האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6839 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6839 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי - New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation"

מתוך ויקירפואה
 
(251 גרסאות ביניים של 6 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 1: שורה 1:
−
{{ערך בבדיקה}}
 
−
 
 
{{מחלה
 
{{מחלה
−
|תמונה=
+
|תמונה=[[קובץ:Anticoagulants2607.jpg|250px]]
 
|כיתוב תמונה=
 
|כיתוב תמונה=
 
|שם עברי=נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי
 
|שם עברי=נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי
שורה 10: שורה 8:
 
|ICD-9=
 
|ICD-9=
 
|MeSH=
 
|MeSH=
−
|יוצר הערך=ד"ר יורי גלודמן, פרופ' יוסף רוזנמן
+
|יוצר הערך=ד"ר יורי גלודמן, פרופ' יוסף רוזנמן הערך עודכן על ידי ד"ר אורית קרני-רחקוביץ'
 
|אחראי הערך=
 
|אחראי הערך=
 
}}
 
}}
−
באוכלוסייה החולים הסובלים מ[[אירוע מוחי איסכמי]], מהווה [[פרפור עלייתי]] את הסיבה בכ-20% מהמקרים{{הערה|שם=הערה1|Camm AJ, LipGYH, Atar Detal. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation Eur Heart J 2012;33:2719-47.}}. בהשוואה לסיבות אחרות ([[יל"ד]], מחלה טרשתית של עורקי הצוואר וכד'), מתאפיין אירוע מוחי על רקע פרפור עליות בתמותה גבוהה יותר, פגיעה נוירולוגית קשה יותר ושיעור גבוה יותר של הישנות המחלה. טיפול נוגד קרישה יעיל ביותר למניעת אירועי מוח בחולים עם פרפור עלייתי ועד לאחרונה היווה את הטיפול הנפוץ והמקובל. המגבלות של [[מעכבי ויטמין K]] הן חלון טיפולי צר וצורך במעקב מעבדתי צמוד, איחור בתחילת הפעולה, צורך בדיאטה מיוחדת ואינטראקציה עם מספר רב של תרופות{{הערה|שם=הערה1}} , {{הערה|שם=הערה2|Ezekowitz MD, Connolly SJ, Parekh A, et al. Rationale and design of RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J 2009;157:805-10}}. חוסר איזון INR בחולים עם פרפור עלייתי משקף סיכון מוגבר לאירוע תסחיפי או דמם.  
+
{{הרחבה|ערכים=[[פרפור פרוזדורים]], [[תרופות נוגדות קרישה חדשות]], [[אירוע מוח]]}}
 +
[[פרפור עליות|פרפור עלייתי]] מהווה הגורם ל[[אירוע מוחי איסכמי]] בכ-20 אחוזים מהמקרים{{הערה|שם=הערה1|Camm AJ, LipGYH, Atar Detal. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation Eur Heart J 2012;33:2719-47.}}. בהשוואה לסיבות אחרות ([[יתר לחץ דם]], [[טרשת עורקים|מחלה טרשתית של עורקי הצוואר]] וכדומה), מתאפיין אירוע מוחי על רקע פרפור עליות בתמותה גבוהה יותר, פגיעה עצבית קשה יותר ושיעור גבוה יותר של הישנות המחלה. טיפול ב[[נוגדי קרישה]] יעיל ביותר למניעת אירועים מוחיים בחולים עם פרפור עלייתי והינו נפוץ ומקובל. המגבלות של טיפול במעכבי [[ויטמין - Vitamin - K|ויטמין (Vitamin){{כ}} K]] (כגון [[Warfarin]]) הן טווח טיפולי צר וצורך במעקב מעבדתי צמוד, איחור בתחילת הפעולה, צורך ב[[דיאטה]] (Diet) מיוחדת ויחסי-גומלין עם מספר רב של תרופות {{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה2|Ezekowitz MD, Connolly SJ, Parekh A, et al. Rationale and design of RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J 2009;157:805-10}}. חוסר איזון [[INR - International normalized ratio|יחס בינלאומי מתוקנן]] (INR, {{כ}}International Normalized Ratio) בחולים עם פרפור עלייתי משקף סיכון מוגבר ל[[אירוע תסחיפי]] או דמם.
 +
מטרת הפיתוח של [[נוגדי הקרישה החדשים]] בעשור הראשון של שנות האלפיים הייתה מתן מענה למגבלות הטיפול במעכבי ויטמין K. נוגדי הקרישה החדשים מחולקים לפי מנגנון פעולתם לשתי קבוצות: מעכבים ישירים של גורם הקרישה IIa /[[תרומבין|Thrombin]],{{כ}} [[Pradaxa]] {{כ}}(Dabigatran) ומעכבים ישירים של [[גורם קרישה X|גורם הקרישה Xa]]:{{כ}} [[Xarelto]]{{כ}} (Rivaroxaban){{כ}} {{כ}}ו-{{כ}}[[Eliquis]] {{כ}}(Apixaban). הכרת התכשירים החדשים, גיבוש דרך פעולה ברורה להתמודדות במצבים בעייתיים ומידע ופיתוחים עתידים יאפשרו טיפול יעיל ובטוח יותר למרבית החולים הנזקקים לנוגדי קרישה.
  
