האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6756 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6756 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "טיפול בדיסליפידמיה - הטיפול התרופתי בדיסליפידמיה"

מתוך ויקירפואה
שורה 52: שורה 52:
  
 
===מעכבי ספיגת כולסטרול - ezetimibe===
 
===מעכבי ספיגת כולסטרול - ezetimibe===
−
מנגנון פעולה והשפעה על שומני הדם
+
====מנגנון פעולה והשפעה על שומני הדם====
 
אזטימיב מעכב ספיגה במעי של כולסטרול שמקורו בתזונה ובמערכת הביליארית,  זאת, על-ידי אינטראקציה עם החלבון )Niemann-Pick C1-like protein 1 )NPC1L1 על פני המעי הדק.  עיכוב נשא זה מוביל להפחתת כמות הכולסטרול שמועברת לכבד, ומשנית לכך, ישנה עלייה בביטוי של קולטני LDLc על פני הכבד ופינוי חלקיקי ה-LDLc מהדם גובר. טיפול באזטימיב 10 מ"ג ליום מפחית רמות LDLc בכ-15%-20% בממוצע, אך התגובה האינדיבידואלית שונה מאדם לאדם . ההשפעה על רמות טריגליצרידים ו-HDLc הינה נמוכה יותר. יש לציין, כי לאזטימיב השפעה מתווספת לסטטינים, והוספת אזטימיב לטיפול בסטטינים מביאה להפחתה משמעותית יותר ברמות ה-LDLc מאשר הכפלת מינון הסטטין בלבד.     
 
אזטימיב מעכב ספיגה במעי של כולסטרול שמקורו בתזונה ובמערכת הביליארית,  זאת, על-ידי אינטראקציה עם החלבון )Niemann-Pick C1-like protein 1 )NPC1L1 על פני המעי הדק.  עיכוב נשא זה מוביל להפחתת כמות הכולסטרול שמועברת לכבד, ומשנית לכך, ישנה עלייה בביטוי של קולטני LDLc על פני הכבד ופינוי חלקיקי ה-LDLc מהדם גובר. טיפול באזטימיב 10 מ"ג ליום מפחית רמות LDLc בכ-15%-20% בממוצע, אך התגובה האינדיבידואלית שונה מאדם לאדם . ההשפעה על רמות טריגליצרידים ו-HDLc הינה נמוכה יותר. יש לציין, כי לאזטימיב השפעה מתווספת לסטטינים, והוספת אזטימיב לטיפול בסטטינים מביאה להפחתה משמעותית יותר ברמות ה-LDLc מאשר הכפלת מינון הסטטין בלבד.     
−
השפעה על תחלואה ותמותה
+
 
 +
====השפעה על תחלואה ותמותה====
 
מחקר ה-IMPROVE-IT היה מחקר רב מרכזי אקראי ומבוקר אשר בחן השפעה של מתן אזטימיב אל מול פלצבו בנוסף לסטטין בעל עצימות בינונית )סימבאסטטין( בכ-18 אלף מטופלים לאחר אירוע כלילי חריף.89,88 לאחר 7 שנים נצפתה הפחתה קטנה באופן יחסי אך מובהקת סטטיסטית בשיעור המאורעות ממחלות כלי דם טרשתיים בשיעור סיכון יחסי של כ-7%, ומבחינה אבסולוטית כ-2% )34.7% .32.7% vs(, כפי שהיה צפוי מראש בהתאם למידת ההפחתה ברמות הכולסטרול )ממוצע LDLc ירד מ-70 ל-55 מ"ג/ד"ל בלבד עם תוספת האזטימיב(. היתרון בהוספת האזטימיב היה גדול יותר בקבוצות מטופלים שהיו בסיכון ווסקולרי גבוה יותר )לדוגמה סוכרתיים, לאחר ניתוח מעקפים ומבוגרים(. יש לציין בנוסף, כי מחקרים גנטיים הראו כי מוטציות בטבע הגורמות לחסר פעילות של החלבון NPC1L1 קשורות להפחתה ברמות ה-LDLc בפלזמה ולשיעור נמוך יותר של מחלת לב כלילית.  נתונים אלו תומכים בשימוש באזטימיב כטיפול תרופתי קו-שני לאחר מיצוי טיפול מקסימלי נסבל בסטטינים, בהיעדר הגעה ליעדי הטיפול.
 
מחקר ה-IMPROVE-IT היה מחקר רב מרכזי אקראי ומבוקר אשר בחן השפעה של מתן אזטימיב אל מול פלצבו בנוסף לסטטין בעל עצימות בינונית )סימבאסטטין( בכ-18 אלף מטופלים לאחר אירוע כלילי חריף.89,88 לאחר 7 שנים נצפתה הפחתה קטנה באופן יחסי אך מובהקת סטטיסטית בשיעור המאורעות ממחלות כלי דם טרשתיים בשיעור סיכון יחסי של כ-7%, ומבחינה אבסולוטית כ-2% )34.7% .32.7% vs(, כפי שהיה צפוי מראש בהתאם למידת ההפחתה ברמות הכולסטרול )ממוצע LDLc ירד מ-70 ל-55 מ"ג/ד"ל בלבד עם תוספת האזטימיב(. היתרון בהוספת האזטימיב היה גדול יותר בקבוצות מטופלים שהיו בסיכון ווסקולרי גבוה יותר )לדוגמה סוכרתיים, לאחר ניתוח מעקפים ומבוגרים(. יש לציין בנוסף, כי מחקרים גנטיים הראו כי מוטציות בטבע הגורמות לחסר פעילות של החלבון NPC1L1 קשורות להפחתה ברמות ה-LDLc בפלזמה ולשיעור נמוך יותר של מחלת לב כלילית.  נתונים אלו תומכים בשימוש באזטימיב כטיפול תרופתי קו-שני לאחר מיצוי טיפול מקסימלי נסבל בסטטינים, בהיעדר הגעה ליעדי הטיפול.
−
מטבוליזם ותופעות לוואי
+
 
 +
====מטבוליזם ותופעות לוואי====
 
אזטימיב נספג מהר ועובר מטבוליזם לחומר הפעיל. המינון הינו אחיד )10 מ"ג( וניתן לקחת אותו בכל שעה ביממה ללא קשר לארוחות. אין צורך לשנות המינון במחלות כבד או כלייה. הטיפול באזטמיב נסבל לרוב היטב, ובמחקרים המבוקרים לא נצפו הבדלים משמעותיים בתופעות לוואי לעומת פלצבו. כמו-כן, נצפה כי הוספת אזטימיב אינה מגבירה רמות CPK מעבר לטיפול בסטטינים.
 
