האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6833 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6833 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

טיפול בדיסליפידמיה - התייחסות למגדר, גיל ואוכלוסיות מיוחדות

מתוך ויקירפואה

Dyslipidemia.png

טיפול בדיסליפידמיה בישראל - הנחיה קלינית
מאת רשימת הכותבים

הפרק הבא הפרק הקודם

תוכן עניינים > פרק #7: טיפול בדיסליפידמיה - התייחסות למגדר, גיל ואוכלוסיות מיוחדות

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – הפרעה בשומני הדם

נשים

מחקרים מבוקרים היטב הראו יעילות של סטטינים בשיפור התוצאים ממחלות כלי דם טרשתיות בנשים, אף על פי שנשים היו במיעוט במחקרים אלה.

השפעה של סטטינים במניעה ראשונית ושניונית

מחקרים אקראיים, כמו גם סקירת מחקרים על ידי Cochrane בשנת 2013 מראים שסטטינים במניעה ראשונית, מורידים משלב של תוצאים קליניים בנשים כולל תמותה מכל סיבה, אירועים ווסקולרים, וצורך ברוסקולריזציה התוצאות בנשים היו דומות לגברים[1].

CTT Collaborations ביצעו אנליזה של 22 מחקרים מבוקרים של סטטינים לעומת פלצבו ו-5 מחקרים של סטטין במינון מוגבר לעומת סטטין במינון מופחת. 27% מתוך 174,149 המשתתפים היו נשים, ולאחר תקנון שיעור ההפחתה באירועים הקליניים (משלב של אירועים ווסקולרים, אוטמים, צורך ברוסקולריזציה ושבץ מוחי) לכל הורדה של 1 mmol/L‏ (38.6 מ"ג/ד"ל) היה דומה בנשים ובגברים[2].

תרופות שאינן סטטינים

גם בתרופות שאינן סטטינים, נמצא שיעור הפחתה באירועים קליניים דומה בנשים ובגברים. ניתן לראות זאת, במחקרי IMPROVE ITs (אזטימיב בתוספת לסימבסטטין או פלצבו בתוספת לסימבסטטין), FIELD (פנופיבראט בתוספת לסטטינים בחולי סוכרת), וכן, במחקרים עם מעכבי האנזים PCSK9 ‏(FOURIER, ODYSSEY).

תחליפי הורמונים

גלולות למניעת היריון מדור שלישי, המכילות מינון נמוך של אסטרוגן ופרוגסטרון, לא הוכחו עדיין כמעלות סיכון למחלות כלי דם טרשתיות וניתן לתת )לאחר בדיקת רמת פרופיל השומנים בדם (לנבדקות עם רמת כולסטרול מקובלת[3]. לעומת זאת, בנבדקות עם היפרכולסטרולמיה )שהוגדרה בעבודה זו כ-LDLc>160 mg/dL(, או עם מספר גורמי סיכון למחלת לב כלילית או עם סכנה גבוהה לאירועים טרומבוטיים מומלץ לבחור באמצעי מניעה אלטרנטיביים[4]. לא ניתן להמליץ על תחליפי אסטרוגן למניעה ראשונית בנשים פוסטמנופאוזליות משום שלא הוכחו כמפחיתים אירועי כלי דם טרשתיים[5]. לא ניתן לתת תכשירים להורדת שומני הדם במשך ההיריון ובמשך זמן ההנקה, בשל היעדר מידע קליני לגבי השפעתם על העובר והתינוק, אולם ניתן לשקול תכשירים מעכבי חומצות מרה (כגון: כולסטיראמין, כולסטיפול) אשר אינם נספגים ממערכת העיכול.

טבלה מס' 18 - המלצות לטיפול בדיסליפידמיה בנשים
Level Class המלצה
B I מומלץ מתן תרופות לטיפול בדיסליפידמיה למניעה ראשונית בנשים עם סיכון לתחלואת כלי דם טרשתית גבוהה באותן התוויות ולאותם יעדי מטרה כמו בגברים.
A I מומלץ על מתן תרופות לטיפול בדיסליפידמיה למניעה שניונית בנשים, באותן התוויות ולאותם יעדי מטרה כמו בגברים
B I מומלץ לשקול מצבים ספציפיים בנשים, כגון מנופאוזה מוקדמת (מתחת לגיל 40 שנה) ומצבים תלויי היריון (כגון יתר לחץ דם, מצב טרום רעלת היריונית [pre-eclampsia], סוכרת היריונית, small-for-gestational-age infants, ולידות מוקדמות מהצפוי) כמגבירי סיכון לתחלואה עתידית ממחלות כלי דם טרשתיות.
C I לנשים בגיל הפריון המקבלות טיפול עם סטטינים מומלץ על שימוש באמצעי מניעה יעילים.
C I מומלץ לנשים עם היפרכולסטרולמיה להפסיק טיפול בסטטינים 1–2 חודשים לפני הניסיון להיכנס להיריון או מייד כשמתגלה ההיריון, ובתקופת ההנקה (*).

(*) המלצה זו מקובלת בכל קווי ההנחיה, למרות עדות בבני-אדם שהסטטינים אינם מגבירים את שכיחות המומים המולדים (350 ;2015 BMJ doi: https://doi.org/10.1136/bmj.h1035).
בכל מקרה, אם הטיפול בסטטין מופסק במהלך השבועיים הראשונים של ההיריון, למיטב ידיעתנו, אין תוספת סיכון למומים (23029.https://doi.org/10.1002/bdra).

מבוגרים

שכיחותה באוכלוסייה הכללית של האוכלוסייה המבוגרת (המוגדרת במסמך זה כגיל מעל 65 שנים) הולכת ועולה, וכ-80% מאלה שנפטרים ממחלת לב כלילית הם מעל לגיל 65 שנה. מטה-אנליזה של מחקרי תצפית מצביעה, שעלייה ברמת הכולסטרול בדם מלווה בעלייה בתמותה ממחלות לב בכל גיל. מכיוון שהסיכון האבסולוטי במבוגרים גבוה יותר, העלייה האבסולוטית בסיכון בכל רמת כולסטרול גבוהה יותר מאשר בצעירים.