−
מטרת הפיתוח של נוגדי הקרישה החדשים בשנים האחרונות הייתה לתה מענה למגבלות הטיפול במעכבי ויטמין K. נוגדי הקרישה החדשים מחולקים לפי מנגנון פעולתם לשתי קבוצות: מעכבים ישירים של טרומבין ([[dabigatran]]) ומעכבים ישירים של
+
==יתרונות נוגדי הקרישה החדשים==
−
פקטור [[rivaroxaban]], [[apixaban]], [[edoxaban]]) Xa) .
+
נוגדי הקרישה החדשים מאפשרים טיפול יעיל ובטוח (בהשוואה למעכבי ויטמין K) לצורך מניעת אירועים מוחיים בחולים עם פרפור עלייתי. שיעור הסיבוך הקשה של [[דימום מוחי|דמם מוחי]] נמוך במיוחד והוא מאפיין את כל התכשירים הזמינים. נוגדי הקרישה החדשים מאפשרים מתן טיפול נוגד קרישה בחולים רבים אשר אינם מתאימים (או אינם מוכנים) לטיפול במעכבי ויטמין K. עד העשור השני של המאה ה-21 היכולת לתקן במהירות את הפרעת הקרישה בנוכחות דמם חריף או לצורך ניתוח דחוף היתה רק למעכבי ויטמין K והיוותה יתרון בהשוואה לנוגדי הקרישה החדשים. בשל הצורך ב[[נוגדי קרישה חדשים - בטיחות הטיפול - New oral anticoagulants - safety of treatment#טיפול במקרה של דמם או בצורך בהפסקה דחופה של הטיפול|סותרנים (Antidotes) לתרופות אלו]] נעשה מחקר רב בתחום וכיום (נכון לשנת 2017) ישנו סותרן אחד שאושר בארץ ועוד שניים הנמצאים עדיין בשלבי מחקר ופיתוח. הסותרן שנמצא בשימוש נוגד את הפעולה של Pradaxa{{כ}}:  [[Praxband]]{{כ}} ([[Idarucizumab]]), נוגדן חד שבטי, אושר בישראל בשנת 2016{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, Verhamme P, Bernstein RA, Dubiel R, Huisman MV, Hylek EM, Kamphuisen PW, Kreuzer J, Levy JH, Sellke FW, Stangier J, Steiner T, Wang B, Kam CW, Weitz JI. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med. 2015;373(6):511. Epub 2015 Jun 22.}}. סותרן נוסף, ייחודי למעכבי גורם הקרישה Xa נמצא בפיתוח (Andexanet alfa) וכבר ישנן תוצאות ראשוניות במחקר ANNEXA-4{{כ}} (The Andexanet Alfa, a Novel Antidote to the Anticoagulation Effects of FXA Inhibitors){{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Connolly SJ, Milling TJ Jr, Eikelboom JW, Gibson CM, Curnutte JT, Gold A, Bronson MD, Lu G, Conley PB, Verhamme P, Schmidt J, Middeldorp S, Cohen AT, Beyer-Westendorf J, Albaladejo P, Lopez-Sendon J, Goodman S, Leeds J, Wiens BL, Siegal DM, Zotova E, Meeks B, Nakamya J, Lim WT, Crowther M, ANNEXA-4 Investigators. Andexanet Alfa for Acute Major Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med. 2016;375(12):1131. Epub 2016 Aug 30.}}. ישנו סותרן אוניברסלי (Universal) הנמצא, נכון לשנת 2017, במחקר ומסוגל לנטרל מעכבי Thrombin באופן ישיר, מעכבי גורם קרישה Xa ו-[[t:Heparin|Heparins]]{{כ}}{{הערה|שם=הערה5|Connolly SJ, Milling TJ Jr, Eikelboom JW, Gibson CM, Curnutte JT,Laulicht B, Bakhru S, Jiang X, et al. Antidote for new oral anticoagulants: Mechanism of action and binding specificity of PER977. ISTH abstract. 2013.}},{{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Ansell JE, Bakhru SH, Laulicht BE, Steiner SS, Grosso M, Brown K, Dishy V, Noveck RJ, Costin JC. Use of PER977 to reverse the anticoagulant effect of edoxaban. N Engl J Med. 014;371(22):2141. Epub 2014 Nov 5.}}.
−
בניגוד למעכבי ויטמין K המשפיעים על מספר פקטורי קרישה (II, VII, IX, X), הפעולה של נוגדי הקרישה החדשים מתאפיינת בעיכוב של פקטור קרישה בודד.
 