אזטימיב נספג מהר ועובר מטבוליזם לחומר הפעיל. המינון הינו אחיד )10 מ"ג( וניתן לקחת אותו בכל שעה ביממה ללא קשר לארוחות. אין צורך לשנות המינון במחלות כבד או כלייה. הטיפול באזטמיב נסבל לרוב היטב, ובמחקרים המבוקרים לא נצפו הבדלים משמעותיים בתופעות לוואי לעומת פלצבו. כמו-כן, נצפה כי הוספת אזטימיב אינה מגבירה רמות CPK מעבר לטיפול בסטטינים.
−
‏ג. מעכבי PCSK9
+
 
 +
===מעכבי PCSK9===
 
מנגנון פעולה והשפעה על שומני הדם
 
מנגנון פעולה והשפעה על שומני הדם
 
הינה ללא קשר לטיפול הבסיס הניתן להפחתת הכולסטרול.93,92 בשילוב עם סטטין בעצימות גבוהה הראו מעכבי ה-PCSK9 במחקרים הקליניים יכולת להפחית רמות LDLc בשיעור נוסף של 45%-75% לעומת פלצבו, וכ-30% לעומת אזטימיב. טיפולים אלו הוכחו כיעילים גם במטופלים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית, ואפילו בהומוזיגוטיים מביניהם אשר להם תפקוד שארי חלקי של קולטני LDLc בכבד. ההשפעה על רמות טריגליצרידים הינה נמוכה יותר, עד כ-25%-30%, ועל עלייה ברמות HDLc עד 9%. בניגוד לסטטינים, למעכבי PCSK9 יכולת להפחית בכ-20%-25% את רמות )Lipoprotein)a בדם, אולם התרומה היחסית של השפעה זאת על הפחתת הסיכון הקרדיווסקולרי אינה ברורה.
 
הינה ללא קשר לטיפול הבסיס הניתן להפחתת הכולסטרול.93,92 בשילוב עם סטטין בעצימות גבוהה הראו מעכבי ה-PCSK9 במחקרים הקליניים יכולת להפחית רמות LDLc בשיעור נוסף של 45%-75% לעומת פלצבו, וכ-30% לעומת אזטימיב. טיפולים אלו הוכחו כיעילים גם במטופלים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית, ואפילו בהומוזיגוטיים מביניהם אשר להם תפקוד שארי חלקי של קולטני LDLc בכבד. ההשפעה על רמות טריגליצרידים הינה נמוכה יותר, עד כ-25%-30%, ועל עלייה ברמות HDLc עד 9%. בניגוד לסטטינים, למעכבי PCSK9 יכולת להפחית בכ-20%-25% את רמות )Lipoprotein)a בדם, אולם התרומה היחסית של השפעה זאת על הפחתת הסיכון הקרדיווסקולרי אינה ברורה.

גרסה מ־18:16, 30 בינואר 2021

Dyslipidemia.png

טיפול בדיסליפידמיה בישראל - הנחיה קלינית
מאת רשימת הכותבים

הפרק הבא הפרק הקודם

תוכן עניינים > פרק #5: טיפול בדיסליפידמיה - הטיפול התרופתי בדיסליפידמיה

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – הפרעה בשומני הדם

בנבדקים עם דרגת סיכון גבוהה או גבוהה-ביותר מומלץ בדרך כלל, להתחיל טיפול תרופתי במקביל לטיפול לא-תרופתי. גם הטיפול התרופתי נעשה באופן מסורתי בצורה מדורגת: בשלב הראשון, הדגש הינו על הפחתת רמת ה-LDLc, ורק לאחר השגת היעד הטיפולי בליפופרוטאין זה ניתן לשקול טיפול להפחתת רמת הטריגליצרידים בדם )יוצאים מהכלל הינם חולים עם רמת טריגליצרידים מעל 500 מ"ג/ד"ל למרות טיפול לא-תרופתי, בהם קיים חשש להתפתחות דלקת לבלב חריפה, לכן צריך לשקול תחילת טיפול להפחתת טריגליצרידים באופן מיידי(. מכיוון שלא הוכח שהעלאת רמת ה-HDLc בדם על-ידי התרופות הקיימות כיום בחולים המטופלים בסטטין מפחיתה תחלואה ותמותה, אין כיום המלצה להוסיף טיפול תרופתי לצורך העלאת רמת ה-HDLc בדם.

הטיפול התרופתי להפחתת רמות LDL כולסטרול

הסטטינים מהווים אבן יסוד בטיפול בהפרעות בשומני הדם, בשילוב עם התערבויות להקניית אורחות חיים בריאים. ניתן להעריך את שיעור ההפחתה ברמת הכולסטרול והיתרון הקליני הצפוי ממנה, על סמך ערכי ה-LDLc הבסיסיים ועצימות הטיפול (סוג ומינון התרופה). חלק ניכר מהמטופלים יכול להגיע ליעדי הטיפול בהיפרכולסטרולמיה עם טיפול בסטטין בעל עצימות גבוהה בלבד. אולם, במטופלים המוגדרים כבעלי סיכון גבוה או גבוה-מאוד, אשר אינם מגיעים ליעד הטיפולי על אף טיפול בסטטין במינון מקסימלי נסבל, יש צורך לשלב טיפול באזטימיב אשר לו השפעה פחותה אך מתווספת. במידה ועדיין לא הושג היעד הטיפולי, מומלץ להוסיף טיפול במעכבי PCSK9 בזריקה, בייחוד במטופלים המוגדרים כבעלי סיכון גבוה-מאוד, בהם יחס העלות-תועלת מטיפול בנוגדנים אילו הינו משמעותי יותר, ובהתאם לקריטריונים שנקבעו בסל הבריאות, בביטוחים המשלימים של קופות החולים ובביטוחים פרטיים. ההנחיות החדשות תומכות בהגעה ליעדי טיפול נמוכים מבעבר בכל קבוצות הסיכון, וצפויים להגביר את הצורך בשילוב תרופתי בכדי להגיע ליעדי הטיפול של LDLc.

סיכום תמציתי של מאפייני טיפולים תרופתיים להפחתת רמות LDLc, מובא להלן

סטטינים (statins)

מנגנון פעולה והשפעה על ערכי הליפופרוטאינים בדם

הסטטינים מפחיתים את הייצור של כולסטרול בכבד על-ידי עיכוב תחרותי של האנזים HMG-CoA reductase המהווה שלב מגביל הקצב בסינתזה של כולסטרול. ההפחתה התוך תאית של כולסטרול מעודדת עלייה בביטוי קולטני LDLc על פני תאי הכבד. כתוצאה מכך, מתרחשת עלייה בקליטה של חלקיקי LDLc מהדם לצורך תהליך קטבולי בכבד, ומשנית לכך הפחתה בריכוז ה-LDLc בדם[1]. מידת הפחתת ה-LDLc תלוייה בסוג הסטטין והיא תלויית מינון. סטטין בעצימות גבוהה (high-intensity) מוגדר כסטטין במינון היכול להפחית בממוצע 50% ויותר מרמות ה-LDLc, ובעצימות בינונית - הפחתה ממוצעת של כ-30%-50% )טבלה מס' 9‏[2][3]. עשוייה להיות שונות בתגובה לטיפול בסטטינים אשר נצפית גם במחקרים הקליניים. חלקה מוסבר על-ידי היענות לקוייה, אך ישנו גם מרכיב גנטי, ולכן, מומלץ לעקוב אחר רמות הכולסטרול לאחר התחלת טיפול. באנשים אשר לא יכולים לסבול סטטין בעצימות גבוהה עקב תופעות לוואי, או אשר לא מגיעים ליעד הטיפולי שנקבע להם, נדרשת הוספת טיפול שאינו סטטין להפחתת רמות הכולסטרול בדם.