השימוש בסטטינים בגיל המבוגר נמוך מהרצוי, בעיקר, במניעה ראשונית, בין היתר, בגלל מיעוט יחסי של משתתפים מבוגרים במחקרים קליניים ולכן חוסר ודאות לגבי השפעתם בגילאים אלו[6]. במחקר של CTT collaborations עם 186,854 משתתפים ב-28 מחקרים, רק 8% מהנבדקים היו מעל לגיל 75 שנה[7]. שיעור ההפחתה של אירועים קליניים עם סטטינים דומה בכל גיל בנבדקים עם מחלה ווסקולרית קודמת (מניעה שניונית), אולם, מעט נמוך יותר במבוגרים ללא מחלה ווסקולרית קודמת (מניעה ראשונית). קיים פחות מידע לגבי ההשפעה הישירה של סטטינים בנבדקים מעל 75 שנה ללא מחלה ווסקולרית חסימתית, אך בתת-אנאליזה של שני מחקרים גדולים במניעה ראשונית (HOPE-3-1 JUPITER) נמצאה ירידה של 26% בתחלואה ובתמותה ממחלות כלי דם חסימתיות בקרב מטופלים מעל גיל 70‏[8]. בניתוח רטרוספקטיבי של נתונים מה-Catalan primary care system בספרד על 46,864 נבדקים מעל גיל 75 ללא מחלת כלי דם טרשתית ידועה, נמצא שטיפול בסטטינים לווה בשיעור נמוך יותר של אירועי כלי דם טרשתיים בקרב חולי סוכרת בגילים 75–84 אך לא מעל גיל 85. בנבדקים ללא סוכרת, לא נמצאה ירידה בשיעור התחלואה או התמותה במטופלים עם סטטינים בכל גיל מעל 75‏[9]. לעומת זאת, במחקר תצפיתי על מעל 120,000 אנשים ללא מחלה ווסקולרית חסימתית שטופלו על ידי סטטינים נמצאה עלייה של 33% באירועי כלי דם טרשתיים בקרב אלו שהפסיקו הטיפול בסטטין בגיל 75 לעומת אלו שהמשיכו הטיפול בסטטין[10]. לאור זאת, אנו ממליצים לא להפסיק הטיפול בסטטין בגיל המבוגר, כל עוד אין ירידה בתפקוד (פיזית או קוגניטיבית), תחלואה רב-מערכתית או שבריריות (frailty) הצפויה להפחית את תוחלת ואיכות החיים הצפויה יחסית לפוטנציאל המטיב של הסטטינים[11].

במבוגרים תיתכנה יותר תופעות לוואי מסטטינים לאור העובדה, שתיתכן אינטראקציה עם ריבוי תרופות שמבוגרים נוטלים, ועם פרמקוקינטיקה ופרמקודינמיקה שונה. לכן מומלץ במבוגרים להתחיל סטטינים במינון מופחת, בעיקר, כאשר ישנה פגיעה כלייתית משמעותית או פוטנציאל לאינטראקציה עם תרופות אחרות, ולהעלות את המינון בהדרגה עד השגת ה-LDLc הרצוי.

טבלה מס' 19 - המלצות למניעה ראשונית במבוגרים
Level Class המלצה
A I במבוגרים בגיל 75 שנה ומטה מומלץ מתן סטטינים למניעה ראשונית בהתאם לדרגת הסיכון, בדומה לצעירים יותר.
C I כאשר קיימת הפרעה כלייתית משמעותית ו/או פוטנציאל לאינטראקציה עם תרופות אחרות מומלץ להתחיל סטטינים במינון נמוך ולהעלות את מינון הסטטינים בהדרגה עד השגת היעד של LDLc.
B IIb במבוגרים מעל גיל 75 שנה ניתן לשקול התחלת טיפול עם סטטינים בעצימות נמוכה עד בינונית, למניעה ראשונית במטופלים הנמצאים בסיכון גבוה ומעליו ובהתחשב במצבם התפקודי.
B IIb בנבדקים מגיל 75 שנה ומעלה המטופלים בסטטינים רצוי לא להפסיק הטיפול התרופתי, למעט כאשר ישנה ירידה בתפקוד (פיזית או קוגניטיבית), תחלואה רב-מערכתית או שבריריות (frailty), או ירידה בתוחלת החיים הצפויה יחסית לפוטנציאל המטיב של הסטטינים.
B Ilb בנבדקים בגיל 76–80 שנה עם ערכי 70–189 LDLc מ"ג/ד"ל ניתן לשקול בדיקה של ה-CAC ‏(coronary artery calcium), ואם הערך הוא "אפס" ניתן לשקול הימנעות מטיפול בסטטינים.
טבלה מס' 20 - המלצות למניעה שניונית במבוגרים
Level Class המלצה
A I מומלץ על טיפול עם סטטינים במבוגרים עם מחלת לב כלילית כמו בצעירים.
C I כאשר קיימת הפרעה כלייתית משמעותית ו/או פוטנציאל לאינטראקציה עם תרופות אחרות מומלץ להתחיל סטטינים במינון נמוך ולהעלות את מינון הסטטינים בהדרגה עד השגת היעד של LDLc.
B IIa בחולים מעל גיל 75 שנה עם מחלת כלי דם טרשתית מומלץ לשקול להתחיל טיפול עם סטטינים בעצימות בינונית לאחר הערכת הפוטנציאל לתופעות לוואי ותגובה בין תרופות, בנוסף להעדפת החולה ולמצב השבריריות (frailty) שלו.
C IIa בחולים מעל גיל 75 שנה בדרגת סיכון גבוהה ומעלה הסובלים היטב סטטינים בעצימות גבוהה, מומלץ לשקול להמשיך באותו מינון של סטטינים.

תעוקת חזה חדה - Acute coronary syndrome - ACS

בימים הראשונים לאחר ACS קיימת נטייה לירידה ברמת ה-LDLc כמו גם ברמת ה-HDLc, ולכן מומלץ לבדוק פרופיל שומנים כמה שיותר מוקדם באשפוז (לא בהכרח בצום, שכן, הצום אינו משפיע משמעותית על רמת LDLc)‏[12]. יש להתחיל בתרופות להורדת רמת ה-LDLc מוקדם ככל שניתן כדי להגביר את המוטיבציה של החולה ליטול תרופות אלה ולחזור על פרופיל שומני הדם 4–6 שבועות לאחר האירוע כדי לבדוק האם הושג יעד הטיפול וכן בטיחות הטיפול.

בחולים עם ACS הסיכון לאירוע ווסקולרי טרשתי חוזר, בעיקר, בשנה הראשונה לאחר האירוע הוא גבוה במיוחד, ולכן הטיפול המניעתי צריך להיות מהיר ובעצימות גבוהה[13][14]. בחולים שלא נטלו בעבר סטטינים מומלץ להתחיל תוך 1–4 ימים בסטטין בעצימות גבוהה, ללא קשר לרמת ה-LDLc ההתחלתית. מטרת הטיפול היא להוריד את רמת ה-LDLc ב-50% לפחות מהערך ההתחלתי עם רמת מטרה של LDLc מתחת ל-55 מ"ג/ד"ל. בחולים עם אירועים ווסקולריים קודמים בשנתיים האחרונות, אם החולה היה על מינון מקסימלי נסבל של סטטינים, יעד המטרה יורד ל-LDLc>40 mg/dL.

בחולים שנטלו סטטינים במינון נמוך מהמינון המקסימלי טרם האשפוז מומלץ להעלות את מינון הסטטינים למקסימלי ו/או להוסיף תרופה נוספת (אזטימיב ו/או מעכב PCSK9), אלא אם קיימת הוראת נגד ברורה לכך כגון בקשישים, בחולים עם פוטנציאל לאינטראקציה בין תרופות ובחולים עם אי-ספיקת כליות או כבד.