  
−
==מאפיינים פרמקולוגיים==
+
==מאפיינים פרמקולוגיים (Phrmacological)==
 +
בניגוד למעכבי ויטמין K המשפיעים על מספר גורמי קרישה (X, IX, VII, II), הפעולה של נוגדי הקרישה החדשים מתאפיינת בעיכוב של גורם קרישה בודד.
  
−
[[Pradaxa]]) Dabigatran)  הוא   מעכב ישיר   של
+
Pradaxa הוא מעכב ישיר של Thrombin (גורם הקרישה IIa); {{כ}}Xarelto ו-Eliquis  הם מעכבים ישירים של גורם הקרישה Xa. הזמן להשגת ריכוז השיא בנסיוב (Time to peak plasma concentration) הוא כ-4-1 שעות ואינו שונה משמעותית בין התרופות. הפינוי של Pradaxa הוא כלייתי בעיקר (80 אחוזים), Xarelto ו-Eliquis מתפנות ברובן דרך הכבד (67 אחוזים ו-73 אחוזים בהתאמה).  
−
טרומבין (פקטור IIa);{{כ}} rivaroxaban {{כ}} (Xareito); {{כ}} apixaban{{כ}} (Eliquis) הם מעכבים ישירים של פקטור Xa. הזמן להשגת ריכוז השיא בנסיוב
+
<br />
−
(time to peak plasma concentration) הוא כ־ 1־4 שעות ואינו שונה משמעותית בין התרופות. הפינוי של dabigatran הוא כלייתי בעיקר (80%), rivaroxaban  {{כ}} ו-apixaban מתפנים ברובן דרך הכבד (67%־73%). זמן מחצית החיים דומה בין התכשירים (14-12 שעות dabigatran, {{כ}}13-5 שעות ל-rivaroxaban ו 8-15 שעות ל- apixaban) אך בחולים המטופלים ב-dabigatran עלול זמן זה להתארך בנוכחות אי ספיקה כליתית דרגה III {{כ}} (CrCI 30-50 mL/min) ומעלה. מתן dabigatran אינו מומלץ בחולים עם אי ספיקה כליות ו- CrCi פחות מ-30 mL/min, בעוד שמחן מעכבים ישירים של פקטור Xa {{כ}} (rivaroxaban, apixaban) אינו מומלץ בחולים עם אי ספיקת כליות ו- CrC1 פחות מ-mL/min{{כ}}15. בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית ו- CrC1 פחות מ- 50mL/mm, מומלץ על מתן מינון מופחת של נוגדי הקרישה החדשים.
+
זמן מחצית החיים דומה בין התכשירים (14-12 שעות ל-Pradaxa, {{כ}} 13-5 שעות ל-Xarelto ו-15-8 שעות ל-Eliquis), אך בחולים המטופלים ב-Pradaxa עלול זמן זה להתארך בנוכחות [[אי ספיקת כליות|אי ספיקה כליתית]] דרגה III ומעלה{{כ}}, עם [[קראטינין - Creatinine|פינוי קראטינין]] (Creatinine Clearance, CrCl) של 50-30 מיליליטר (מ"ל) לדקה. <br />
 +
מתן Pradaxa אינו מומלץ בחולים עם אי ספיקה כליות ופינוי קראטינין נמוך מ-30 מ"ל לדקה, בעוד שמתן מעכבים ישירים של גורם הקרישה Xa{{כ}} (Xarelto, Eliquis) אינו מומלץ בחולים עם אי ספיקת כליות ופינוי קראטינין נמוך מ-15 מ"ל לדקה. בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית ופינוי קראטינין פחות מ-50 מ"ל לדקה, מומלץ על מתן מינון מופחת של נוגדי הקרישה החדשים.
  