טבלה מס' 9 - עצימות הפעילות של סטטינים (אחוז הפחתת LDLc)
עצימות הטיפול עצימות נמוכה עצימות בינונית עצימות גבוהה
שיעור הפחתת LDLc מתחת ל 30% 30%-49% 50% ומעלה
סוג/מינון סטטין Simvastatin 10 mg
Pravastatin 10-20 mg 		Atorvastatin 10-20 mg
Rosuvastatin 5-10 mg
Simvastatin 20-40 mg
Pravastatin 40 mg 		Atorvastatin 40-80 mg
Rosuvastatin 20-40 mg

ההשפעה של סטטינים על הפחתת רמות טריגליצרידים היא נמוכה יחסית, כ-10%-20%, ותלוייה בעצימות הסטטין ובחומרת ההיפרטריגליצרידמיה - בעיקר, כתלות ברמות ה-VLDLc טרם הטיפול. ההשפעה על עליית רמות HDLc היא מועטה, פחות מ-10%. לססטינים אין השפעה משמעותית על רמות (lipoprotein (a בדם (במס' דיווחים אפילו נצפתה עלייה קלה). לטיפול בסטטינים מיוחסות השפעות נוספות כולל השפעות נוגדות-דלקת (והפחתת רמות CRP בדם) ונוגדות-חמצון. השפעות אלו נצפו בעיקר בעבודות מעבדה והרלוונטיות הקלינית שלהם אינה מוכחת דיה.

השפעה על תחלואה ותמותה

מטה-אנליזות בהיקף נרחב ניתחו את ההשפעות של סטטינים בקבוצות אוכלוסייה שונות. במחקר מטא-אנליזה CTT ‏(Cholesterol-n Treatment Trialists), נבחן טיפול בסטטין לעומת קבוצת ביקורת או לעומת סטטין בעל עצימות נמוכה יותר ב-26 מחקרים רנדומליים מבוקרים. נמצא כי על כל הפחתה של 1‏ (mmol/L (~ 39 mg/dL ב-LDLc נצפתה הפחתה יחסית של 22% באירועי כלי דם טרשתיים (התקפי לב, שבץ מוחי או תמותה ממחלת לב כלילית) ב-5 שנות מעקב ממוצע[4]. היתרון האבסולוטי מטיפול בסטטינים דומה בנשים ובגברים[5], ואף נצפה במטה-אנליזה של מטופלים המוגדרים בסיכון נמוך למחלה וסקולרית[6].

הסטטינים הוכחו כיעילים במניעת תחלואת כלי דם טרשתיים גם באנשים עם מחלת כלי דם עורקית היקפית או שבץ מוחי איסכמי. במחקר מבוקר לא הוכחה יעילות סטטינים בהפחתת תחלואה קרדיווסקולרית באנשים עם אי-ספיקת כליות סופנית תחת טיפול בהמודיאליזה[7]. כמו-כן, לא הוכח כי יש יתרון בהתחלת טיפול בסטטינים במטופלים עם אי-ספיקת לב בהיעדר התוויות נוספות, או במטופלים עם היצרות המסתם האאורטלי ללא מחלת לב כלילית בכדי לעכב התפתחות ההיצרות המסתמית[3]. התועלת הקלינית בטיפול בסטטינים היא class effect, ומונעת בעיקר ממידת ההפחתה האבסולוטית ברמות ה-LDLc, כמו גם ערכי הבסיס טרם טיפול, משך הטיפול ודרגת הסיכון של המטופל. לפיכך, בחירת סוג ועצימות הסטטין צריכה לשקף את יעדי הטיפול - ערך אבסולוטי ואחוז הפחתה של LDLc, על סמך דרגת הסיכון של המטופל. על המשטר הטיפולי הנבחר לענות על יעדי הטיפול, ובמידת הצורך, נדרשת העלאת מינון הסטטין טרם הוספת טיפולים נוספים להפחתת כולסטרול. לגורמים נוספים כדוגמת טיפול תרופתי מקביל, תגובתיות בין תרופות וסבילות לטיפול, ישנה גם השפעה על בחירת סוג ומינון הסטטין. במטופלים בסיכון גבוה וגבוה-מאוד יש להתחיל ישירות טיפול בסטטין בעצימות גבוהה במינון מקסימלי נסבל (high intensity statin המוגדר כאמור, כסטטין המפחית רמות LDLc ב-50% לפחות - Atorvastatin 40-80 mg ; Rosuvastatin 20-40 mg).

תופעות לוואי ותגובות בין תרופתיות

לרוב, הסטטינים נסבלים בצורה טובה. אולם, תופעות לוואי קיימות, ובעיקרן סימפטומים הקשורים לשרירים - SAMS‏ (statin associated muscle symptoms) אשר ידונו בפרק 8 במסמך זה. השפעות נוספות אפשריות הן על תפקודי הכבד, הומאוסטזיס של סוכר בדם ושבץ מדמם. ישנה דיסאינפורמציה רבה לגבי פוטנציאל תופעות לוואי משימוש בסטטינים, ולא הוכח שלסטטינים השפעה שלילית על מחלות הסרטן, התפתחות קטרקט, דמנציה ומחלת האלצהיימר.

הקוראים מופנים לסקירות נרחבות שבוצעו לאחרונה בנושא תופעות לוואי ובטיחות בטיפול בסטטינים[8][9].

השפעה על תפקודי כבד: עלייה קלה בתפקודי כבד הפאטוצלולרים מתרחשת ב-0.5% עד 2% מאנשים המטופלים בסטטינים, בעיקר בסטטינים פוטנטים או במינונים גבוהים[10][11]. ההגדרה השכיחה לעלייה משמעותית קלינית בתפקודי כבד תחת טיפול בסטטינים היא עלייה ברמות ALT מעל-פי 3 מהגבול העליון של הנורמה (ULN x3) בשתי בדיקות דם עוקבות. הפרעה קלה בתפקודי כבד לא הראתה קשר לשינויים רעילים לכבד, והתקדמות לכישלון כבדי משנית לטיפול בסטטינים היא נדירה ביותר, גם במטופלים עם הפרעה בתפקודי הכבד לפני הטיפול[12]. מסיבות אילו, אין הצדקה למעקב שיגרתי אחר תפקודי כבד בדם באנשים עם תפקוד כבדי תקין. חולים עם כבד שומני שלא על רקע אלכוהול נמצאים בסיכון גבוה לתחלואה ותמותה ממחלות כלי דם טרשתיות, וקיימות עדויות שטיפול בסטטינים בחולים עם כבד שומני עשוי לשפר את הסמנים הרדיולוגיים והביוכימיים של סטאטוזיס ולהפחית את התחלואה ממחלות כלי דם טרשתיות[13][14].

