת עלול לתת ערך נמוך ומוטעה של LDL מפאת ההיפר-טריגליצרידמיה ואין להשתמש בה בערכי טריגליצרידים מעל 400 מ"ג/ד"ל. בנוכחות היפר-טריגליצרידמיה, יש להשתמש בטכניקה של מדידת LDL ישירה (8).

יעילות הטיפול בערכי הליפידים בחולי סוכרת התועלת מטיפול תרופתי להורדת רמת שומני הדם על התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולארית הודגמה בתוצאות של מחקרים שפורסמו במהלך העשורים האחרונים. חלק מהמחקרים תוכננו במיוחד לחולי סוכרת ובחלקם ניתן היה לנתח את התוצאות בחולי הסוכרת שנטלו חלק במחקר. מרביתם ככולם, עסקו בחולי סוכרת מסוג 2.

מניעה ראשונית - סוכרת מסוג 2

Diabetes Atorvastatin Collaborative Study - CARDS

במחקר זה שהיה אקראי ומבוקר נבדקה השפעת הטיפול באטורבסטטין בקרב 2838 חולי סוכרת ללא מחלת לב וכלי דם, עם רמת LDL מתחת ל- 160 מ"ג/ד"ל ועם אחד מגורמי הסיכון הבאים: עישון, יתר לחץ דם או פגיעה מיקרו-וסקולארית בכליות או בעיניים (9). לאחר 4 שנות מעקב נמצאה ירידה של 27% בתמותה הכללית, 37% בתחלואה הלבבית ו - 48% באירועי השבץ המוחי ע"י טיפול באטורבסטטין בהשוואה לבקרה.

מטה-אנליזה במניעה ראשונית

במטה-אנליזה של ששה מחקרים שעסקו במניעה ראשונית נמצא שהורדת רמת שומני הדם בחולי סוכרת הפחיתה באופן משמעותי את הסיכון היחסי (0.78) לאירועים קרדיו-וסקולאריים וכדי להפיק תועלת עבור מטופל אחד, יש לטפל ב-34-35 סוכרתיים (10) (Number needed to treat). הממצאים במטה-אנליזה נוספת שכללה 14 מחקרים אקראיים ומבוקרים עם מעל 90 אלף חולים סוכרתיים ולא- סוכרתיים הראו שהירידה בשיעור התחלואה הקרדיו-וסקולארית ע"י טיפול בסטטינים הייתה ביחס ישר להורדת רמת הכולסטרול בכל תתי הקבוצות, כולל באלו עם רמת LDL מתחת ל-100 מ"ג/ד"ל, ובסוכרתיים ללא רקע של מחלות לב וכלי דם (11).

מניעה שניונית - סוכרת מסוג 2

The Scandinavian Simvastatin Survival Study‏ (4S)

זהו אחד המחקרים הראשונים האקראיים והמבוקרים בו הודגמה ההשפעה החיובית של הטיפול בסטטינים במניעה שניונית בחולים כליליים. הטיפול בסימבסטטין בחולי סוכרת או בחולים עם הפרעה ברמת הגלוקוזה בצום (IFG) הוריד בצורה משמעותית את שיעור האירועים הכליליים לשיעור דומה באלו ללא סוכרת וב - 50% בהשוואה לבקרה (12,13).

The Heart Protection Study‏ (HPS)

מטרת מחקר זה שהיה אקראי ומבוקר הייתה לבחון השפעת הטיפול בסימבסטטין במינון 40 מ"ג על 20,000 חולים עם היסטוריה של מחלות לב וכלי דם (14). מרבית חולי הסוכרת (רובם מסוג 2) שנכללו במחקר (56%) סבלו ממחלות לב וכלי דם. בשליש מהם הייתה הרמה הבסיסית של ה - LDL מתחת ל- 116 מ"ג/ד"ל, ברבע נעו הערכים בין 116-135 מ"ג/ד"ל וב-42% הנותרים מעל 135 מ"ג/ד"ל. נמצאה ירידה של 25% בשיעור האירועים הכליליים, שבץ מוחי או בצורך לרה-וסקולריזציה בקרב כל חולי הסוכרת שטופלו בסימבסטטין לעומת הבקרה. ירידה של 33% בשיעור האירועים הקרדיו-וסקולאריים נמצאה גם בקרב חולי הסוכרת ללא מחלת לב וכלי דם (לכאורה "מניעה ראשונית") שטופלו בסטטין וגם בחולי הסוכרת עם ערכי LDL מתחת ל-116 מ"ג/ד"ל. ממצאי מחקר זה הראו שטיפול בסטטינים הוא יעיל בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולארי בכל חולי הסוכרת כולל אלו ללא מחלת לב וכלי ודם ואלו עם רמת LDL בסיסית נמוכה.

The Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in Non-Insulin-Dependent Diabetes‏ (Mellitus (ASPEN

במחקר זה שהיה אקראי ומבוקר לא נמצא הבדל לאחר מעקב של 4 שנים בהיארעות הקרדיו-וסקולארית בין חולי סוכרת (חלקם לאחר אירוע כלילי עם רמת LDL מעל 140 מ"ג/ד"ל וחלקם עם רמת LDL מעל 160 מ"ג/ד"ל ללא היסטוריה כלילית) שטופלו באטורבסטטין במינון של 10 מ"ג לעומת הבקרה (15). החוקרים מציינים שתוצאות אלו מוטות כנראה בגלל המינון הנמוך של הסטטין, בסיכון הנמוך יחסית של החולים בגלל הסוכרת שאובחנה רק לאחרונה ובגלל שינוי בפרוטוקול כאשר חלק מחולי הבקרה טופלו בסטטין.

מטה-אנליזה במניעה שניונית

במטה-אנליזה של שמונה מחקרים שעסקו במניעה משנית נמצאה ירידה משמעותית בסיכון הקרדיו-וסקולארי (0.76) בחולי סוכרת ע"י הורדת רמת שומני הדם ע"י סטטינים ומספר החולים שיש לטפל כדי להפיק תועלת לחולה אחד Number) (needed to treat, נע בין 13-14 (10). במטה אנליזה נוספת, שפורסמה באחרונה,ובה נכללו 12 מחקרים אקראיים, מבוקרים וכפולי-סמיות נמצא שטיפול תרופתי (בעיקר ע"י סטטינים) להורדת רמת הליפידים במניעה ראשונית ושניונית היה יעיל במידה שווה בהורדת הסיכון הכלילי (מוות ממחלה כלילית/אוטם בשריר הלב/ביצוע רה-וסקולריזציה כלילית) בחולי סוכרת ובלא סוכרתיים (21% לעומת 23%) (16). חולי הסוכרת הפיקו תועלת גדולה יותר כאשר בוצע תיקון לרמת הסיכון הבסיסית למרות רמת שומנים דומה.