מספר מחקרים שפורסמו, הדגימו את היעילות של הגישה "the lower the better" בנוגע להפחתת רמת ה-LDLc לאחר ACS. במחקר 90 IMPROVE IT הוספה של אזטימיב לסימבסטטין תוך 10 ימים מהאשפוז עקב ACS הפחיתה את רמת ה-LDLc מ-70 מ"ג/ד"ל ל-54 מ"ג/ד"ל ואת משלב התוצאים של אירועים ממחלות כלי דם טרשתיות, שבץ מוחי ואשפוזים חוזרים ב-6.4% בהשוואה לטיפול על ידי סימבסטטין לבד, ובעיקר, בחולים עם סיכון אטרוטרומבוטי גבוה (בעלי TIMI SCORE גבוה)[15], ובמבוגרים. במחקר ODYSSEY OUTCOMES‏[16] שכלל 18,924 חולים 1–12 חודשים לאחר ACS שלמרות טיפול מועצם בסטטינים רמת ה-LDLc נשארה מעל 70 מ"ג/ד"ל, מתן זריקה של אלירוקומאב אחת לשבועיים גרם לירידה יחסית של משלב אירועים קליניים ב-15% וכן, ירידה של 15% בתמותה הכוללת במעקב חציוני של 2.8 שנים.

טיפול בדיסליפידמיה בחולים העוברים PCI דחוף או אלקטיבי

במטה-אנליזה של 13 מחקרים אקראיים (12 עם חולים אלקטיבים) עם 3,341 חולים שעברו PCI אלקטיבי, מתן מינון גבוה של סטטינים טרם הפרוצדורה הפחית MACE (מוות, אוטם שריר הלב או רה-וסקולריזציה) ב-44% סביב הפרוצדורה וכעבור 30 יום מהפרוצדורה. במחקר אחד (שבו בוצע PCI במהלך STEMI) נצפה שיפור בזרימה הכלילית. בנוסף, מתן סטטינים לפני צינתור הראה ירידה בנזק כלייתי כתוצאה מחומר הניגוד[17]. לכן, מומלץ לתת העמסה של סטטינים במינון גבוה או העלאת מינון הסטטינים אצל מי שנוטל סטטינים לפני PCI אלקטיבי או במסגרת ACS‏[18][19].

טבלה מס' 21 - המלצות להורדת שומני הדם בחולים עם ACS
Level Class המלצה
A I בכל חולה ACS ללא התוויות נגד ידועות, מומלץ להתחיל או להמשיך במינון מקסימלי נסבל של סטטינים מוקדם ככל שניתן, וללא כל קשר לרמת LDLc התחלתית.
C IIa מומלץ לחזור על פרופיל שומני הדם 4–6 שבועות לאחר ACS כדי לוודא ירידה של LDLc לפחות ב-50% מהערך ההתחלתי וכן ירידת LDLc מתחת ל-55 מ"ג/ד"ל. זה הזמן שיש לבחון נושא בטיחות התרופה והתווית המשך הטיפול.
B I אם יעד הטיפול של LDLc אינו מושג כעבור 4–6 שבועות עם מינון מקסימלי נסבל של סטטינים, מומלץ להוסיף אזטימיב.
B I אם יעד הטיפול של LDLc אינו מושג כעבור 4–6 שבועות עם טיפול מקסימלי נסבל עם סטטינים ואזטימיב, מומלץ להוסיף לטיפול מעכבי PCSK9.
B IIa בחולים עם אי סבילות מוכחת לסטטינים, או שסטטינים מהווים התויית נגד, מומלץ לשקול טיפול עם אזטימיב לבד.
A IIa בחולים שטופלו על ידי מינון מקסימלי נסבל של סטטינים ואזטימיב לפני אשפוז בשל ACS, מומלץ לשקול הוספת מעכבי PCSK9 כמה שיותר מוקדם לאחר התחלת האירוע, ובזמן האשפוז.

טיפול להורדת שומני הדם בחולים העומדים לעבור PCI

Level Class המלצה
B IIa מומלץ לשקול העמסה של סטטינים במינון מקסימלי נסבל לפני PCI בחולים עם ACS או לפני PCI אלקטיבי.

אי-ספיקת לב והיצרות המסתם האאורטלי

שני מחקרים מבוקרים אקראיים (בעיקר עם חולים באי-ספיקת לב סיסטולית)[20][21] ומטה-אנליזה עם 24 מחקרים אקראיים[22] לא הראו ירידה בתמותה לבבית או שבץ מוחי כאשר נותנים סטטינים לחולים באי-ספיקת לב. לאור זאת, לא מומלץ להתחיל טיפול בסטטינים בחולים עם אי-ספיקת לב בהיעדר אינדיקציה ספציפית כגון קיום מחלת כלי דם טרשתית, אם כי אין סיבה להפסיק טיפול זה בחולה עם אי-ספיקת לב המטופל על ידי סטטין באופן קבוע.

אף על פי שהשכיחות של הסתיידות והיצרות של המסתם האאורטלי עולה בנוכחות היפרכולסטרולמיה קשה, מחקרים מבוקרים לא הוכיחו תועלת במניעת ההתקדמות של היצרות המסתם על ידי טיפול בסטטינים[23][24] ולכן, הקיום של היצרות המסתם האאורטלי לבדו לא מהווה התוויה לטיפול בסטטין.

טבלה מס' 22 - המלצות לטיפול בדיסליפידמיה בחולים באי-ספיקת לב כרונית או מחלה מסתמית של הלב
Level Class המלצה
A III לא מומלץ להתחיל תרופות להורדת שומני הדם בחולי אי-ספיקת לב בהיעדר התוויה אחרת לטיפול.
B IIb בחולים באי-ספיקת לב עם ירידה במקטע הפליטה על רקע איסכמי ועם תוחלת חיים "סבירה" )3-5 שנים(, שטרם מקבלים סטטינים, ניתן לשקול התחלת טיפול עם סטטינים בעצימות בינונית כדי למנוע אירועים קרדיווסקולרים.
A III לא מומלץ להתחיל טיפול בתכשירים להורדת שומני הדם בהיצרות אאורטלית מסתמית, או בכל מחלה מסתמית אחרת, כדי להאט התקדמות של המחלה המסתמית בהיעדר התוויה אחרת לטיפול.

מחלת כליות כרונית

מקובל להעריך את התפקוד הכלייתי על ידי נוסחאות כגון mdrd או ckd-epi‏ (http://www.mdrd.com) המחשבות את קצב הסינון הגלומרולרי (estimated glomerular filtration rate - eGFR). חומרת הירידה בתפקוד הכלייתי מוגדרת כדלקמן[25]:

תפקוד כליות eGFR ml/min/1.73 m2 שלבים
תקין 90 _> שלב 1
ירוד במידה קלה 60-89 שלב 2
ירוד במידה בינונית 30-59 שלב 3
ירוד במידה קשה 15-29 שלב 4
אי-ספיקה סופנית 15 > שלב 5

eGFR ירוד הוא מדד פרוגנוסטי עצמאי לתחלואה ממחלות כלי דם טרשתיות. בחולים עם מחלת כלי דם טרשתית ואי-ספיקת כליות כרונית, הסיכון לתמותה גדול מאשר ללא אי-ספיקת כליות. כבר בשלבים הראשונים של אי-ספיקת כליות כרונית ישנה עלייה ברמת הטריגליצרידים וירידה ברמת ה-HDLc. אף על פי שרמת ה-LDLc הכללית לא תמיד גבוהה, ישנה עלייה בריכוז חלקיקי LDLc קטנים וצפופים (small dense LDLc particles) אשר נחשבים כיותר אטרוגנים[26]. בנוסף, קיימת עלייה ברמת ה-ליפופרוטאין a באסוציאציה עם חומרת המחלה. אי-ספיקת כליות מלווה בדרך כלל גם בגורמי סיכון נוספים, כגון יתר לחץ דם וסוכרת. לאור זאת, החולים באי-ספיקת כליות כרונית מוגדרים כבעלי סיכון גבוה או גבוה מאוד למחלת כלי דם טרשתית בהתאם ל-GFR‏[27].