עלייה בסיכון להתפתחות סוכרת: תחת טיפול בסטטינים יכולה להתפתח הפרעה במאזן הסוכר בדם ועלייה קלה בסיכון להופעת סוכרת[15][16]. השפעה זאת תלויית מינון ועצימות הסטטין, ומתרחשת בעיקר בגיל המבוגר ובמטופלים אשר להם יש מראש גורמי סיכון של התסמונת המטבולית עוד טרם התחלת הטיפול בסטטין, כגון עודף משקל, הפרעה במאזן סוכר בצום ותנגודת לאינסולין. במטופלים בסיכון גבוה היתרון בהפחתת הסיכון להתפתחות תחלואה ממחלת לב וכלי דם טרשתית גובר בבירור על הסיכון לעלייה קלה בהסתברות להתפתחות סוכרת.

עלייה בסיכון לשבץ מוחי מדמם: במחקרים תצפיתיים בעיקר נצפה קשר הפוך בין מידת הפחתת רמת הכולסטרול בדם על-ידי סטטינים לבין עלייה בסיכון לשבץ מוחי מדמם, אשר התרחש בעיקר במטופלים אשר סבלו משבץ מוחי קודם. מטה-אנליזות בתחום זה הניבו ממצאים סותרים[17][18][19]. היתרון בהפחתת סיכון לשבץ מוחי איסכמי בטיפול בסטטינים הוא גדול (כ-15%-35% הפחתה בסיכון לשבץ איסכמי על כל 38 מ"ג/ד"ל הפחתה ברמת LDLc), וההיארעות של דמם מוחי היא נמוכה מאוד. מחקרי מעכבי ה-PCSK9 לא נצפתה עד כה עלייה בשיעור דמם מוחי באנשים אשר הגיעו לערכי LDLc נמוכים מאוד.

למרות דיווחים על מקרים בודדים של ירידה בתפקוד הקוגניטיבי בחולים אשר טופלו בסטטינים, ואפילו הודעת אזהרה בנושא מטעם ה-FDA שהייתה מבוססת על דיווחים אנקדוטליים, התופעה לא הוכחה במחקרי התערבות מבוקרים או במחקרים תצפיתיים גדולים[20][21].

תגובתיות בין תרופתית: תרופות העוברות מטבוליזם על-ידי מערכות אנזימטיות משותפות לסטטינים יכולות להשפיע על רמת הסטטינים בדם[22][23]. הסטטינים שונים זה מזה במאפיינים הביולוגיים כולל ספיגה, הפרשה, קישור לחלבונים בפלזמה, זמינות ביולוגית ומידת הליפופיליות. תכונות אלו יכולות להשפיע על האינטראקציה שלהם עם תרופות נוספות והסיכוי להתפתחות תופעות לוואי עקב כך. הסטטינים עוברים מטבוליזם כבדי עיקרי דרך ציטוכרומים מקבוצה P450, אך ההשפעה על תתי היחידות של ציטוכרום זה שונה כתלות בסוג הסטטין. גם שתיית כמות גדולה של מיץ אשכליות עלולה להגביר את ריכוז הסטטינים בדם עקב עיכוב בדופן המעי ובתאי הכבד של האנזים CYP3A4 על-ידי furanocoumarins הנמצאים במיץ אשכוליות[24]. למרות, שבדרך כלל מומלץ להימנע משתיית מיץ אשכוליות באנשים הנוטלים מינון גבוה של סטטין, ישנם החולקים על המלצה זו[25].

מעכבי ספיגת כולסטרול - ezetimibe

מנגנון פעולה והשפעה על שומני הדם

אזטימיב מעכב ספיגה במעי של כולסטרול שמקורו בתזונה ובמערכת הביליארית, זאת, על-ידי אינטראקציה עם החלבון )Niemann-Pick C1-like protein 1 )NPC1L1 על פני המעי הדק. עיכוב נשא זה מוביל להפחתת כמות הכולסטרול שמועברת לכבד, ומשנית לכך, ישנה עלייה בביטוי של קולטני LDLc על פני הכבד ופינוי חלקיקי ה-LDLc מהדם גובר. טיפול באזטימיב 10 מ"ג ליום מפחית רמות LDLc בכ-15%-20% בממוצע, אך התגובה האינדיבידואלית שונה מאדם לאדם . ההשפעה על רמות טריגליצרידים ו-HDLc הינה נמוכה יותר. יש לציין, כי לאזטימיב השפעה מתווספת לסטטינים, והוספת אזטימיב לטיפול בסטטינים מביאה להפחתה משמעותית יותר ברמות ה-LDLc מאשר הכפלת מינון הסטטין בלבד.

השפעה על תחלואה ותמותה

מחקר ה-IMPROVE-IT היה מחקר רב מרכזי אקראי ומבוקר אשר בחן השפעה של מתן אזטימיב אל מול פלצבו בנוסף לסטטין בעל עצימות בינונית )סימבאסטטין( בכ-18 אלף מטופלים לאחר אירוע כלילי חריף.89,88 לאחר 7 שנים נצפתה הפחתה קטנה באופן יחסי אך מובהקת סטטיסטית בשיעור המאורעות ממחלות כלי דם טרשתיים בשיעור סיכון יחסי של כ-7%, ומבחינה אבסולוטית כ-2% )34.7% .32.7% vs(, כפי שהיה צפוי מראש בהתאם למידת ההפחתה ברמות הכולסטרול )ממוצע LDLc ירד מ-70 ל-55 מ"ג/ד"ל בלבד עם תוספת האזטימיב(. היתרון בהוספת האזטימיב היה גדול יותר בקבוצות מטופלים שהיו בסיכון ווסקולרי גבוה יותר )לדוגמה סוכרתיים, לאחר ניתוח מעקפים ומבוגרים(. יש לציין בנוסף, כי מחקרים גנטיים הראו כי מוטציות בטבע הגורמות לחסר פעילות של החלבון NPC1L1 קשורות להפחתה ברמות ה-LDLc בפלזמה ולשיעור נמוך יותר של מחלת לב כלילית. נתונים אלו תומכים בשימוש באזטימיב כטיפול תרופתי קו-שני לאחר מיצוי טיפול מקסימלי נסבל בסטטינים, בהיעדר הגעה ליעדי הטיפול.

מטבוליזם ותופעות לוואי

אזטימיב נספג מהר ועובר מטבוליזם לחומר הפעיל. המינון הינו אחיד )10 מ"ג( וניתן לקחת אותו בכל שעה ביממה ללא קשר לארוחות. אין צורך לשנות המינון במחלות כבד או כלייה. הטיפול באזטמיב נסבל לרוב היטב, ובמחקרים המבוקרים לא נצפו הבדלים משמעותיים בתופעות לוואי לעומת פלצבו. כמו-כן, נצפה כי הוספת אזטימיב אינה מגבירה רמות CPK מעבר לטיפול בסטטינים.