סוכרת מסוג 1 וטיפול למניעת מחלות לב וכלי דם

מחקרים מעטים בלבד עסקו בנושא של סוכרת מסוג 1 וטיפול למניעת מחלות לב וכלי דם. לדוגמא, מקרב כלל המשתתפים ה-Heart Protection Study היו 600 חולי סוכרת מסוג 1 ואף בהם הודגמה ירידת סיכון לאירוע קרדיו-וסקולארי בשיעורים דומים לאלו של סוכרת מסוג 2. בהישען על נתונים אלו, אכן הומלצה הנמכת ערכי LDL גם בחולי סוכרת מסוג 1 (17).

המלצות טיפוליות

תכיפות הבדיקות לפרופיל שומנים בהנחיות העדכניות של האגודה האמריקאית לסוכרת ה-ADAשפורסמו בפברואר 2006, מומלץ לבצע פרופיל ליפידים בצום, לכל הילדים הלוקים בסוכרת, מעל גיל שנתיים בעת אבחנת הסוכרת. בילדים מעל גיל 12 יש לבצע פרופיל ליפידים אם יש סיפור משפחתי של היפרכולסטרולמיה או מחלת לב וכלי דם, שאירעו בגיל צעיר ויש לחזור על הפרופיל אחת לשנה. גם במבוגרים חולי סוכרת, המלצות ה - ADA הן לבדוק פרופיל שומנים לפחות אחת לשנה (18).

ערכי המטרה של שומני הדם בחולי סוכרת

LDL - כולסטרול

בהמלצות ה-ם NCEP/ATP משנת 2001 הוגדרה הסוכרת כשוות ערך למחלת לב כלילית ולכן יש לשאוף להורדת רמת LDL-כולסטרול בחולי סוכרת אל מתחת ל- 100 מ"ג/ד"ל (2).

חולים בעלי סיכון גבוה במיוחד

בעקבות פרסום ה-The Heart Protection Study) HPS) ומחקרים נוספים, עודכנו המלצות אלו והוגדרה קבוצת חולים בעלי בסיכון גבוה במיוחד שאצלם יש לשאוף לרמת LDL נמוכה מ-70 מ"ג/ד"ל (19). קבוצה זאת כוללת חולים לאחר אירוע קרדיו-וסקולארי, חולי סוכרת מסוג 2, חולים עם התסמונת המטבולית וחולים עם גורמי סיכון אחרים שאינם מאוזנים (כמו עישון ויתר לחץ דם). בכל ההנחיות הקודמות-אין התייחסות ייחודית לחולי סוכרת מסוג 1. תמיכה נוספת להנחיות אלו נמצאה בתוצאות מחקר TNT (20) (Treating to New Target). במחקר זה שהיה אקראי וכפול-סמיות נמצא שטיפול באטורבסטטין במינון של 80 מ"ג היה יעיל משמעותית מטיפול במינון של 10 מ"ג בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולארי בחולים עם מחלה כלילית יציבה. בתת הקבוצה של חולי הסוכרת הייתה רמת ה -LDL הבסיסית נמוכה מ130- מ"ג/ד"ל. רמה זאת ירדה לאחר 5 שנות טיפול במינון של 80 מ"ג ל - 77 מ"ג/ד"ל ורק ל- 98 מ"ג/ד"ל ע"י טיפול במינון של 20 מ"ג. שיעור ההיארעות הקרדיו-וסקולארי המשמעותי (אירוע כלילי משמעותי: מוות ממחלה כלילית /אוטם שריר הלב /ביצוע החייאה לאחר אירוע לבבי או שבץ מוחי) היה 13.8% בזרוע ה- 80 מ"ג לעומת 17.9% בזרוע ה - 10 מ"ג - הבדל משמעותי של 25%. לא נמצא הבדל בשיעור תופעות הלוואי בין שני המינונים (21). מחקר PRavastatin Or Atorvastatin PROVE-IT)‏ Evaluation and Infection Therapy -Thrombolysis In (Myocardial Infarction trial. במחקר זה, טופלו חולים עם תסמונת כלילית חדה באחד משני מינונים מרביים של סטטינים- אטורבסטטין 80 מ"ג לעומת פרבסטטין 40 מ"ג. בניתוח התוצאות בחולי הסוכרת, היה שיעור האירועים הלבביים החדים (מוות, אוטם שריר הלב, תעוקה בלתי יציבה המצריכה רה-וסקולריזציה), נמוך באופן משמעותי בקבוצת הטיפול האינטנסיבי ע"י אטורבסטטין במידה דומה ללא סוכרתיים- 21.1% מול 26.6% (22). שני שליש מן המטופלים לא הגיעו לערך המטרה המשותף של LDL - כולסטרול פחות מ-70 מ"ג/ד"ל וערך hs-CRP פחות מ-2.0 מ"ג/ל למרות הטיפול במינון המרבי של האטורבסטטין.

לפי הנחיות ה-ADA, המטרה העיקרית לטיפול היא רמת LDL. יש להמליץ על "שינויים באורחות החיים" בחולי סוכרת צעירים מגיל 40 שלא לקו באירוע קרדיווסקולארי ולטפל בסטטינים בקבוצת גיל זו, כאשר אין הצלחה בהורדת רמת ה- LDL. בחולים מעל גיל 40 ללא אירוע קרדיווסקולרי מומלץ להוריד את רמת ה- LDL ב - 30-40% ע"י סטטינים ללא קשר לרמה הבסיסית. יש להוריד את רמת ה - LDL בחולי סוכרת שלא לקו באירוע קרדיווסקולרי מתחת ל - 100 מ"ג/ד"ל ומתחת ל - 70 מ"ג/ד"ל בחולי סוכרת שסבלו מאירוע קרדיווסקולרי (18).

HDL כולסטרול

לפי ATP III יש לשאוף (לאו דווקא בחולי סוכרת) לערך של 40 מ"ג/ד"ל בגברים, ו-50 מ"ג/ד"ל בנשים (2).