השפעת סטטינים ופיברטים על הסיכון למחלות כלי דם טרשתיות

במחקר (Diet Deutche Diabetes Dialyse Studie (4D עם 1,200 חולים סוכרתיים בהמודיאליזה, לאטורבסטטין 20 מ"ג לא הייתה השפעה על הסכנה לתחלואת כלי דם טרשתית[28]. תוצאות דומות נצפו במחקר AURORA ב-2,776 חולים בהמודיאליזה שטופלו על ידי רוזובסטטין 10 מ"ג[29]. במחקר SHARP, אזטימיב בשילוב עם סימבסטטין הפחית באופן משמעותי משלב תוצאים קליניים שכלל תמותה כלילית, אוטם שריר הלב, שבץ איסכמי או רוסקולריזציה בהשוואה לפלצבו בחולים באי-ספיקת כליות כרונית, חלקם בדיאליזה[30]. למחקר לא הייתה עוצמה מספקת על מנת לקבוע אם תועלת זו קיימת גם בחולי הדיאליזה, שהיוו כשליש מהנבדקים. נתונים תצפיתיים פרוספקטיביים מה-Taiwan National Health Insurance Research Database, רומזים שבחולים סוכרתיים בדיאליזה שטופלו על ידי סטטינים הייתה ירידה משמעותית בשיעורי השבץ המוחי והתמותה הכללית, אך לא באוטם שריר הלב או תמותה ממחלות כלי דם טרשתיים[31]. יש צורך, לאמת את יעילות הטיפול בסטטינים בקבוצת חולים זו במחקר מבוקר. כאשר חוקרי ה-CTT ניתחו את כל המחקרים הגדולים עם סטטינים ומחלת כליות כרונית, נמצא שהקשר בין הורדת LDLc לבין ירידה במחלות כלי דם טרשתיות פוחת ככל שה-eGFR יורד, ללא הוכחה לתועלת בחולי דיאליזה[32]. לאור זאת, ממליצים החוקרים להשתמש במינון גבוה יותר של סטטינים בחולים עם GFR נמוך על מנת להוריד את רמת ה-LDLc לערכים נמוכים יותר.

הטיפול בפיברטים בחולים עם אי-ספיקת כליות נחקר פחות מאשר הטיפול בסטטינים, אך מטהאנליזה של 10 מחקרים שכללה 16,869 מטופלים עם אי-ספיקת כליות בדרגות שונות הדגימה הפחתה ברמת הטריגליצרידים ועלייה ברמת ה-HDLc ללא השפעה על רמת LDLc‏[33]. בחולים עם 30–60 eGFR מ"ל/דקה/1.73 מ2 נמצאה הפחתה של 30%-40% בתחלואה ותמותה ממחלות כלי דם טרשתיות אך לא בתמותה הכללית.

בטיחות הטיפול בתרופות להורדת שומני הדם באי-ספיקת כליות כרונית

מטה-אנליזה של המחקרים המבוקרים עם סטטינים על ידי חוקרי ה-CTT מראה שהורדת LDLc למטרה היא בטוחה בכל GFR. אמנם מחקרים כמו 4D,AURORA, SHARP לא הראו בעיות בטיחות בטיפול בסטטינים, אך אף על פי שרוב הפינוי של סטטינים מהגוף נעשה בכבד, לרובם ישנה גם מידה מסוימת של פינוי כלייתי, עובדה שצריך לקחת בחשבון באי-ספיקת כליות. במיוחד, צריך להימנע ממינונים גבוהים של רוסובסטטין בחולים עם GFR נמוך. מבחינה זו, יש יתרון לאטורבסטטין, אשר עובר מטבוליזם כמעט רק בכבד עם פחות מ-5% הפרשה כלייתית[34]. פיברטים יכולים לגרום לעלייה ברמת הקראטינין בדם עקב ירידה בהפרשה הטובולרית של קראטינין, אך אין הוכחה שהשפעה זו משפיעה על הסיכון להתפתחות אי-ספיקת כליות קשה. מכיוון שהפיברטים מופרשים דרך הכליות, צריך להימנע משימוש בפיברטים בחולים עם אי-ספיקת כליות קשה, בעיקר בשילוב עם סטטינים[35]

טבלה מס' 23 - מינוני סטטינים מומלצים באי-ספיקת כליות (**)
מינון מקסימלי (מ"ג) מינון מקסימלי (מ"ג) מינון מקסימלי (מ"ג) תרופה
עם ציקלוספורין eGFR (*) > 30 eGFR (*) > 30
20 20 80 פרבסטטין
להימנע 40 40 סימבסטטין
להימנע 80 80 אטורבסטטין
5 10 40 רוסובסטטין

(*) ml/min/1.73 m2

(**) adapted from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK305899/

מושתלי כליות ואיברים אחרים

הפרעות בשומני הדם שכיחות מאוד במושתלי כליות ואיברים אחרים ומגבירות את הסיכון למחלות כלי דם טרשתיות כמו גם, לווסקולופטיה עורקית השכיחה לאחר השתלות[36]. חלק מההפרעות המטבוליות נובעות מהשפעה של התרופות הניתנות למניעת דחיית האיבר המושתל, שעלולות לגרום לעלייה בכולסטרול וטריגליצרידים והגברת ריכוז חלקיקי LDLc קטנים וצפופים[37]. למרות היעדר מחקרים מבוקרים בנושא, עושה רושם שטיפול בסטטינים עשוי להפחית את הסיכון המוגבר בחולים אלו[38][39], אך צריך לקחת בחשבון שחלק מהתרופות למניעת דחיית איברים, ובעיקר ציקלוספורין, עוברות מטבוליזם על ידי האנזים CYP3A4 ולכן, מעלות את ריכוז הסטטינים בדם עם סיכון מוגבר לתופעות לוואי, בעיקר בשרירים. מסיבה זו, ייתכן, וישנה עדיפות לטיפול על ידי פרבסטטין או רוסובסטטין, אשר עוברים מטבוליזם על ידי אנזימים אחרים[40]. במצבים בהם לא ניתן להגיע ליעד המטרה על ידי סטטינים לבד ניתן להוסיף אזטימיב, כפי שמומלץ במצבים אחרים. נתונים ראשוניים מרמזים שגם מעכבי PCSK9 יעילים ובטוחים )לפחות בטווח הקצר (בהפחתת רמת ה-LDLc במושתלי איברים[41].