מעכבי PCSK9

מנגנון פעולה והשפעה על שומני הדם הינה ללא קשר לטיפול הבסיס הניתן להפחתת הכולסטרול.93,92 בשילוב עם סטטין בעצימות גבוהה הראו מעכבי ה-PCSK9 במחקרים הקליניים יכולת להפחית רמות LDLc בשיעור נוסף של 45%-75% לעומת פלצבו, וכ-30% לעומת אזטימיב. טיפולים אלו הוכחו כיעילים גם במטופלים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית, ואפילו בהומוזיגוטיים מביניהם אשר להם תפקוד שארי חלקי של קולטני LDLc בכבד. ההשפעה על רמות טריגליצרידים הינה נמוכה יותר, עד כ-25%-30%, ועל עלייה ברמות HDLc עד 9%. בניגוד לסטטינים, למעכבי PCSK9 יכולת להפחית בכ-20%-25% את רמות )Lipoprotein)a בדם, אולם התרומה היחסית של השפעה זאת על הפחתת הסיכון הקרדיווסקולרי אינה ברורה. השפעה על תחלואה ותמותה שני מחקרים גדולים, מבוקרים עם הקצאה אקראית [)randomized controlled trials )RCTs([, בחנו את השפעת מעכבי ה-PCSK9 על תחלואה ותמותה ממחלות כלי דם טרשתיות במניעה שניונית תחת טיפול בסטטינים. מחקר ה-FOURIER כלל 27,564 מטופלים עם טרשת עורקים, רובם, לאחר אוטם שריר הלב, וחלקם הקטן עם מחלת כלי דם עורקית היקפית או שבץ מוחי איסכמי בעבר33. מטופלים אלו אשר היו עם ערכי LDLc מעל 70 מ"ג/ד"ל תחת טיפול בסטטין בעוצמה גבוהה, עברו הקצאה אקראית להוספת זריקות evolocumab או פלצבו. בזרוע שטופלה בנוגדן פחת ה-LDLc בממוצע מ-92 מ"ג/ד"ל ל 30 מ"ג/ד"ל. לאחר מעקב חציוני של 2.2 שנים הטיפול בנוגדן הביא להפחתה יחסית של 15% במדד התוצא הראשי )תמותה ממחלות כלי דם טרשתיות, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, אשפוזים עקב תעוקת חזה לא יציבה וצנתורים התערבותיים(. התועלת הקלינית גדלה לאחר שנת הטיפול הראשונה, בדומה למה שנצפה במחקרי הסטטינים בעבר. מחקר ה-34 ODYSSEY Outcomes כלל 18,924 מטופלים לאחר אשפוז בשנה האחרונה עקב אירוע כלילי חריף )זמן חציון 2.6 חודשים מהאירוע החריף(, אשר טופלו בסטטינים ורמת LDLc שלהם הייתה מעל 70 מ"ג/ד"ל. מטופלים אלו עברו הקצאה אקראית לטיפול בזריקות alirocumab או פלצבו, עם עדות להפחתת רמת LDLc בממוצע מ-92 מ"ג/ד"ל ל-48 מ"ג/ד"ל לאחר שנה בזרוע הטיפולית )המחקר תוכנן להגעה ליעד LDLc בטווח 25-50 מ"ג/ד"ל(. לאחר מעקב חציוני של 2.8 שנים נצפתה הפחתה יחסית של 15% במדד התוצאה הראשוני )תמותה ממחלת לב כלילית, התקפי לב, שבץ מוחי איסכמי, או תעוקת חזה לא יציבה הדורשת אשפוז(. אולם הפחתה בתמותה ממחלות כלי דם טרשתיות נצפתה רק במטופלים אשר רמת ה-LDLc הבסיסית שלהם )תחת סטטין בעוצמה גבוהה( הייתה מעל 100 מ"ג/ד"ל. תתי אנליזות של שני המחקרים הראו כי במטופלים הנמצאים בסיכון גבוה יותר, היתרון הטיפולי בנוגדן הינו גבוה יותר. מטופלים אלו כוללים אנשים עם אירוע לב בתקופה האחרונה, מחלת לב כלילית רב כילית, אירועים ווסקולרים חוזרים, טרשת עורקים משולבת במספר אתרים ווסקולריים, במיוחד עם מחלת כלי דם עורקית היקפית, וככל שערכי הבסיס של LDLc תחת טיפול בסטטינים הם גבוהים יותר.

תופעות לוואי ותגובתיות בין תרופתית הסבילות לטיפול בנוגדנים מעכבי PCSK9 הינה טובה. במחקרים המבוקרים ההבדל המובהק היחיד בתופעות הלוואי לעומת זרוע הפלצבו היה ברגישות מקומית באזור ההזרקה. תיתכנה גם תופעות של שפעת קלה בתחילת טיפול )flu-like symptoms(. מחקר ה-EBBINGHAUS לא מצא השפעה על תפקודים נוירו-קוגניטיביים, גם בהגעה לערכי LDLc נמוכים מאוד.94 במחקרים גנטיים הועלה חשד כי עיכוב PCSK9 יכול להגביר סיכון להתפתחות סוכרת, כתלות בהפחתת LDLc, בדומה לסטטינים, אולם עד כה במחקרים הקליניים המבוקרים לא נצפו סימנים של עלייה בסיכון לסוכרת עם מעכבי PCSK9. יש לציין, בהקשר תופעות הלוואי כי הנתונים מהמחקרים הקליניים הינם לגבי תקופת מעקב לטווח בינוני של מס' שנים בלבד, ויהיה צורך לבחון בהמשך את פרופיל הבטיחות לטווח ארוך. לאור העלות הגבוהה באופן יחסי של טיפול בנוגדנים, ישנה משמעות רבה ליחס עלות-תועלת )cost-effectiveness( בשימוש בתרופות אלו. בשלב זה התרופות הוכללו בסל התרופות באינדיקציות מצומצמות בלבד, ורוב החולים הזקוקים לתרופות נאלצים לרכשם באמצעות ביטוחי השב"ן או ביטוחים פרטיים.