Non-HDL כולסטרול

הפחתת רמת ה-HDL-C מסך הכולסטרול משקפת את רמת הכולסטרול בחלקיקים האתרוגניים. ערך המטרה ל --non HDL-כולסטרול הוא 30 מ"ג/ד"ל מעל רמת ה-LDL.‏(2)

טריגליצרידים

לפי המלצות ה - ADA יש לשאוף להגיע לערך פחות מ-150 מ"ג/ד"ל (18).

המלצות טיפוליות: סטטינים

הסטטינים הם מעכבים תחרותיים של האנזים הקובע את קצב ייצור הכולסטרול בכבד ושמם המלא הוא HMG CoA reductase inhibitors. ירידה זו, בייצור כולסטרול בתוך תא הכבד, גורמת לשחלוף מוגבר של קולטני -LDL שעל קרום תא הכבד. העלייה במספר LDL בכבד, גוררת בעקבותיה קליטה מוגברת של ליפו-פרוטאינים עתירי כולסטרול מהדם ההיקפי לכבד. קליטה מוגברת זאת של חלקיקי LDL בנוכחות דיכוי של ייצור כולסטרול כבדי, מביאה בסיכומו של דבר לירידה ברמת הכולסטרול הכללי ה-LDL -כולסטרול בפלזמה. קיימת גם ירידה בייצור הכבדי של חלקיקי VLDL שנקלטים בכבד על ידי הקולטן ל -LDL. ירידה זאת קשורה גם בהורדת רמת הטריגליצרידים ע"י הסטטינים כי -VLDL הוא נשא הטריגליצרידים העיקרי (23). הטיפול בסטטינים אף משנה את גודל חלקיקי ה-LDL לחלקיקים גדולים יותר ו"דחוסים" פחות.

מנגנון הפעולה של הסטטינים הוא דומה אבל קיים שוני ביניהם במבנה הכימי, בפרופיל הפרמקוקינטי ובהשפעתם על שומני הדם. תכונת המסיסות שלהם במים משפיעה על ספיגתם, פיזורם, המטבוליזם והפרשתם (טבלה מספר 1) (24,25). לובסטטין (שהוצא משימוש), פרבסטטין (Lipidal) וסימבסטטין (למשל Simovil) הופקו בתחילה משמרים, ומחצית זמן חייהם נעה בין 1-3 שעות. אטורבסטטין (Lipitor), פלובסטטין (pitavastatin ,(Lescol (אין בארץ) ורוסובסטטין (Crestor) הם תרכובות סינתטיות עם מחצית חיים שנעה בין שעה של פלובסטטין עד 19 שעות של רוסובסטטין. מבחינת מטבוליזם, פלובסטטין עובר מטבוליזם דרך CYP2C9. לעומתו, פרבסטטין, pitavastatin ורוסובסטטין עוברים מטבוליזם מועט ע"י הציטוכרום. אטורבסטטין, סימבסטטין ולובסטטין עוברים מטבוליזם בציטוכרום CYP3A4) P450). תופעות הלוואי של הסטטינים אינם שכיחות, והעיקריות הם פגיעה כבדית ומיופתיה (מעורבות שרירית). הסיכון לתופעות הלוואי, עולה כאשר מטפלים בתרופות נוספות העוברות פינוי במסלול ציטוכרום זהה לסטטינים, ובמינוני סטטינים גבוהים (26).

קיים גם שוני בזמינות הביולוגית של הסטטינים, כאשר הנמוכה ביותר היא של הסימבסטטין. הבדלים נוספים הם במידת המסיסות במים: אטורבסטטין, סימבסטטין ופלובסטטין הן תרופות ליפופיליות, פרבסטטין ורוסובסטטין הם הידרופיליות יחסית. בסטטינים הליפופילים קיים פעפוע סביל של התרופה דרך קרום תא הכבד , והסטטינים ההידרופיליים נכנסים לתא הכבד במנגנון פעיל. לפרבסטטין ולרוסובסטטין יש סלקטיביות גדולה יותר לכבד מאשר הסטטינים הליפופילים. הכניסה לתא השריר, תלויה בפעפוע סביל, ולפיכך מוגברת בסטטינים ליפופילים וירודה בסטטינים הידרופילים. לפיכך הנטייה למיופתיה היא פחותה ע"י טיפול בפרבסטטין ההידרופילי (אך השפעתו על הורדת רמת הכולסטרול פחותה) (26). לסטטינים יש אפקט מתון של העלאת HDL של כ-5% בלבד, אך לרוזובסטטין אפקט גבוה יותר (23). פרט להשפעתם על שומני הדם מעורבים הסטטינים בעוד מנגנונים. הטיפול בסטטינים מפחית ומייצב רבדים טרשתיים, משפר את תיפקוד האנדותל, מקטין את הנטייה לקרישיות-יתר ומצמצם את התהליך הדלקתי שמעורב בטרשת (27). פעילות אחרונה זאת, מתבטאת בהורדת רמת ה-hs-C-reactive protein (להלן CRP) שהוא סמן דלקתי שקשור כנראה לאירועים קרדיו-וסקולאריים (28). ירידה ברמת ה–CRP העידה במחקר REVERSing REVERSAL)‏(Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering על נסיגה בתהליך הטרשתי התוך-כלילי ללא תלות בירידה ברמת ה - LDL.‏(29)

אין עדיין מחקר "ראש בראש" שמשווה את השפעת הסטטינים השונים על הדיסליפידמיה הסוכרתית. הסטטינים היעילים ביותר להורדת רמת הכולסטרול הם רוסובסטטין ואטורבסטטין, טיפול בסטטינים אלו מקטין גם את רמת הטריגליצרידים ב-25% ובכך משפר את מרכיב ההיפר-טריגליצרידמיה, השכיחה בחולי סוכרת (30). טיפול אינטנסיבי בסטטינים שמוריד את רמת ה - LDL מתחת ל - 70 מ"ג/ד"ל, מאט לא רק את התקדמות טרשת העורקים אלא אף עוצר את התקדמותה ומביא לנסיגתה. עובדה זאת הודגמה אמנם לא בחולי סוכרת במחקר REVERSAL (אטורבסטטין 80 מ"ג לעומת פרבסטטין 40 מ"ג) ובמחקר A Study To Evaluate the Effect of ASTEROID) Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived‏ (Coronary Atheroma Burden (רוסובסטטין במינון של 40 מ"ג ללא קבוצת ביקורת) כאשר טיפול אגרסיבי בסטטינים הביא לירידה משמעותית בנפח הטרשת התוך-כלילית שנבדקה ע"י אולטרסאונד תוך-כלי (31) (IVUS). במחקר המבוקר ASPEN שהוזכר לעיל לא נמצא הבדל משמעותי בהיארעות הקרדיו-וסקולארית בין טיפול באטורבסטטין במינון של 80 מ"ג לבין מינון של 10 מ"ג והסיבות מוסברות לעיל.