טבלה מס' 24 - המלצות לטיפול בהורדת שומני הדם בחולים עם מחלת כליות כרונית עם eGFR מתחת ל-60 מ"ל לדקה (CKD3-5)
Level Class המלצה
A I חולים באי-ספיקת כליות כרונית עם eGFR>60 ml/min/1.73m2 נמצאים בסיכון גבוה או גבוה מאוד לתחלואת כלי דם טרשתית.
A I מומלץ לטפל בסטטינים או שילוב של סטטינים ואזטימיב בחולים באי-ספיקת כליות כרונית ללא דיאליזה.
C IIa בחולים המקבלים טיפול בסטטינים או אזטימיב, או שילוב של שניהם ומגיעים לדיאליזה, מומלץ לשקול המשך הטיפול, בייחוד בחולים עם מחלת כלי דם טרשתית ו/או המועמדים להשתלת כליה.
C IIa בחולים עם אי-ספיקת כליות ישנה עדיפות לטיפול על ידי אטורבסטטין. אם משתמשים ברוסובסטטין רצוי להימנע ממינון גבוה.
B IIa במושתלי כליות (ואיברים אחרים) תרופת הבחירה לטיפול בדיסליפידמיה היא סטטין. רצוי להתחיל במינון קטן ולהיזהר מאינטראקציה עם תרופות לדחיית איברים )בעיקר ציקלוספורין(. במידת הצורך ניתן להוסיף אזטימיב להפחתת LDLc נוספת.
A III בחולי דיאליזה ללא מחלת כלי דם טרשתית לא מומלץ להתחיל טיפול עם סטטינים.

מחלות דלקתיות כרוניות

חלק מהפתוגנזה של התפתחות טרשת העורקים כולל הסננה דלקתית כרונית של דופן האנדותל על ידי תאי דלקת ועלייה בדם של מתווכי דלקת שונים, כולל החלבון CRP ‏(C-reactive protein). קיים קשר בין העלייה בדם ברמת ה-CRP לבין עלייה באירועי כלי דם טרשתיים, ומספר מחקרים (אך לא כולם) הראו שרמת ה-CRP בדם מאפשרת ניבוי של אירועי כלי דם טרשתיים עתידיים, אם כי, מחקרים גנטיים לא הצליחו להראות קשר דומה[42][43][44][45]. פיתוח שיטות לבדיקת high-sensitivity CRP שמאפשרות זיהוי של רמות CRP נמוכות ביותר איפשרה שימוש בסמן זה לזיהוי דלקת קלה, ולמרות חילוקי הדעות מספר הנחיות קליניות ממליצות על שימוש בבדיקה זו לצורך ריבוד הסיכון, בעיקר בחולים בסיכון בינוני.

בנוסף להפחתת רמת הכולסטרול בדם, לסטטינים יש גם תכונות נוגדות-דלקת ולכן, הם מפחיתים את רמת ה-CRP בדם. במחקר ה-JUPITER במניעה ראשונית באנשים עם רמת 2 < CRP מ"ג/ד"ל, מתן רוזובסטטין במינון 20 מ"ג ליום הצליח להפחית באופן משמעותי אירועי כלי דם טרשתיים, כשהתועלת הקלינית יוחסה גם להפחתת רמת ה-LDLc בדם וגם להפחתת רמת ה-hs-CRP בדם[46]. תכשירים אחרים להפחתת LDLc, כגון אזטימיב ונוגדנים לחלבון PCSK9, מפחיתים אירועי כלי דם טרשתיים, אף על פי שאין להם השפעה על רמת ה-hs-CRP בדם.

פורסם המחקר CANTOS שבדק טיפול ספציפי במינונים שונים של הנוגדן לחלבון β‏1-canakinumab ,IL בחולים עם אוטם קודם ורמת hs-CRP גבוהה שטופלו על ידי סטטינים כמקובל. הטיפול בתרופה הוביל להפחתה ברמת ה-hs-CRP ללא השפעה על שומני הדם, וכן, לירידה משמעותית באירועי כלי דם טרשתיים בהשוואה לפלצבו, במחיר של יותר זיהומים קשים שהובילו למוות[47]. לא היה הבדל משמעותי בתמותה הכללית בין הקבוצות. מדובר במחקר ראשון מסוגו שהצליח להוכיח את הקשר החיובי שבין CRP לבין אירועי כלי דם טרשתיים ושהורדת ה-CRP מפחיתה אירועים אילו. למרות זאת ה-FDA לא אישר את התרופה להורדת סיכון מאירועי כלי דם טרשתיים. במחקר זה הנבדקים לא טופלו על ידי מעכבי PCSK9 או אזטימב בתוספת לסטטינים ורמת ה-LDLc הממוצעת בשתי הקבוצות הייתה סביב 82 מ"ג/ד"ל, ולא ברור אם התוספת של canakinumab או תכשיר נוגד דלקת אחר יהיה יעיל גם בנוכחות רמת LDLc מאוד נמוכה כפי שמומלץ בקווי ההנחיה החדשים. יתר על כן, סטטינים ומעכבי PCSK9 הוכחו כיעילים בהפחתת מרכיבי הפלאק הטרשתי בנוסף להפחתת נפח הפלאק הטרשתי, דבר שטרם הוכח בתכשירים נוגדי הדלקת.

טבלה מס' 25 - המלצות לטיפול בהורדת שומני הדם בחולים עם מחלה דלקתית כרונית או HIV
Level Class המלצה
B IIa בנבדקים בגיל 40–75 שנה שיש להם דרגת סיכון לאירועי כלי דם טרשתיים גבוהה, מחלה דלקתית כרונית 1-HIV מהווים גורמים מאיצים (risk-enhancing factors) למחלת כלי דם טרשתית ומומלץ לשקול טיפול עם סטטינים בעצימות בינונית או גבוהה.
B III בהתבסס על העדויות המחקריות, אין המלצה על שימוש שיגרתי בתכשירים נוגדי דלקת למניעת אירועי כלי דם טרשתיים.

שבץ מוחי ומחלות כלי דם היקפיים

שבץ מוחי כולל את שבץ המוח האיסכמי, שהוא שבץ המוח העיקרי, ואת סוגי הדימום התוך-גולגולתי השונים שכוללים דימום מוחי ודימום תת-עכבישי. הפתוגנזה והאתיולוגיה של שבץ מוח אסכמי הטרוגנית יותר מאשר זו של אירוע כלילי חד ולעיתים אינה חד משמעית או אינה ידועה. שבץ מוח איסכמי נגרם על-פי רוב מטרשת בכלי דם גדולים (קשת האאורטה, עורקי הצוואר והמוח), תסחיפים ממקור לבבי או מחלת כלי דם מוחיים קטנים (אוטמים לקונארים).

ממצאים מהמחקר SPARCL‏[48] מעידים על כך, שטיפול אינטנסיבי בסטטין יעיל במניעה שניונית של שבץ מוחי איסכמי ותחלואה ממחלת לב טרשתית, וכי יעילותה אינה שונה בין סוגי השבץ העיקריים. במחקר Treat Stroke to Target טיפול בשבץ מוחי איסכמי על רקע טרשתי ליעד נמוך יותר, היה יעיל יותר במניעת אירועי כלי דם טרשתיים מאשר טיפול ליעד מתון[49]. עם זאת, ישנן אתיולוגיות ספציפיות שאינן טרשתיות, כגון דיסקציה עורקית (ווסקולופתיה שאינה טרשתית), תסחיף פרדוקסלי משני לנקב בין עלייתי (PFO) ומצבי קרישיות יתר כגון תסמונת APLA אשר נפוצים יותר בצעירים.