‏ד. טיפולים תרופתיים נוספים להפחתת כולסטרול רזינים סופחי חומצות מרה: תכשירים אלו אשר אינם נספגים סיסטמית, נקשרים לחומצות מרה במעי ומונעים ספיגה מחדש של חומצות המרה והכולסטרול. כתוצאה מהירידה בכמות חומצות המרה, הכבד משתמש ביותר כולסטרול כבדי לצורך סינטזה של חומצות מרה, וכתוצאה מכך, יורדים ריכוזי הכולסטרול בכבד שמובילים לעלייה בביטוי קולטני LDLc על פני תאי הכבד. הרזינים מפחיתים רמת LDLc במינון טיפולי בשיעור של 18%-25%. אין השפעה משמעותית על ריכוזי ה-HDLc - בדם, בעוד שרמת הטריגליצירידים עלולה לעלות משמעותית באנשים עם היפרטריגליצרידמיה.95 טרם עידן הסטטינים, מחקרים קליניים הראו, כי לרזינים סופחי חומצות מרה ישנה יכולת להפחית תחלואה ממחלות כלי דם טרשתיות במטופלים עם היפרכולסטרולמיה, כתלות בשיעור הפחתת הכולסטרול.96 לרזינים תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות משמעותיות, כמו גם אינטראקציה עם תרופות רבות )לכן ניתנים 4 שעות לפני או כשעה לאחר תרופות אלו(. לאור זאת והאפקט הנמוך יחסית של הפחתת כולסטרול, השימוש בהם אינו נפוץ כיום. חומצה ניקוטינית )ניאצין(: לניאצין השפעה משולבת מיטיבה על פרופיל השומנים בדם, הכוללת הפחתה ברמות LDLc וטריגליצרידים, ועלייה משמעותית ברמות HDLc. שני מחקרים מבוקרים גדולים )אחד עם ER Niacin והשני עם שילוב Niacin/Laropiprant( לא הראו יתרון קליני בהפחתת תחלואה ממחלות כלי דם טרשתיות, כאשר ניאצין ניתן כתוספת לטיפול בסטטינים.98,97 לאור זאת, ועקב שיעור גבוה של תופעות לוואי המגבילות סבילות )בייחוד flushing(, הטיפול בניאצין אינו שכיח כיום. טיפולים נוספים למטופלים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית: השימוש בטיפולים אלו אינו נפוץ עקב עלותם הרבה והשיעור הגבוה של תופעות לוואי. Lomitapide: מעכב את החלבון microsomal triglyceride transfer protein( MTP( - וכתוצאה מכך, מעכב יצירת VLDLc בכבד וכילומיקרונים במעי.99 משמש כטיפול במטופלים הומוזיגוטיים במרפאות ליפידים. תופעות לוואי עיקריות הינן גסטרואינטסטינליות, והפרעה בתפקודי כבד הפאטוצלולרים עקב התפתחות כבד שומני. Mipomersen: מעכב אינטגרציה של ApoB100 לליפופרוטאינים בכבד על-ידי קישור ל-mRNA בשיטה של antisense )100.oligonucleotide )ASO התרופה משמשת גם כעזר להפחתת LDLc בדם במטופלים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית קשה, ומאושר על-ידי ה-FDA אך לא על-ידי ה-EMA באירופה. ניתן בזריקה תת - עורית, ויכול גם לגרום להתפתחות הסננה שומנית בכבד. Bempedoic acid: מעכב סינתזת כולסטרול בכבד על-ידי עיכוב פעילות ATP citrate lyase, אנזים המעורב בביוסינטזה של כולסטרול )2 שלבים טרם אתר הפעילות של הסטטינים המעכבים HMG-CoA reductase(. טיפול זה מפחית עד 30% מרמות LDLc כטיפול בודד, כ-15%-20% בתוספת לסטטינים, ועד 50% בשילוב עם אזטימיב.101 לאחרונה, קיבלה התרופה אישור FDA לשימוש קליני, אך בעת כתיבת המסמך עדיין לא משווקת בארץ. פלזמה-פרזיס: היפרכולסטרולמיה משפחתית הומוזיגוטית הינה מחלה נדירה (□-1:250,000( ומסכנת חיים. רוב המטופלים מפתחים טרשת עורקים כלילית והיצרות המסתם האאורטלי בעשור השני לחייהם במידה ואינם מטופלים. בחולים אלו נדרש טיפול קבוע בפלזמהפרזיס )אפרזיס של ליפופרוטאינים(, המבוצע אחת לשבוע-שבועיים. 102 ישנן שיטות שונות לביצוע ליפיד פרזיס )lipid apheresis( עם הרחקה סלקטיבית ויעילה יותר של ליפופרוטאינים מסוגים שונים. בישראל הטיפול מאושר לחולים הומוזיגוטיים עם LDLc מעל 500 מ"ג/ד"ל, ובמקרים מסוימים להיטרוזיגוטיים קשים אשר לא מגיבים לטפול תרופתי מקסימלי. כדאי לציין, שבחלק מהחולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית הומוזיגוטית בהם הפגם הגנטי נובע מקיום קולטנים פגומים )ולא חסר מוחלט של קולטנים( קיימת פעילות חלקית של הרצפטורים והם יכולים להגיב באופן חלקי לטיפול על-ידי מעכבי PCSK9. 23 טיפולים להפחתת כולסטרול בשלבי מחקר מתקדמים: שיטות נוספות לעיכוב PCSK9 נמצאות בשלבי פיתוח, המתקדמת ביותר הינה התרופה Inclisiran אשר מעכבת את יצירת החלבון בשיטה של small interfering RNA )SiRNA( molecule ונמצאת בשלבי מחקר פאזה-3. השפעת טיפול זה על רמות LDLc הינה מעט פחותה מאשר של הנוגדנים )כ-40%-50%( אך תדירות הטיפול הינה אחת ל 3-6 חודשים בלבד103. טבלה מס' 10 - המלצות לטיפולים פרמקולוגים להפחתת LDLc חוזק ההוכחה המדעית חוזק ההמלצה המלצה A I הטיפול הראשוני כולל מתן סטטין בעצימות בינונית-גבוהה ו/או במינון המקסימלי הנסבל בכדי להגיע ליעד הטיפולי שנקבע בהתאם לדרגת הסיכון של המטופל. B I במידה, ואין הגעה ליעד הטיפולי עם מינון מקסימלי נסבל של סטטין, מומלץ לשלב טיפול עם אזטימיב-ezetimibe. A I במניעה שניונית, במטופלים בסיכון גבוה-מאוד, אשר לא מגיעים ליעד הטיפולי עם טיפול מקסימלי נסבל בסטטין יחד עם אזטימיב, מומלץ לשלב טיפול במעכבי .PCSK9 C I במטופלים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית בסיכון גבוה-מאוד )עם טרשת עורקים ידועה או גורם סיכון עיקרי נוסף(, אשר לא מגיעים ליעד הטיפולי עם טיפול מקסימלי נסבל בסטטין יחד עם אזטימיב, מומלץ לשלב טיפול במעכבי .PCSK9 C IIa במניעה שניונית מומלץ לשקול להתחיל סטטין בעצימות גבוהה יחד עם אזטימיב, כטיפול ראשוני משולב, בכדי להגיע ליעדי הטיפול. C IIa כאשר טיפול בסטטינים אינו נסבל בכל מינון, מומלץ לשקול טיפול באזטימיב לבד. C IIa כאשר טיפול בסטטינים אינו נסבל בכל מינון, בחולים בסיכון גבוה מאוד מומלץ לשקול הוספת מעכבי PCSK9 לטיפול באזטימיב. C llb במניעה ראשונית, במטופלים בדרגת סיכון גבוהה-מאוד )אך ללא היפרכולסטרולמיה משפחתית(, במידה ואין הגעה ליעדי LDLc עם טיפול מקסימלי נסבל בסטטין ואזטימיב, ניתן לשקול שילוב טיפול במעכבי PCSK9.