המלצות טיפוליות: נגזרות החומצה הפיברית-פיבראטים

הפיבראטים הם אגוניסטים לקולטן הגרעיני PPAR- a, ובכך משפיעים על משק הליפידים. הקולטן PPAR- a , קשור לוויסות מטבוליזם הליפידים ברקמות שונות כמו שריר וכבד. הפעלת גורמי שעתוק וביטוי גנים מסוימים, נוצרת לאחר קישור ליגנדים אנדוגניים (חומצות שומן ונגזרותיהן) לקולטן PPAR- a. הגנים שמושפעים ע"י PPAR- a מקודדים לאנזימים וחלבונים נשאים, בעלי חשיבות בתהליכים המטבוליים של הליפידים וחומצות השומן. ל- PPAR- a גם פעילות "פליאוטרופית" נוגדת דלקת ונוגדת תהליכים מקדמי-טרשת (32).

שני התכשירים שקיימים בארץ הם Bezafibrate (כמו Bezalip, Norlip) ו- Lipanor) Ciprofibrate) (טבלה מספר 2). Fenofibrate עתיד להגיע לישראל בעתיד. טיפול בפיבראטים מוריד את ערכי הטריגליצרידים בממוצע ב-30%, עם השפעה מתונה על ייצור LDL- VLDL ומעלה את רמת ה - HDL ורמת האפופרוטאין 33) AI). הפיבראטים משפיעים לטובה על חלקיקי LDL "דחוסים" ומתוכם מוריד ה- Bezafibrate באופן ייחודי, את ערכי ה-(lipoprotein(a (34).

התשובה לשאלה האם לפיבראטים יש עדיין מקום לאור תוצאות המחקרים בסטטינים היא חיובית בכל הנוגע לדיסליפידמיה הסוכרתית (35). חלק גדול מחולים אלו סובלים מהתסמונת המטבולית והורדת רמת הטריגליצרידים, העלאת רמת ה - HDL והשיפור ב- LDL "הדחוסים" יכולה לתרום רבות להורדת הסיכון של תסמונת זאת.

מחקרים למניעה ראשונית עם פיבראטים

מחקר Helsinki Heart Study

במחקר נבחנה ההשפעה של מתן גמפיברוזיל על הסיכון לאירוע כלילי ב-4081 גברים. בקבוצת הגמפיברוזיל, שיעור מחלת לב כלילית הופחת ב-34% יחסית לאינבו (36). בתת אנליזה על 135 חולי סוכרת, שיעור האירועים הכליליים היה 3.4% בקבוצת הגמפיברוזיל לעומת 10.5% בקבוצת האינבו, אך ללא משמעות סטטיסטית מפאת המדגם הקטן (36).

מחקרים למניעה משנית עם פיבראטים

מחקר ה-Veterans Affairs High- VA-HIT Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial

במחקר זה נטלו חלק 2531 גברים חולי לב, עם ערכי HDL נמוכים וערכי LDL נמוכים יחסית. מתן גמפיברוזיל הפחית את שיעור האירועים הקרדיו-וסקולאריים (38). גם בתת אנליזה לחולי סוכרת, גמפיברוזיל היה יעיל בהפחתה של שיעור אירועים קרדיו-וסקולאריים ב-32%, ותמותה לבבית ב-41% (39).

מחקרים על טיפול בפיבראטים בחולי סוכרת

DAIS - Diabetes Atherosclerosis Intervention Study

תוצאות מחקר מבוקר זה שבו נכללו 418 חולי סוכרת עם היפר-טריגליצרידמיה, רמת LDL גבוהה במעט ורמת HDL נמוכה הראו שטיפול בפנופיבראט הוריד בצורה משמעותית במעקב בן 3 שנים את קצב ההיצרויות התוך-כליליות ואת שיעור האירועים הקרדיו-וסקולאריים לעומת הבקרה (40).

FIELD - Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes

במחקר אקראי ומבוקר זה נטלו חלק 9795 חולי סוכרת מסוג 2, כאשר שני שליש מהם ללא מחלת לב וכלי דם. הטיפול בפנופיבראט לאחר מעקב בן חמש שנים הביא לירידה לא משמעותית של 11% בנקודות הסיום הראשוניות (שילוב של מוות קרדיו- וסקולארי או אוטם שריר הלב) בהשוואה לבקרה (41). התוצאה הלא משמעותית נובעת כנראה משיעור גדול של חולים שנטלו סטטינים בבקרה. לעומת זאת, נמצאה ירידה משמעותית בסך האירועים הקרדיו-וסקולאריים בעיקר בגלל ירידה משמעותית בהיארעות של אוטם שריר הלב ללא תמותה.

פיבראטים ושיפור ברגישות לאינסולין

השפעת הטיפול בפיבראטים על התנגודת לאינסולין נבדקה במחקר המבוקר הישראלי BIP 42‏ (Bezafibrate Infarction Prevention). התנגודת לאינסולין נבדקה בנסיוב של 2500 חולים כליליים לאחר שנתיים של טיפול בבזאפיבראט. הרמה הגבוהה ב - 88% של תנגודת לאינסולין (חושבה לפי HOMA-IR) שנמצאה לפני הטיפול בקרב 351 חולי סוכרת (לעומת הבקרה) עלתה לאחר הטיפול ב - 34.4% בבקרה לעומת עלייה לא משמעותית של 6.6% במטופלי ה-Bezafibrate.

יתרונות השילוב של פיבראט וסטטין

השילוב מיועד לשפר את כל מרכיבי הדיסליפידמיה הסוכרתית כולל העלאת רמת ה - HDL, הורדת רמת ה LDL, הסטת פיזור חלקיקי ה - LDL ה"דחוסים" וקטנים לחלקיקים גדולים יותר והורדת רמת הטריגליצרידים. מספר הפרסומים בשטח זה הוא קטן ואין כל מידע על ההשפעה של שילוב זה על התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולארית (43). השפעה זאת נחקרת במחקר The Action to Control ACCORD) (Cardiovascular Risk in Diabetes בו נבדקת יעילות הטיפול המשולב של פנופיבראט וסימבסטטין על התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולארית. תוצאות מחקר זה עתידות להתפרסם ב- 2010.