חולים לאחר שבץ מוח איסכמי או אירוע איסכמי חולף (TIA), נמצאים בסיכון מוגבר לא רק לשבץ מוח חוזר כי אם גם לאירועי כלי דם טרשתיים אחרים. מניעה שניונית על ידי סטטינים מפחיתה סכנה לאירוע חוזר של שבץ מוחי, אוטם שריר הלב ומוות וסקולארי ב-12% בכל הורדה של 1 מילימול/ליטר (38 מ"ג/ד"ל) של LDLc‏[50]. מתן מוקדם של סטטינים ב-TIA מפחית שיעור של שבץ מוחי בחולים עם היצרות טרשתית בעורקי התרדמה[51]. במחקרים אשר בחנו תוספת אזטימיב ומעכבי 9-PCSK לטיפול בסטטינים, נצפו גם שיעורים מופחתים של אירועים מוחיים איסכמיים. ישנן עדויות שטיפול בסטטינים עלול להעלות במעט את הסיכון לדימום תוך מוחי, אך נושא זה נמצא עדיין בוויכוח[52].

טבלה מס' 26 - טיפול להורדת שומני הדם למניעה של מחלת כלי דם טרשתית בחולים לאחר שבץ מוח איסכמי
Level Class המלצה
B I חולים עם היסטוריה של שבץ מוח איסכמי (*) או TIA (**) נמצאים בסיכון גבוה ביותר לאירועי כלי דם טרשתיים, ובעיקר לשבץ מוחי איסכמי, ולכן מומלץ על הורדת רמת LDLc בדם לפחות מ-55 מ"ג/ד"ל ולפחות ב-50%.

(*) הפתוגנזה של שבץ מוחי איסכמי הטרוגנית ואף כי המלצה זו מתאימה למרבית המקרים לאחר שבץ מוחי איסכמי או TIA ישנם יוצאים מן הכלל, בעיקר, בצעירים בהם אותרה אתיולוגיה, שהיא בבירור אינה טרשתית ובמקרים אלו ההחלטה היא על בסיס שיקול קליני.

(**) יש לקחת בחשבון שלא כל תסמין נוירולוגי חולף הוא על רקע איסכמיה מוחית.

מחלת כלי דם היקפית (PAD) וכלי דם גדולים חוץ גולגולתיים ותוך-גולגולתיים

מחלת כלי דם היקפית, היא ביטוי שכיח למחלה טרשתית וחולים במחלה זו בעלי סיכון מוגבר ועצמאי לאוטם שריר הלב ולתמותה ממחלות כלי דם טרשתיות. כך גם חולים עם מחלה טרשתית בכלי הדם הגדולים החוץ-גולגולתיים (קרוטיס ועורק ורטברלי) ותוך-גולגולתיים (כגון עורק ורטברלי, בזילארי, הקרוטיס הפנימי והעורק המוחי התיכון). לכן מומלץ להוריד את רמת ה-LDLc ב-50% לפחות מהערך ההתחלתי וכן, יעד הורדה של LDLc מתחת ל-55 מ"ג/ד"ל.

בסקירה סיסטמטית של 18 מחקרים אקראיים עם 10,000 חולים נמצא שטיפול עם תכשירים להורדת שומני הדם בחולים עם מחלה טרשתית של הרגליים, היה קשור בירידה של 20% (מובהקת סטטיסטית) באירועי כלי דם טרשתיים בנוסף, לירידה של 14% (לא מובהקת) בתמותה הכללית. במחקר Heart Protection Study טיפול בסטטינים היה קשור בירידה של 16% ברווסקולריזציה לא כלילית[53]. גם טיפול בנוגדנים לחלבון PCSK9 בתוספת לסטטינים הראה ירידה באירועי כלי דם טרשתיים בחולים עם מחלת כלי דם היקפית בנוסף למחלת לב כלילית. במחקר FOURIER הוספת אבולוקומאב לטיפול בסטטינים גרם לירידה אבסולוטית משמעותית יותר בתוצאי המחקר בחולים עם מחלת כלי דם היקפית מאשר ללא מחלת כלי דם היקפית (3.5% לעומת 1.6%)‏[54]. הוספת אבולוקומאב לסטטינים גרמה גם לירידה משמעותית של 42% ב -(major adverse limb event (MALE. גם בתת-מחקר של אודיסיאה נמצא שמתן פרלואנט היה יעיל יותר כאשר הייתה טרשת במספר אתרים (לדוגמה: מחלת כלי דם היקפית, היצרות בעורקים הכליליים ושבץ מוח איסכמי) מאשר באתר אחד (לדוגמה: רק אוטם שריר הלב או רק שבץ מוח איסכמי או רק מחלת כלי דם היקפית)[55].

טבלה מס' 27 - המלצות לטיפול בדיסליפידמיה בחולים עם מחלה טרשתית בכלי הדם ההיקפיים (PAD) ובכלי דם גדולים חוץ גולגולתיים ותוך גולגולתיים.
Level Class המלצה
A I בחולים עם מחלה טרשתית בכלי הדם ההיקפיים (PAD) ובכלי דם גדולים חוץ גולגולתיים ותוך גולגולתיים מומלץ על טיפול בסטטינים במינון גבוה להורדת רמת ה-LDLc בלפחות 50% ולערך פחות מ-55 מ"ג/ד"ל. במידה, ולא משיגים את יעד המטרה על ידי סטטינים מומלץ לשלב עם אזטימיב ו/או מעכבי PCSK9.

סוכרת

בדומה למצב באי-ספיקת כליות, גם בסוכרת (ובחולים עם התסמונת המטבולית) השינויים בליפופרוטאינים מתבטאים בעיקר על ידי עלייה ברמת הטריגליצרידים, ירידה ברמת ה-HDLc ושינויים במבנה ותפקוד של HDL-1 LDLc (כולל ריבוי חלקיקי LDLc קטנים בצפיפות גבוהה)[56]. גם רמת ה-non-HDL cholesterol ורמת apo B100 בדם גבוהות, ומהוות מדד פרוגנוסטי טוב יותר מאשר רמת ה-LDLc בדם שלעיתים, אינה מוגברת. מסיבות אלו ואחרות, בעיקר, בנוכחות מרכיבים נוספים של התסמונת המטבולית ו/או פגיעה באיברי מטרה, השכיחות של תחלואה ממחלות כלי דם טרשתיות בסוכרת גבוהה מאוד כמו גם הסיכון לתמותה במהלך ACS‏[57][58]. מחקרים רבים הדגימו את היעילות הרבה של טיפול בסטטינים, אזטימיב ומעכבי PCSK9 בהפחתת תחלואה בחולי סוכרת[59][60][61]. תוצאות הטיפול בפיברטים בחולי סוכרת היו פחות עקביים, אך מטה-אנאליזה של מחקרים שכללה 11,590 חולי סוכרת הראתה 21% ירידה בשיעורי אוטם שריר הלב ללא השפעה על תמותה מאירועי כלי דם טרשתיים או תמותה כללית[62].