 
==מחקרים קליניים עיקריים==
 
==מחקרים קליניים עיקריים==
  
−
==Dabigatran==
+
[[קובץ:Anticoagulants.png|ממוזער|מרכז|550px|טבלה 1:
 +
<div class="mw-content-ltr">
 +
PK/PD (PharmacoKinetic/PharmacoDynamic) of 3 Novel Oral Anticoagulants{{ש}}Hrs = Hours{{ש}}Cmax = maximum Concentration{{ש}}CYP = Cytochrome P450</div>]]
  
−
במחקר RELY נבדק dabigaran בשני המינונים (150 מג' פעמיים ביום ו-110 מג' פעמיים ביום) מול וורפארין בקרב 18,113 מטופלים הסובלים מפרפור עלייתי (שאינו משני למחלה מסתמית) בנוכחות גורם סיכון אחד לפחות לאירוע מוחי לפי שיטת ניקוד 2 CHADS (אי ספיקת לב, יל"ד, גיל מעל 75, סוכרת ואירוע תסחיפי בעבר){{הערה|שם=הערה34|Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-51.}}. לאחר תקופת מעקב של שנתיים, בהשוואה לוורפארין, dabigatran במינון של 150 מג' פעמיים ביום גרם לירידה של 34% בשיעור של אירועים מוחיים איסכמיים ותסחיפים סיסטמיים (0.001 > P) וירידה של 74% בשיעור של דמם מוחי (0.001 > P). שיעור כלל הדימומים היה דומה לזה שבקבוצת המטופלים בוורפארין אך נמצא שיעור גבוה יותר של דימומים ממערכת העיכול(1.5% בשנה בזרוע של dabigatran לעומת 1% בשנה בזרוע של וורפארין, 0.001 > p) ועלייה במספר של התקפי הלב (0.74% בשנה בזרוע של dabigatran לעומת 0.53% בשנה בזרוע של וורפארין, (0.048 =P). {{כ}}   dabigatran במינון של 110 מג' פעמיים ביום נמצא יעיל באותה מידה כמו וורפארין במניעת אירועים מוחיים איסכמיים ותסחיפים סיסטמיים עם ירידה של 20% בשיעור של דימומים משמעותיים.
+
===Pradaxa {{כ}}(Dabigatran)===
 +
במחקר RELY{{כ}} (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) נבדקה התרופה Dabigatran בשני המינונים [150 מיליגרם (מ"ג) פעמיים ביום ו-110 מ"ג פעמיים ביום) מול Warfarin{{כ}} בקרב 18,113 מטופלים הסובלים מ[[פרפור עליות|פרפור עלייתי]] [שאינו משני ל[[מחלה מסתמית]], כאשר הכוונה בעיקר ל[[היצרות המסתם הדו-צניפי]] (Mitral stenosis) ו[[מסתמים תותבים]]] בנוכחות גורם סיכון אחד לפחות ל[[אירוע מוחי]] לפי שיטת ניקוד [[מניעת שבץ מוח בחולים עם פרפור פרוזדורים#הערכת חומרת הסיכון|2 CHADS]] ([[אי ספיקת לב]], [[יתר לחץ-דם]], גיל מעל 75, [[סוכרת]] ו[[אירוע תסחיפי]] בעבר) {{הערה|שם=הערה7|Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-51.}}. לאחר תקופת מעקב של שנתיים, הראתה Dabigatran במינון של 150 מ"ג פעמיים ביום ירידה של 34 אחוזים בשיעור של אירועים מוחיים איסכמיים ותסחיפים מערכתיים בהשוואה ל-Warfarin{{כ}} (0.001>p) וירידה של 74 אחוזים בשיעור של דמם מוחי (0.001>p). שיעור כלל הדימומים היה דומה לזה שבקבוצת המטופלים ב-Warfarin, אך נמצא שיעור גבוה יותר של [[דימומים ממערכת העיכול]] (אחוז וחצי בשנה בזרוע של Dabigatran לעומת אחוז אחד בשנה בזרוע של Warfarin{{כ}}, 0.001>p) ועלייה במספר של [[התקפי הלב]] (0.74 אחוז בשנה בזרוע של Dabigatran לעומת 0.53 אחוז בשנה בזרוע של Warfarin{{כ}}, 0.048 =p). {{כ}}Dabigatran במינון של 110 מ"ג פעמיים ביום נמצא יעיל באותה מידה כמו Coumadin במניעת אירועים מוחיים איסכמיים ותסחיפים סיסטמיים (Systemic) עם ירידה של 20 אחוזים בשיעור של דימומים משמעותיים.
  