בכל מקרה, יש לזכור שלשילוב זה יש השפעה הדדית על המטבוליזם של שתי התרופות ולכן יש להימנע ממתן שילוב זה בחולי אי ספיקת כליות או בקשישים. השילוב עלול להעלות את הסיכון לעליית אנזימי הכבד, למיופתיה ואף לרבדומיוליזיס כפי שקרה במחקר בו שילוב של גמפיברוזיל (פיבראט שאינו בארץ) עם סריבסטטין (שהוצא משימוש) גרם להופעת מיופתיה ורבדומיוליזיס סוערת סמוך להתחלת הטיפול (44).

מעכבי cholesterol-ester-transfer CETP) protein)

אחד ממרכיבי הדיסליפידמיה הסוכרתית הוא HDL נמוך.

מאפיין זה של דיסליפידמיה טרשתית מופיע גם בתסמונת המטבולית. הטיפול בפיבראטים או בניאצין אמנם מעלה את רמתו בשיעור מסוים אבל החיפוש אחרי תרופה שתעלה את רמת ה - HDL בצורה משמעותית הביא ליצירת תרופות שמעכבות את ה - CETP. לחלבון נשא זה, תפקיד משמעותי במטבוליזם ושינוע הכולסטרול במסגרת reverse cholesterol transport. בשלב הנוכחי קיימים שני מעכבי JTT- - CETP 705 ו -45) Torcetrapib). טיפול ב- Torcetrapib בנבדקים בריאים, מעלה את ערכי ה-HDL בשיעור הנע בין 16%-91% בטווח המינונים שנבדקו (45). לאחרונה הופסק מחקר ה -ILLUMINATE שבו ניתן Torcetrapib בשילוב עם אטורבסטטין בגלל עלייה משמעותית בתמותה ובתחלואה הלבבית. עדיין לא ברור אם ממצא זה נגרם ע"י ה- Torcetrapib או בגלל השילוב שלו עם סטטין.

נגזרות החומצה ניקוטינית-ניאצין ואציפימוקס

ניאצין משפיע לטובה על כל מרכיבי הדיסליפידמיה הסוכרתית ע"י העלאת רמת ה - HDL ב-30%, הורדת רמת ה - LDL ב-10-25% וערכי הטריגליצרידים ב-30%. ניאצין מקטין גם את מספר חלקיקי ה- LDL ה"דחוסים" הקטנים. הבעיה היא בהשפעתו השלילית על האיזון הגליקמי ועל החמרת העמידות לאינסולין. באחד המחקרים נאלצו כשני שליש מחולי הסוכרת שטופלו בניאצין עם שחרור מושהה לנשור מהמחקר מפאת עלייה של ערכי הגלוקוזה ותופעות לוואי שונות (46). למרות כל זאת, יש מקום לטיפול בניאצין כתחליף לכישלון הטיפול בסטטינים ופיבראטים בחולי סוכרת עם HDL נמוך והיפר-טריגליצרידמיה (47). הטיפול בנגזרת של החומצה הניקוטינית - Olbetan) acipimox) משפר גם הוא את מרכיבי הדיסליפידמיה הסוכרתית ובניגוד לניאצין הוא משפר את הרגישות לאינסולין בסוכרת מסוג 2 (48).

(Ezetrol)‏ Ezetimibe

אזטימייב, או בשמה המסחרי איזיטרול היא התרופה הראשונה מסוגה המעכבת ספיגת כולסטרול מהמזון ומחומצות המרה בתא המעי שאושרה לשימוש בארה"ב בשנת 2002, במינון 10 מ"ג ליום. טיפול בתרופה זו מוריד את רמת ה - LDL ב-15-20%, את רמת הטריגליצרידים ב - 10% ומעלה את רמת ה - HDL בסביבות 1% (49).

במחקר Examination of Potential Lipid EXPLORER) Modifying Effects of Rosuvastatin in Combination (with Ezetimibe versus Rosuvastatin Alone שתוצאותיו הוצגו בכנס של החברה העולמית לקרדיולוגיה בברצלונה בספטמבר, 2006 נמצא שטיפול משולב של רוסובסטטין 40 מ"ג עם אזטימיב הוריד את רמת ה - LDL ב - 70% וגם את רמת ה-CRP. אין עדיין כל פרסום לגבי השפעת שילוב אזטימייב וסטטין על התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולארית בחולים בסיכון גבוה ככלל ובחולי סוכרת כפרט. ההנחה היא ששילוב זה שמוריד את רמת ה - LDL בצורה כ"כ משמעותית יתבטא גם בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולארי (50).

Fish oil‏ (omega-3 fatty acids)

בסקירת 48 מחקרים אקראיים שפורסמה לאחרונה לא נמצאה כל השפעה של שומני אומגה 3 הן קצרי והן ארוכי השרשרת על התמותה הכללית ולא על התחלואה הקרדיו-וסקולארית (51) . טיפול בשומני אומגה שלוש מוריד אמנם את ערכי הטריגליצרידים בפלזמה אלא שמינון גבוה מעלה את רמת הגלוקוזה ואת מספר חלקיקי ה-LDL הדחוסים והאתרוגנים (52).

Thiazolidinediones (גליטזונים) והשפעתם על הדיסליפידמיה הסוכרתית

הטיפול בסוכרת בגליטזונים שהם אגוניסטים של peroxisome PPARa) proliferator-activated receptor a) ניתן כידוע לשיפור בתיפקוד של תאי ביטא והרגישות לאינסולין. משתי התרופות שקיימות כיום הפיוגליטזון מוריד את רמת ה -LDL והטריגליצרידים בעוד שהרוזיגליטזון מעלה את רמת ה -HDL ובצורה מתונה גם את רמת הטריגליצרידים (53). שתי התרופות משפרות את גודלו של חלקיק ה-LDL והפיוגליטזון משפר את תיפקוד האנדותל בחולי סוכרת-ללא קשר לאיזון הגליקמי (54).