ניתן לסווג את דרגות הסיכון של חולי סוכרת לפי החלוקה הבאה
אין חולי סוכרת בעלי סיכון נמוך סיכון נמוך
חולים צעירים (סוג 1 מתחת לגיל 35, סוג 2 מתחת לגיל 50)
+
משך סוכרת נמוך מ-10 שנים, ללא גורמי סיכון נוספים		 סיכון בינוני
  • חולים עם סוכרת מעל 10 שנים, ללא פגיעה באיברי מטרה
  • חולים עם סוכרת + 1-2 גורמי סיכון נוספים
 סיכון גבוה
  • בנוכחות נזק לאיברי מטרה
  • בנוכחות לפחות 3 גורמי סיכון משמעותיים
  • חולי סוכרת מסוג 1 מגיל צעיר ומשך מעל ל-20 שנה
 סיכון גבוה מאוד
טבלה מס' 28 - המלצות לטיפול בדיסליפידמיה בחולים עם סוכרת
Level Class המלצה
A I בחולים עם סוכרת מסוג 2 המוגדרים כבעלי סיכון גבוה מאוד, מומלץ להוריד רמות LDLc לפחות ב-50% מרמתו הבסיסית ולהגיע ליעד מטרה של פחות מ-55 מ"ג\ד"ל.
A I בחולים עם סוכרת מסוג 2 המוגדרים כבעלי סיכון גבוה, מומלץ להוריד רמת LDLc ב-50% מרמתו הבסיסית ולהגיע ליעד מטרה של פחות מ-70 מ"ג\ד"ל.
A I בחולי סוכרת מסוג 1 המוגדרים כבעלי סיכון גבוה או גבוה מאוד מומלץ טיפול בסטטינים.
A I מומלץ להתחיל טיפול על ידי סטטין במינון גבוה. לאחר מיצוי הטיפול בסטטינים במינון המרבי הנסבל, באם המטופל לא הגיע ליעד מומלץ להוסיף טיפול על ידי אזטימיב.
B IIa ניתן לשקול התחלת טיפול ישירות בשילוב של סטטין ואזטימיב לצורך הפחתה טובה יותר של ה-LDLc בדם.
C IIb בחולי סוכרת מסוג 1 ובחולי סוכרת מסוג 2 בגיל 30 )או אפילו צעיר מכך (עם עדות לפגיעה באיברי מטרה ורמות LDLc מעל 100 מ"ג\ד"ל, ניתן לשקול טיפול בסטטינים כל עוד אין תכנון לכניסה להיריון.
C I לחולים הנמצאים בסיכון גבוה מאוד לתחלואת כלי דם טרשתיות ואשר לא הצליחו להגיע ליעדי המטרה במינון הגבוה ביותר הנסבל של סטטין + אזטימיב מומלץ להוסיף טיפול במעכבי.PCSK9
C III טיפול בסטטינים אינו מומלץ בנשים עם סוכרת בגיל הפוריות, ששוקלות היריון, או שאינן תחת אמצעי מניעה.