הטיפול התרופתי בהיפרטריגליצרידמיה

הקדמה כילומיקרונים 1-VLDLc מכילים את רוב הטריגילצרידים בדם.104 יש קשר ישיר בין רמות הטריגילצרידים בדם למחלת לב וכלי דם טרשתיים אך קשר זה נעלם לאחר תקנון לרמות 105.non-HDLc כמו-כן, במחקרים קודמים פיברטים הורידו את הסיכון לאירועים ממחלות כלי דם טרשתיות בהתאם ליכולת שלהם להוריד רמות non-HDLc אשר מרמז שיייתכן וההשפעה של פיברטים על מניעת מחלות היא דרך ההשפעה על רמות הליפופרוטאינים עתירי הטריגליצרידים ולא דרך הורדת הטריגלירידים באופן ישיר. למרות שמטה-אנליזה של 10 מחקרים של טיפול בתרופות שונות שמפחיתות את רמת הטריגליצרידים בדם )פיברטים, ניאצין ואומגה 3( הדגימה ירידה של 12% באירועי כלי דם טרשתיים,106 אין הנחייה ברורה ליעד טיפולי לטריגליצרידים. רמת טריגליצרידים גבוהה בדם קשורה לאורח חיים לא בריא )תזונה, חוסר פעילות גופנית, השמנה(, או משנית למחלות אחרות )סוכרת, אי-ספיקת כליות( ותרופות מסויימות כגון אסטרוגנים, טמוקסיפן, מדכאי חיסון )ציקלוסקפורין(, חוסמי ביטא, תרופות אנטי-פסיכוטיות מדור שני, סטרואידים, ומשתנים. הורדת משקל משפרת רגישות לאינסולין ותורמת לירידת רמות הטריגליצרידים בדם. גם הפחתה בצריכת האלכוהול תורמת לירידת הטריגליצרידים. גורמים נוספים שתורמים מפורטים בטבלה מס' 11 טבלה מס' 11 - טיפולים לא תרופתיים להפחתת הטריגליצרידים בדם. Level of evidence המלצה A הורדת עודף משקל A הפחתת צריכת אלכוהול A הגדלת פעילות גופנית A הפחתת תצרוכת פחמימות בתזונה A הוספת תוספי אומגה 3 לתזונה B הפחתת כמות סוכרים פשוטים בתזונה B החלפת שומנים רווים בשומנים לא רווים

למרות שהסיכון לאירועי כלי דם טרשתיים עולה כשרמת הטריגליצרידים בצום מעל 150 מ"ג/ד"ל, מומלץ לשקול שימוש בתרופות להורדת הטריגליצרידים כאשר רמתם מעל 200 מ"ג/ד"ל וכאשר לא ניתן להפחיתם על-ידי שיפור באורחות החיים. 25 הנחיות קליניות - הנחיות ישראליות לטיפול בדיסליפידמיה תרופות להפחתת רמת הטרידליצרידים בדם סטטינים הסטטינים מהווים את תרופת הבחירה להורדת הטריגליצרידים בדם כאשר רמתם עד 500 מ"ג/ד"ל )בד"כ ביטוי לעלייה ברמת ה-VLDLc בדם(, בעיקר כאשר מדובר בדיסליפידמיה מעורבת, ולרוב מורידים את הרמה ב-10%-20% מהערך הבסיסי.107 צריך להדגיש, שהסטטינים אינם יעילים במצבים של היפרכילומיקרונמיה עם ערכי טריגליצרידים מעל 1000 מ"ג/ד"ל. אזטימיב כטיפול בודד במינון של 10 מ"ג ליום, אזטימיב מפחית את רמת הטריגליצרידים בדם בכ-8% בלבד ולכן, לא מהווה תרופה יעילה לטיפול בהיפרטריגליצרידמיה. פיברטים קבוצת תרופות זו גורמת לשפעול של הרצפטורים התוך- תאיים PPAR אלפא ועל-ידי כך מובילה לירידה של כ-30%-50% בממוצע ברמות הטריגליצרידים בדם במטופלים עם היפרטריגליצרידמיה.108 במטופלים עם רמת HDLc נמוכה יכולה להיות עלייה ברמת ה-HDLc בכ-20% בממוצע. ההשפעה על רמת ה-LDLc בדם משתנה - בעוד שברוב המטופלים נצפית ירידה, במטופלים מסויימים )בעיקר היפרטריגליצרידמיים( יכולה להיות עלייה קלה ברמת ה-LDLc. יותר חשובה הינה העובדה שהפיברטים גורמים לעלייה בריכוז חלקיקי ה-LDLc הגדולים, הנחשבים לפחות אטרוגנים.109 מחקרים קליניים אשר בדקו את ההשפעה של פיברטים שונים על תחלואה ותמותה ממחלות כלי דם טרשתיות היו ברוב המקרים מאכזבים ולא הצליחו להדגים ירידה משמעותית בתוצאים הקליניים. יייתכן, שחלק מהסיבה קשורה לבחירת הנבדקים במחקרים, שלא בהכרח היו כולם עם היפרטריגליצרידמיה. בחלק מהמחקרים ניצפתה ירידה בתחלואה ב-post-hoc subanalysis של נבדקים עם היפרטריגליצרידמיה ורמת HDLc נמוכה,111,110 וכן, בחולים עם התסמונת המטבולית.112 במספר מטה-אנאליזות של מחקרי הפיברטים ניצפתה ירידה משמעותית בתחלואה, אך לא בתמותה ממחלות כלי דם טרשתיות.116,115,114,113 מכיוון שיעילות הפיברטים בהפחתת תחלואה ממחלות כלי דם טרשתיות פחותה בהרבה מזו של סטטינים, השימוש בתרופות אילו למטרה זו מוגדר כמישני. תופעות לוואי תופעות הלוואי האפשריות של פיברטים הינן כאבי שרירים, הפרעה בתפקודי כבד והפרעה בדרכי המרה. תופעות לוואי של מערכת העיכול מופיעות בפחות מ-5% ופריחה בעור בכ-2% מהמקרים. פיברטים יכולים להעלות את רמות קריאטנין בדם, אך העלייה הינה הפיכה ואין הוכחה לפגיעה אמיתית בתפקוד הכלייתי. ייתכן, וישנה גם עלייה קלה בשכיחות של דלקת הלבלב. אומגה 3 במינונים גבוהים יכול להוריד רמות )DHA( docosahexaenoic acid-1 )EPA( eicospentanoic acid השילוב של טריגילצרידים בדם.118,117 בניגוד למינון הנמוך בו משתמשים בתכשירי אומגה 3 למניעת תחלואה קרדיווסקולרית, המינון המומלץ להפחתת רמת הטריגליצרידים בדם הוא 2-4 גרם ליום. ההשפעה העיקרית הינה על רמות VLDLc, אם כי המנגנון אינו ברור. ההשפעה של תכשירי אומגה 3 על התחלואה הקרדיווסקולרית אינה ברורה, כשמחקרים שונים מראים תוצאות שונות, יייתכן עקב שימוש במינונים שונים, נבדקים שונים וטיפול נילווה בסטטינים בחלק מהמחקרים. לאחרונה, מספר מטה-אנליזות לא הדגימו יעילות של אומגה 3 במניעת אירועים ממחלות כלי דם טרשתיות. 120,119 26 הנחיות קליניות - הנחי1ת ישראליות לטיפול בדיסליפידמיה לאחרונה, פורסם המחקר REDUCE-IT אשר הדגים שטיפול על-ידי EPA מזוקק )icosapent ethyl( במינון גבוה )4 גרם ליממה( הפחית את התחלואה והתמותה ממחלות כלי דם טרשתיות בכ-25% בחולים בסיכון גבוה אשר טופלו בסטטינים.121, 122 תכשיר זה, אשר קיבל אינדיקציה IIa לטיפול בהיפרטריגליצרידמיה בקווי ההנחייה האירופאיים ולאחרונה, אושר על-ידי ה-FDA למטרה זו, עדיין לא נמצא בארץ בעת פרסום מסמך זה. תופעות הלוואי של תכשירי אומגה 3 כוללות הפרעה במערכת העיכול, הפרעות קרישה קלות ואולי עלייה בשכיחות של סרטן ערמונית, אך שכיחותן נמוכה. מניעת דלקת הלבלב הסיכון לדלקת בלבלב הופך משמעותי כאשר רמות הטריגליצרידים עולות מעל 900 מ"ג/ד"ל )בד"כ עקב שילוב של VLDLc וכילומיקרונים(, אם כי המחלה יכולה להופיע כבר ברמות טריגליצרידים נמוכות יותר )החל מ-440 מ"ג/ ד"ל(, בעיקר, כאשר מלווה בשתיית אלכוהול. היפרטריגליצרידמיה מהווה כ-10% מהסיבות לדלקת בלבלב. הטיפול בהיפרטריגליצרידמיה קשה כולל בעיקר פיברטים ואומגה 3 במינון של 2-4 גרם ליום, בנוסף לדיאטה דלת שומן. בחולי סוכרת מומלץ לשקול טיפול באינסולין. טבלה מס' 12 - המלצות להפחתת רמת הטריגליצרידים בדם חוזק ההוכחה המדעית חוזק ההמלצה המלצה A I בחולים עם רמת טרגילצרידים גבוהה בדם, יש לנסות לברר את הגורם להפרעה ולטפל בו ישירות, וכן לשוחח עם המטופל על שיפור אורח החיים. בחולי סוכרת חשוב לדאוג לאיזון הגליקמי. B I בחולים בסיכון גבוה למחלות לב וכלי דם טרשתיים עם רמת טריגליצרידים מעל 200 מ"ג/ד"ל מומלץ להתחיל טיפול בסטטינים כטיפול הבחירה הראשון. B I במטופלים עם רמות טריגליצרידים מעל 500 מ"ג/ד"ל למרות טיפול מירבי באורחות החיים, מומלץ על טיפול בפיברטים ו/או אומגה 3 במינון גבוה במטרה להוריד את הסיכון לדלקת הלבלב. B IIa במטופלים בסיכון גבוה עם רמת טריגליצרידים 135-499 מ"ג/ד"ל למרות טיפול בסטטינים מומלץ לשקול הוספת אומגה 3 מסוג EPA Icosapent ethyl. B IIb במטופלים עם רמת טריגליצרידים מעל 200 מ"ג/ד"ל למרות טיפול בסטטניים, ניתן לשקול הוספת פיברט. C IIb במטופלים עם רמת טריגליצרידים גבוהה מאוד הסובלים מאירועים חוזרים של דלקת הלבלב למרות טיפול מירבי מקובל, ניתן לשקול טיפול מניעתי על-ידי apheresis