−
===Rivaroxaban===
+
=== Rivaroxaban) Xarelto)===
  
−
במחקר ROCKET-AF נבדק rivaroxaban מול וררפארין בקרב 14,264 מטופלים הסובלים מפרפור עלייתי (שלא על רקע מחלה מסתמית) והמצויים בסיכון גבוה במיוחד לאירוע מוחי לפי ניקוד 2 CHADS (ממוצע 3.5 נקודות). לאחר תקופת המעקב של 1.8 שנים rivaroxaban נמצא לא פחות יעיל (אך לא יותר יעיל) מוורפארין במניעה של אירועים מוחיים איסכמיים ותסחיפים סיסטמיים עם ירידה של 33% בשיעור של דימומים מוחיים (0.02 = p). שיעורם של כלל הדימומים לא היה שונה מזה שבקבוצת המטופלים בוורפארין, אולם נצפתה ירידה משמעותית בשיעור הדימומים הקטלניים (0.2% בשנה בזדוע של rivaroxaban לעומת 0.5% בשנה בזרוע של וורפארין, (0.003 = p) ועליה בדימומים ממערכת העיכול. {{הערה|שם=הערה35|Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, etal. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011:365:883-9}}
+
במחקר ROCKET-AF{{כ}} (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) נבדק Rivaroxaban מול Warfarin בקרב 14,264 מטופלים הסובלים מפרפור עלייתי (שלא על רקע מחלה מסתמית) והמצויים בסיכון גבוה במיוחד לאירוע מוחי לפי ניקוד 2 CHADS (ממוצע 3.5 נקודות). לאחר תקופת המעקב של 1.8 שנים, Rivaroxaban נמצא לא פחות יעיל (אך לא יותר יעיל) מ-Warfarin במניעה של אירועים מוחיים איסכמיים ותסחיפים מערכתיים עם ירידה של 33 אחוזים בשיעור של דימומים מוחיים (0.02=p). שיעורם של כלל הדימומים לא היה שונה מזה שבקבוצת המטופלים ב-Warfarin, אולם נצפתה ירידה משמעותית בשיעור הדימומים הקטלניים (0.2 אחוז בשנה בזרוע של Rivaroxaban לעומת 0.5 אחוז בשנה בזרוע של Warfarin,{{כ}} 0.003=p) ועליה בדימומים ממערכת העיכול {{הערה|שם=הערה8|Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, etal. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011:365:883-9}}.
  