במחקר האקראי, המבוקר וכפול הסמיות PROACTIVE Prospective Pioglitazone Clinical Trial in) (Macrovascular Events נמצא לאחר 3 שנות מעקב שהטיפול בפיוגליטזון חולי סוכרת מסוג 2 עם לפחות גורם סיכון קרדיו-וסקולארי נוסף ירידה לא משמעותית של 10% בנקודת הסיום הראשונית (תמותה לא-לבבית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, כריתת אבר, תסמונת כלילית חדה וביצוע צנתורים או ניתוח מעקפים) אבל ירידה משמעותית בתמותה הכללית ובהיארעות אוטם שריר הלב או שבץ מוחי לעומת הבקרה (55) . ההשפעה על הדיסליפידמיה התבטאה בעליית ה - HDL ב - 19% (לעומת עלייה של 10% בבקרה), ירידה של 11% ברמת הטריגליצרידים (לעומת עלייה של 2% בבקרה) אבל עלייה של 7.2% ב- LDL (לעומת ירידה של 4.9% בבקרה). שילוב של מטפורמין ופיוגליטזון בטיפול בחולי סוכרת מסוג 2 או בחולי התסמונת המטבולית לעומת שילוב עם רוזיגליטזון הביא לשיפור משמעותי בכל ערכי שומני הדם כולל ליפופרוטאין (56) (a).

מעורבות ליפופרוטאין (a) כגורם סיכון קרדיו-וסקולארי בסוכרת

כמוזכר לעיל, רמה גבוהה של ליפופרוטאין (a) קיימת בחולי סוכרת עם מיקרואלבומינוריה. רמה גבוהה של ליפופרוטאין (a) היא גורם סיכון אתרוגני חזק , אבל עדיין לא ברור האם הוא מהווה חזאי לסיכון הקרדיו-וסקולארי גם בסוכרת (57). אין כיום כל טיפול תרופתי יעיל להורדת רמתו אם כי יש השפעה מועטה לטיפול בניאצין, במעכבי האנזים המהפך (ACEI) בחולים עם פרוטאינוריה, באסטרוגנים, בבזפיבראט ובאפרזיס שהיא שיטה יעילה אך פולשנית ויקרה.

יעילות הטיפול בסטטינים בקשישים סוכרתיים

אין מחקר ייחודי שעסק בהשפעת הטיפול בסטטינים בקשישים חולי סוכרת על הסיכון הקרדיו-וסקולארי. בסקירת ספרות נרחבת משנת 2005 נמצא שההטבה שמושגת ע"י טיפול בסטטינים מתקיימת גם בחולים עד גיל 82 בעיקר לגבי שבץ מוחי (58). בעדכון הנחיות ה - NCEP ATP III בשנת 2004 יש התייחסות לטיפול בסטטינים לגילאי 65-80 (19). להלן תוצאות מספר מחקרים בשטח זה:

מניעה ראשונית

במחקר האקראי והמבוקר Anglo Scandinavian ASCOT) (Cardiac Outcomes Trial נמצא שטיפול כבר לאחר שנה באטורבסטטין בחולי יתר לחץ דם וסוכרת מסוג 2 בגיל 40-79 (שני שליש מעל גיל 60) הוריד את רמת הכולסטרול ב- 50 מ"ג/ד"ל ואת הסיכון לשבץ מוחי עם וללא תמותה ל - 0.73, את הסיכון לסך האירועים הקרדיו-וסקולאריים ל - 0.89, את הסיכון לאירועים כליליים ל - 0.71 ואת הסיכון לתמותה ל - 0.87 בהשוואה לבקרה (59).

מניעה משנית

במחקר האקראי והמבוקר PROSPER‏ (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) נמצא שלאחר 3 שנות טיפול בפרבסטטין בנשים וגברים בגילאים 70-82 עם סיכון קרדיו-וסקולארי גבוה (10% מהם חולי סוכרת) נמצאה ירידה משמעותית בתמותה ובתחלואה הכלילית (60). במחקר האקראי ומבוקר HPS הוריד הטיפול בסימבסטטין במשך 5 שנים את הסיכון הקרדיו-וסקולארי בחולי סוכרת בכל קבוצות הגיל עד גיל 80 (14). תוצאות דומות נמצאו גם בחולי סוכרת עד גיל 70 במחקר 21) TNT). המסקנה מתוצאות מחקרים אלו היא שהטיפול בסטטינים הוא יעיל בחולי סוכרת קשישים עם גורמי סיכון קרדיו-וסקולאריים לפחות עד גיל 70. אין כיום נתונים לגבי תוצאות טיפול זה בקשישים יותר.

סיכום ההמלצות הטיפוליות

טרשת העורקים מהווה את אחד הגורמים המרכזים לתמותה ותחלואה בחולי הסוכרת משני הסוגים. ההפרעה בשומני הדם בחולים אלו תורמת באופן משמעותי להתפתחות הטרשת. הטיפול היעיל בהפרעות אלו המקובל כיום הוא בעיקר להורדת רמת ה - LDL הן במניעה ראשונית והן במניעה שניונית. בנייר עמדה מטעם החברה לחקר מניעה וטיפול בטרשת עורקים בישראל משנת 2005, מומלץ על טיפול בסטטינים לכל חולה סוכרת מסוג 2 למניעה ראשונית ושניונית להורדת רמת LDL ב- 30-40% מהרמה הטרום-טיפולית. בכל חולה סוכרת יש לשאוף לרמת LDL מתחת ל - 100 מ"ג/ד"ל ובאלו עם מחלה כלילית לרמה מתחת ל -70 מ"ג/ד"ל (61). המלצות דומות פורסמו גם על ידי ה- American College of 18,62) ADA Physicians).

הנחיות האיגודים הקרדיולוגיים בארה"ב כוללות המלצה להורדת רמת ה - LDL ב - 50% כאשר בחולי סוכרת ערך המטרה הוא מתחת ל-100 מ"ג/ד"ל לכל החולים כמניעה שניונית (63). אין הנחיה ברורה לגבי הורדת רמת ה - LDL מתחת ל- 70 מ"ג/ד"ל בחולי סוכרת אבל מתייחסים לכך כאל מטרה טיפולית מתקבלת על הדעת, למניעה משנית בסוכרת. כפי שצוין למעלה, אין נתונים רבים לגבי מתן סטטינים לחולי סוכרת מסוג 1. אף על פי כן, בהנחיות העדכניות לנושא זה, מומלץ לטפל בחולים סוכרת מסוג 1, לפי אותם קוים מנחים של סוכרת מסוג 2, ולפי ערך מטרה של LDL פחות מ-100 מ"ג/ד"ל (17).