ביבליוגרפיה והערות שוליים

  1. ↑ F Taylor, MD Huffman, AF Macedo, et. al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2013;1:CD004816.
  2. ↑ Cholesterol Treatment Trialists Collaboration: J Fulcher, R O’Connell, M Voysey et.al.. Efficacy and safety of LDLc-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet 2015;385:1397-405.
  3. ↑ WO Spitzer, JM Faith, KD MacRae. Myocardial infarction and third generation oral contraceptives: aggregation of recent studies. Hum Reprod 2002;17:2307-14.
  4. ↑ CL Shufelt, CN Bairey Merz. Contraceptive hormone use and cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2009;53:221-31.
  5. ↑ JE Manson, J,Hsia, KC Johnson, et.al. Women’s Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003;349:523-34.
  6. ↑ C Koopman, I Vaartjes, EM Heintjes, et al. Persisting gender differences and attenuating age differences in cardiovascular drug use for prevention and treatment of coronary heart disease, 1998-2010. Eur Heart J 2013;34: 3198-205.
  7. ↑ Cholesterol Treatment Trialists C. Efficacy and safety of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet 2019;393:407-15.
  8. ↑ PM Ridker, E Lonn, NP Paynteret al. Primary prevention with statin therapy in the elderly: new meta¬analyses from the contemporary JUPITER and HOPE-3 randomized trials. Circulation 2017;135:1979-81.
  9. ↑ R Ramos, M Comas-Cufi, R Marti-Lluch et al. Statins for primary prevention of cardiovascular events and mortality in old and very old adults with and without type 2 diabetes: retrospective cohort study. BMJ 2018;362:k3359.
  10. ↑ P Giral, A Neumann, A Weill et al. Cardiovascular effect of discontinuing statins for primary prevention at the age of 75 years: a nationwide population-based cohort study in France. European Heart Journal 2019;40, 3516-25.
  11. ↑ CP Cannon. Don’t stop the statin! European Heart Journal 2019;40:3526-8.
  12. ↑ Y Henkin, E Crystal, Y Goldberg et.al. Usefulness of Lipoprotein Changes During Acute Coronary Syndromes for Predicting Postdischarge Lipoprotein Levels. Am J Cardiol 2002;89:7-11.
  13. ↑ K Szummer, L Wallentin, L Lindhagen, et.al. Improved outcomes in patients with ST-elevation myocardial infarction during the last 20 years are related to implementation of evidence-based treatments: experiences from the SWEDEHEART registry 1995-2014. Eur Heart J 2017;38:3056-65.
  14. ↑ EP Navarese, M Kowalewski, F Andreotti, et.al. Meta-analysis of time-related benefits of statin therapy in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2014;113:1753-64.
  15. ↑ EA Bohula, DA Morrow, RP Giugliano, et.al. Atherothrombotic risk stratification and ezetimibe for secondary prevention. J Am Coll Cardiol 2017;69:911-21.
  16. ↑ D Vodnala, M Rubenfire, RD.Brook. Secondary Causes of Dyslipidemia Am J Med 2012;110: 823-5.
  17. ↑ EP Navarese, PA Gurbel, F Andreotti, et.al. Prevention of contrast-induced acute kidney injury in patients undergoing cardiovascular procedures-a systematic review and network metaanalysis. PLoS One 2017;12:e0168726.
  18. ↑ JS Kim, J Kim, D Choi, et al. Efficacy of high-dose atorvastatin loading before primary percutaneous coronary intervention in ST-segment elevation myocardial infarction: the STATIN STEMI trial. JACC Cardiovasc Interv 2010;3:332-9.
  19. ↑ O Berwanger, EV Santucci, ESPGM de Barros, et.al for the SECURE-PCI Investigators. Effect of loading dose of atorvastatin prior to planned percutaneous coronary intervention on major adverse cardiovascular events in acute coronary syndrome: the SECURE-PCI randomized clinical trial. JAMA 2018;319:1331-40.
  20. ↑ L Tavazzi, AP Maggioni, R Marchioli, et al. for the GISSI-HF Investigators. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure )the GISSI-HF trial(: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372:1231-9.
  21. ↑ J Kjekshus, E Apetrei, V Barrios, et al. for the CORONA Group. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007;357:2248-61.
  22. ↑ M Al-Gobari, HH Le, M Fall, et al. No benefits of statins for sudden cardiac death prevention in patients with heart failure and reduced ejection fraction: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One 2017;12:e0171168.
  23. ↑ Y, Zhao, R Nicoll, YH He et al. The effect of statins on valve function and calcification in aortic stenosis: a meta-analysis. Atherosclerosis 2016;246:318-24.
  24. ↑ L Thiago, SR Tsuji, J Nyong, et al. Statins for aortic valve stenosis. Cochrane Database Syst Rev 2016;9:CD009571.
  25. ↑ AS Levey, KU Eckardt, Y Tsukamoto et al. Definition and classification of chronic kidney disease: A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney International 2005;67:2089-100.
  26. ↑ T Quaschning, V Krane, T Metzger et al. Abnormalities in uremic lipoprotein metabolism and its impact on cardiovascular disease. American Journal of Kidney Diseases 2001;38, Supplement S14-S19.
  27. ↑ M Tonelli, C Wanner. Kidney Disease: Improving Global Outcomes Lipid Guideline Development Work Group Members. Lipid management in chronic kidney disease: synopsis of the Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2013 clinical practice guideline. Ann Intern Med 2014;160:182.
  28. ↑ C Wanner, V Krane, W Marz, et al. German Diabetes and Dialysis Study Investigators. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005;353:238-48.
  29. ↑ BC Fellstro"m, AG Jardine, RE Schmieder, et al. for the AURORA Study Group. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009;360:1395-407.
  30. ↑ C Baigent, MJ Landray, C Reith, et al. for the SHARP Investigators. The effects of lowering LDLc cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease )Study of Heart and Renal Protection(: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:2181-92.
  31. ↑ YR Li, SS Tsai, YS Lin et al. Moderate- to high-intensity statins for secondary prevention in patients with type 2 diabetes mellitus on dialysis after acute myocardial infarction. Diabetol Metab Syndr 2017;9:71. https://doi.org/10.1186/s13098-017-0272-7.
  32. ↑ Cholesterol Treatment Trialists Collaboration, WG Herrington, J Emberson, B Mihaylova, et al. Impact of renal function on the effects of LDLc cholesterol lowering with statin-based regimens: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:829-39.
  33. ↑ M Jun, B Zhu, M Tonelli et al. Effects of Fibrates in Kidney Disease A Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Coll Cardiol 2012;60: 2061-71.
  34. ↑ M Schachter. Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update. Fundamentals and Clinical Pharmacology. 2004;19:117-25.
  35. ↑ J Wu, Y Song, H Li et al. Rhabdomyolysis associated with fibrate therapy: review of 76 published cases and a new case report. Eur J Clin Pharmacol 2009;65: 1169-74.
  36. ↑ A Agarwal, GV Prasad. Post-transplant dyslipidemia: mechanisms, diagnosis and management. World J Transplant 2016;6:125-34.
  37. ↑ K Claes, HU Meier-Kriesche, JD Schold et al. Effect of different immunosuppressive regimens on the evolution of distinct metabolic parameters: evidence from the Symphony study. Nephrol Dial Transplant 2012;27:850-7.
  38. ↑ SC Palmer, SD Navaneethan, JC Craig, et al. HMG CoA reductase inhibitors )statins( for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev 2014;1:CD005019.
  39. ↑ C Wanner, M Tonelli and the Kidney Disease: Improving Global Outcomes Lipid Guideline Development Work Group Members. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in CKD: summary of recommendation statements and clinical approach to the patient Kidney International 2014;85:1303-9.
  40. ↑ RL Page, GG Miller, J Lindenfeld. Drug therapy in the heart transplant recipient: part IV: drug-drug interactions. Circulation 2005;111:230-9.
  41. ↑ PB Sandesara, D Dhindsa, B Hirsh et al. PCSK9 inhibition in patients with heart transplantation: A case series. J Clin Lipidol 2019;13: 721-4.
  42. ↑ J Danesh, JG Wheeler, GM Hirschfield, et al.. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. N Engl J Med 2004;350:1387-97.
  43. ↑ P Elliott, JC Chambers, W Zhang, et al. Genetic loci associated with C-reactive protein levels and risk of coronary heart disease. JAMA 2009;302:37-48.
  44. ↑ PM Ridker, M Cushman, MJ Stampfer, et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997;336:973-9.
  45. ↑ MS Sabatine, DA Morrow, KA Jablonski, et al. for the PEACE Investigators. Prognostic significance of the Centers for Disease Control/ American Heart Association high-sensitivity C-reactive protein cut points for cardiovascular and other outcomes in patients with stable coronary artery disease. Circulation 2007;115:1528-36.
  46. ↑ PM Ridker, E Danielson, FA Fonseca, et al for the JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-207.
  47. ↑ PM Ridker, BM Everett, T Thuren, et al. for the CANTOS Trial Group. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017;377:1119-31.
  48. ↑ P Amarenco, J Bogousslavsky, A Callahan, et al. for the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels )SPARCL( Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355:549-59.
  49. ↑ P Amarenco, JS Kim, Julien Labreuche et al for the Treat Stroke to Target Investigators. A Comparison of Two LDLc Cholesterol Targets after Ischemic Stroke. N Engl J Med 2020; 382:9-19.
  50. ↑ P Amarenco, J Labreuche. Lipid management in the prevention of stroke: review and updated meta¬analysis of statins for stroke prevention. Lancet Neurol 2009;8:453-63.
  51. ↑ A Merwick, GW Albers, EM Arsava, et al. Reduction in early stroke risk in carotid stenosis with transient ischemic attack associated with statin treatment. Stroke 2013;44:2814-20.
  52. ↑ AK Pandit, P Kumar, A Kumar et.al. High-dose statin therapy and risk of intracerebral hemorrhage: a meta-analysis. Acta Neur Scand 2016;134; 22-8.
  53. ↑ Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo controlled trial. Lancet, 2002;360:7-22.
  54. ↑ MP Bonaca, P Nault, RP Giugliano et al. Low-Density Lipoprotein Cholesterol Lowering With Evolocumab and Outcomes in Patients With Peripheral Artery Disease. Circulation. 2018;137:338-50.
  55. ↑ JW Jukema, M Szarek, LE. Zijlstra et al. Alirocumab in Patients With Polyvascular Disease and Recent Acute Coronary Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2019;74:1167-76.
  56. ↑ MR Taskinen, J Boren. New insights into the pathophysiology of dyslipidemia in type 2 diabetes. Atherosclerosis 2015;239:483-95.
  57. ↑ N Sattar. Revisiting the links between glycaemia, diabetes and cardiovascular disease. Diabetologia 2013;56:686-95.
  58. ↑ JP Despres. Body fat distribution and risk of cardiovascular disease: an update. Circulation 2012;126:1301-13.
  59. ↑ Cholesterol Treatment Trialists Collaboration, PM Kearney, L Blackwell, R Collins et al. Efficacy of cholesterol lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins:a meta-analysis. Lancet 2008;371:117-25.
  60. ↑ RP Giugliano, CP Cannon, MA Blazing, et al for the IMPROVE-IT )Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial( Investigators. Benefit of adding ezetimibe to statin therapy on cardiovascular outcomes and safety in patients with versus without diabetes mellitus: results from IMPROVE-IT )Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial(. Circulation 2018;137:1571-82.
  61. ↑ KK Ray, HM Colhoun, M Szarek, et al for the ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Effects of alirocumab on cardiovascular and metabolic outcomes after acute coronary syndrome in patients with or without diabetes: a prespecified analysis of the ODYSSEY OUTCOMES randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7: 618-28.
  62. ↑ SA Saha, RR Arora. Fibrates in the prevention of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus-a pooled meta-analysis of randomized placebo-controlled clinical trials. Int J Cardiol 2010;141:157-66.