ביבליוגרפיה והערות שוליים

  1. ↑ V Tiwari, Mj Khokhar. Mechanism of action of anti-hypercholesterolemia drugs and their resistance. European J Pharm 2014;741, 15:156-70.
  2. ↑ Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/ NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2019;73:3168-209.
  3. ↑ 3.0 3.1 Mach F, C Baigentb, A Catapano et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduc cardiovascular risk. Atherosclerosis 2019;290:140-205 and European Heart Journal, https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/1/111/5556353.
  4. ↑ Cholesterol Treatment Trialists Collaboration, Fulcher J, O’Connell R, Voysey et.al. Efficacy and safety of LDLc-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet 2015;385:1397-405.
  5. ↑ Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration, J Fulcher, R O'Connell, M Voysey, et al. Efficacy and safety of LDLc-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet. 2015;385:1397-405.
  6. ↑ MG Silverman, BA Ference, K Im et.al. Association between lowering LDLc and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2016;316:1289-97.
  7. ↑ BC Fellstrom, AG Jardine, RE Schmieder, et al.; AURORA Study Group. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2009;360:1395-407.
  8. ↑ F Mach, KK Ray, O Wiklund, et al.; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Adverse effects of statin therapy: perception vs. the evidence - focus on glucose homeostasis, cognitive, renal and hepatic function, haemorrhagic stroke and cataract. Eur Heart J. 2018;39:2526-39.
  9. ↑ R Collins, C Reith, J Emberson, et al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet. 2016; 388:2532-2561.
  10. ↑ DE Cohen, FA Anania, N Chalasani et.al. An Assessment of Statin Safety by Hepatologists. Am J Cardiol 2006;97 Supplement 1: S77-S81.
  11. ↑ L Meurer, SM Cohen. Drug-Induced Liver Injury from Statins. Clin Liver Dis 2020;24:107-19.
  12. ↑ N Chalasani, H Aljadhey, J Kesterson, et al. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity. Gastroenterology 2004;126:1287-92.
  13. ↑ VG Athyros, K Tziomalos, TD Gossios et al. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation )GREACE( Study: a post-hoc analysis. Lancet 2010; 376: 1916-22.
  14. ↑ G Musso, M Cassader, R Gambino. Cholesterol lowering therapy for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease - an update. Curr Opin Lipidol 2011;22:489-92.
  15. ↑ SG. Chrysant. New onset diabetes mellitus induced by statins: current evidence. Postgraduate Medicine 2017;129:430-5.
  16. ↑ N Sattar, D Preiss, HM Murray, et al. I. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomized statin trials. Lancet 2010;375:735-42.
  17. ↑ JS McKinney, WJ Kostis. Statin therapy and the risk of intracerebral hemorrhage: a meta-analysis of 31 randomized controlled trials. Stroke. 2012;43:2149-56.
  18. ↑ DG Hackam, M Woodward, LK Newby, et al. Statins and intra cerebral hemorrhage: collaborative systematic review and meta-analysis. Circulation. 2011;124:2233-42.
  19. ↑ MD Vergouwen, RJ de Haan, M Vermeulen, et al. Statin treatment and the occurrence of hemorrhagic stroke in patients with a history of cerebrovascular disease. Stroke. 2008;39:497-502.
  20. ↑ K Richardson, M Schoen, B French et al. Statins and Cognitive Function: A Systematic Review. Ann Intern Med. 2013;159:688-97.
  21. ↑ CH Rojas-Fernandez, LB Goldstein, AI Levey et al. An assessment by the Statin Cognitive Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol 2014;8 Supplement,: S5-S16.
  22. ↑ MB Bottorff. Statin Safety and Drug Interactions: Clinical Implications. Am J Cardiol 2006;97, Supplement 1: S27-S31.
  23. ↑ S Bellosta, PR Paoletti, A Corsini. Safety of Statins: Focus on Clinical Pharmacokinetics and Drug Interactions. Circulation. 2004;109]suppl III]:III-50 -III-57.
  24. ↑ DG Bailey, G Dresser, JMO. Arnold. Grapefruit-medication interactions: Forbidden fruit or avoidable consequences? CMAJ 2013;185:309-16.
  25. ↑ JW. Lee, JK Morris, NJ Wald. Grapefruit Juice and Statins Am J Med 2016;129:26-9.