יש לטפל בפיבראטים בעיקר באלו עם רמה נמוכה של HDL, עם היפר-טריגליצרידמיה ועם רמה סבירה של 18) LDL). בשלבי מחקר שונים נמצאות תרופות נוספות לשיפור הדיסליפידמיה הסוכרתית (64,65).

טבלה מספר 1 - השוואה בין הסטטינים השונים

---

טבלה מספר 2 - השוואה בין הפיבראטים השונים

ביבליוגרפיה

1. Booth GL, Kapral AK, Fung K, et al. Relation between age and cardiovascular disease in men and women with diabetes compared with non-diabetic people: a population-based retrospective cohort study. Lancet.2006;529:29-36.
2. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III).JAAA.2001;285:2486-2497.
3. O'Brien T, Nguyen TT, Zimmerman BR. Hyperlipidemia and diabetes mellitus. Aayo Clin Proc.1998;73:969-976.
4. Tuomilehto J, Leiter LA, Kallend D.A review of the efficacy of Rosuvastatin in patients with type 2 diabetes. Int J Clin Pract Suppl.2004;143:30-40.
5. Lipid and lipoprotein levels in patients with IDDA diabetes control and complication. Trial experience. Diabetes Care .1992;15:886-894.
6. Yu Y, Lyons TJ.A lethal tetrad in diabetes: hyperglycemia, dyslipidemia, oxidative stress, and endothelial dysfunction. Am J Aed Sci. 2005; 330:227-232.
7. Haffner SA. Lipoprotein (a) and diabetes. Diabetes Care. 1993;16:835-840.
8. Sniderman AD,Blank D, Zakarian R, et al. Triglycerides and small dense LDL: the twin Achilles heels of the Friedewald formula. Clin Biochem. 2003;36:499-504.
9. Colhoun H, Betteridge D, Durrington P, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with Atorvastatin in type 2 diabetes in the CARDS: multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet .2004;364:685-696.
10. Pharmacologic lipid-lowering therapy in type 2 diabetes mellitus: Background paper for the American College of Physicians. Ann Intern Aed .2004; 140:650-658.
11. Baigent C, Keech A, Kearney PA, et al. Efficacy and safety of cholesterol lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Lancet.2005; 366:1267-1278.
12. Pyorala K, Pedersen TR, Kjekshus J, et al. Cholesterol lowering with Simvastatin improves prognosis of diabetic patients with Coronary heart disease: a subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care.1997;20:614-620.
13. Haffner SA, Alexander CA, Cook TJ,et al.Reduced coronary events in simvastatin-treated patients with coronary heart disease and diabetes or impaired fasting glucose levels: subgroup analyses in the 4S.Arch Intern Aed.1999;159:2661-2667.
14. Collins R, Armitage J, Parish S, et al. ARC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with Simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial .Lancet 2003;361:2005-2016.
15. Knopp RH, d'Emden A, Smilde JG ,et al. Efficacy and safety of Atorvastatin in the prevention of cardio- vascular end points in subjects with type 2 diabetes: The Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in Non-Insulin-Dependent Diabetes Aellitus (ASPEN). Diabetes Care. 2006; 29:1478-1485.
16. Costa J, Borges A, David C ,et al. Efficacy of lipid lowering drug treatment for diabetic and non-diabetic patients: meta-analysis of randomised controlled trials. BAJ .2006;332:1115-1124.
17. Libby P, Nathan DA, ,Abraham K, et al. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute-National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases Working Group on Cardiovascular Complications of Type 1 DiabetesAellitus. Circulation .2005;111:3489-3493.
18. Standards of Aedical Care in Diabetes -American Diabetes Association. Diabetes Care.2006; Suppl. 29:S4-S42.
19. Grundy SA, Cleeman JI, Aerz CN, et al. Implications of Recent Clinical Trials for the NCEP ATP III Guidelines. Circulation. 2004;10:227-239.
20. LaRosa C, Grundy SA, Waters DD, et al. Intensive Lipid Lowering with Atorvastatin in Patients with Stable Coronary Disease. N Engl J Aed. 2005;352:1425-1435.
21. Shepherd J, Barter P, Carmena R, et al. Effect of Lowering LDL Cholesterol Substantially below Currently Recommended Levels in Patients with Coronary Heart Disease and Diabetes: The Treating to New Targets (TNT) study. Diabetes Care. 2006;29:1220-1126.
22. Ahmed S, Cannon CP, Aurphy SA, Braunwald E . Acute coronary syndromes and diabetes: Is intensive lipid lowering beneficial? Results of the PROVE IT-TIAI 22 trial. Eur Heart J. 2006;27: 2323-2329.
23. Ginsberg HN .Efficacy and Aechanisms of Action of Statins in the Treatment of Diabetic Dyslipidemia. J of Clin End Aet. 2006;91:383-392.
24. Shitara Y, Sugiyama Y. Pharmacokinetic and pharmacodynamic alterations of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HAG-CoA) reductase inhibitors. Pharmacol Ther. 2006;112:71-105.
25. http://www.uptodate.com
26. Jacobson TA . The safety of aggressive statin therapy: how much can low-density lipoprotein cholesterol be lowered? Aayo Clin Proc. 2006;81:1225-1231.
27. Davignon J. Beneficial cardiovascular pleiotropic effects of statins. Circulation.2004;109: Suppl.III39-43.
28. Nissen SE, Tuzcu EA, Schoenhagen P, et al. Effects of statin therapy on LDL cholesterol, C-reactive protein, and the progression of coronary artery disease. N Engl J Aed. 2005;352:29-38.
29. Nissen SE et al. Effect of intensive lipid lowering on progression of coronary atherosclerosis: evidence for an early benefit from the Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) trial. Am J Cardiol. 2005;96:61F-68F.
30. Wolffenbuttel BHR, Franken AAA, Vincent HH. Cholesterol-lowering effects of Rosuvastatin compared with Atorvastatin in patients with type 2 diabetes CORALL study. J Intern Aed.2005;257:531-539.
31. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAAA. 2006;295:1556-1565
32. Lefebvre P,Chinetti G, Fruchart JC, et al. Sorting out the roles of PPARP in energy metabolism and vascular homeostasis .J Clin Invest. 2006;116:571-580.
33. Hernandez-Aijares A, Lluch I, Vizcarra E et al. Ciprofibrate effects on carbohydrate and lipid metabolism in type 2 diabetes mellitus subjects. Nutr Aetab Cardiovasc Dis.2000; 10:1-6.
34. Goa KL, Barradell LB, Plosker GL. Bezafibrate. An update of its pharmacology and use in the management of dyslipidaemia. Drugs.1996;52:725-753.
35. Bloomfield HE. The role of fibrates in a statin world. Arch Intern Aed .2006;166: 715-176.
36. Frick AH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia: safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Aed .1987;317:1237-1245.
37. Koskinen P, Aanttari A, Aanninen V, et al. Coronary heart disease incidence in NIDDA patients in the Helsinki Heart Study.Diabetes Care. 1992;15:820-825.
38. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Aed 1999 ;341:410-418
39. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Diabetes, plasma insulin and cardiovascular disease: subgroup analysis from the Department of Veterans Affairs high density lipoprotein intervention trial (VA-HIT). Arch Intern Aed. 2002;162:2597-2604.
40. Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomized study. Lancet .2001;357:905-910.
41. Keech A, Simes RJ, Barter P et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:1849-1861.
42. Tenenbaum A, Fisman EZ, Boyko V, et al. Attenuation of progression of insulin resistance in patients with coronary artery disease by bezafibrate. Arch Intern Aed .2006; 66:737¬741.
43. Athyros VG, Papageorgiou AA, Athyrou VV, et al .Atorvastatin and micronized fenofibrate alone and in combination in type 2 diabetes with combined hyperlipidemia. Diabetes Care.2002;25:1198-1202.
44. Bermingham RP, Whitsitt TB, Smart AL, et al. Rhabdomyolysis in a patient receiving the combination of cerivastatin and gemfibrozil.Am J Health Syst Pharm. 2000.1;57:461-496.
45. Chapman AJ. Therapeutic elevation of HDL-cholesterol to prevent atherosclerosis and coronary heart disease. Pharmacol Ther. 2006;111:893-908.
46. Clark RW, Sutfin TA, Ruggeri RB, et al. Raising high-density lipoprotein in humans through inhibition of cholesteryl ester transfer protein: an initial multidose study of torcetrapib. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:490-497.
47. Gray DR, Aorgan T, Chretien SD, et al. Efficacy and safety of controlled-release niacin in dyslipoproteinemic veterans. Ann Intern Aed.1994;121:252-258.
48. Elam AB, Hunninghake DB, Davis KB, et al. Effect of niacin on lipid and lipoprotein levels and glycemic control in patients with diabetes and peripheral arterial disease: the ADAIT study: a randomized trial. Arterial Disease Aultiple Intervention Trial. JAAA.2000;284:1263-1270.
49. Fulcher GR, Catalano C, Walker A ,et al. A double blind study of the effect of acipimox on serum lipids, blood glucose control and insulin action in non-obese patients with type 2 diabetes mellitus. Diabet Aed.1992;9:908-914.
50. Ballantyne CA, Sosef F, Duffield E, et al. Rosuvastatin plus Ezetimibe for achievement of low-density lipoprotein cholesterol and C-reactive protein goals: results from the EXPLORER study. World Congress of Cardiology 2006; September 6, 2006; Barcelona, Spain. Poster 5390.
51. Hooper L, Thompson RL, Harrison RA, et al. Risks and benefits of omega 3 fats for mortality, cardiovascular disease, and cancer: Systematic review. BAJ.2006;332:752-760.
52. Friday KE, Childs AT, Tsunehara CH, et al. Elevated plasma glucose and lowered triglyceride levels from omega-3 fatty acid supplementation in type II diabetes. Diabetes Care.1989;12:276-281.
53. Goldberg R, Kendall D, Deeg A, et al. A comparison of lipid and glycaemic effects of Pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes Care.2005; 28:1547-1554.
54. Sourij H, Zweiker R ,Wascher TC. Effects of Pioglitazone on endothelial function, insulin sensitivity, and glucose control in subjects with coronary artery disease and new-onset type 2 diabetes. Diabetes Care.2006; 29:1039-1045.
55. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA on behalf of the PROactive investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective Pioglitazone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet.2005;366:1279-1289.
56. Derosa G, D'Angelo A, Ragonesi PD, et al .Aetformin-pioglitazone and metformin-rosiglitazone effects on non-conventional cardiovascular risk factors plasma level in type 2 diabetic patients with metabolic syndrome.J Clin Pharm Ther.2006;31:375-383.
57. Kostner KA. Does lipoprotein (a) predicts risk in type 2 diabetes. European Journal of Clinical Investigation. 2006:36:67¬68.
58. Andrawes WF, Bussy C,Belmin J, et al. Prevention of cardiovascular events in elderly people. Drugs Aging.2005; 22:859-876.
59. Sever PS, Poulter NR, Dahlof B, et al. Reduction in cardiovascular events with Atorvastatin in 2,532 patients with type 2 diabetes: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- lipid-lowering arm (ASCOT-LLA) .Diabetes Care. 2005;28:1151-1157.
60. Shepherd G. Blauw, A. Aurphy ,et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER a randomized controlled trial .Lancet. 2002;360:1623-1630.
61. Bitzur R, Harats D, Rubinstein A. Guidelines for the prevention and treatment of atherosclerosis and cardiovasculer diseases: treatment of diabetes mellitus, dyslipidemia and the prevention of stroke. Harefuah.2005;144:647-654.
62. Snow V, Aronson AD, Hornbake ER, et al. Lipid control in the management of type 2 diabetes mellitus: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Aed .2004; 140:644-649.
63. Smith SC Jr, Allen J, Blair SN, et al.HA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease. Circulation .2006;113:2363-2372.
64. Barter P. Aanaging diabetic dyslipidaemia-beyond LDL-C: HDL-C and Triglycerides. Atheroscler Suppl.2006;7:17-21.
65. Eckel RH, Kahn R, Robertson RA, et al. Preventing Cardiovascular Disease and Diabetes: A Call to Action from the American Diabetes Association and the American Heart Association.Circulation.2006;113: 2943 -2946.

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר חופית כהן, המכון לחקר ליפידים וטרשת עורקים, המרכז הרפואי ע"ש חיים שיבא תל השומר; פרופ' דרור חרץ, מנהל המכון לחקר ליפידים וטרשת עורקים, המרכז הרפואי ע"ש חיים שיבא תל השומרופרופ' איתמר רז וד"ר חוליו וינשטיין