−
===Apixaban===
+
===Eliquis{{כ}} (Apixaban)===
  
−
יעילות התרופה במניעה של אירועים מוחיים איסכמיים בהשוואה לאספירין וורפארין נבדקה בשני מחקרים קליניים גדולים. במחקר AVERROES נבדק apixaban לעומת אספירין בקרב 5,599 מטופלים הסובלים מפרפור עלייתי (שאינו משני למחלה מסתמית) בנוכחות גורם סיכון אחד לפחות לאירוע מוחי לפי שיטת ניקוד 36CHADS2.{{כ}}{{הערה|שם=הערה36|Connolly SJ, Eikelboom J, JoynerC etal. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 364:806 -17.}} המחקר הופסק טרם זמנו לאחר תקופת המעקב של 1.1 שנה עקב יעילות מובהקת של apixaban עם ירידה של 55% בשיעור של אירועים מוחיים איסכמיים ותסחיפים סיסטמיים (0.001 > p), ללא (!) הבדל בין הקבוצות בשיעור של כלל הדימומים הקשים והדימומים המוחיים.
+
יעילות התרופה במניעה של אירועים מוחיים איסכמיים בהשוואה ל-[[Acetylsalicylic Acid]] (אספירין, ASA) ו-Warfarin נבדקה בשני מחקרים קליניים גדולים. במחקר AVERROES{{כ}} (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment)  נבדקה Apixaban לעומת Acetylsalicylic Acid בקרב 5,599 מטופלים הסובלים מפרפור עלייתי (שאינו משני למחלה מסתמית) בנוכחות גורם סיכון אחד לפחות לאירוע מוחי לפי שיטת ניקוד CHADS2 {{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Connolly SJ, Eikelboom J, JoynerC etal. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 364:806 -17.}}. המחקר הופסק טרם זמנו; לאחר תקופת מעקב של 1.1 שנים עקב יעילות מובהקת של Apixaban עם ירידה של 55 אחוזים בשיעור אירועים מוחיים איסכמיים ותסחיפים מערכתיים (0.001>p), ללא הבדל בין הקבוצות בשיעור של כלל הדימומים הקשים והדימומים המוחיים.
  
−
במחקר ARISTOTLE{{כ}}{{הערה|שם=הערה37|Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban vs. warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011:365:981-992}} נבדק apixaban מול וורפארק בקרב 18,201 מטופלים הסובלים מפרפור עלייתי (שלא על רקע מחלה מסתמית) בנוכחות גורם סיכון אחד לפחות לאירוע מוחי לפי שיטת CHADS2 (ממוצע 2.1 נקודות). לאחר תקופת מעקב של 1.8 שנה, apixaban בהשוואה לוורפארין גרם לירידה של 21% בשיעור של אירועים מוחיים איסכמיים ותסחיפים סיסטמיים (0.01 = p), ירידה של 50% בשיעור הדימומים המוחיים (0.001 > p), ירידה של 31% בשיעור של דימומים משמעותיים (p< 0.001) וללא עלייה בשיעור הדימומים ממערכת העיכול (בניגוד ל-rivaroxaban ו-dabigatran).
+
במחקר ARISTOTLE{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban vs. warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011:365:981-992}}{{כ}} (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) נבדקה Apixaban מול Warfarin בקרב 18,201 מטופלים הסובלים מפרפור עלייתי (שלא על רקע מחלה מסתמית) בנוכחות גורם סיכון אחד לפחות לאירוע מוחי לפי שיטת CHADS2 (ממוצע 2.1 נקודות). לאחר תקופת מעקב של 1.8 שנים, Apixaban בהשוואה ל-Warfarin גרם לירידה של 21 אחוזים בשיעור של אירועים מוחיים איסכמיים ותסחיפים מערכתיים (0.01=p), ירידה של 50 אחוזים בשיעור הדימומים המוחיים (0.001>p), ירידה של 31 אחוזים בשיעור של דימומים משמעותיים (p<0.001) וללא עלייה בשיעור הדימומים ממערכת העיכול (בניגוד ל-Dabigatran ו-Rivaroxaban). יתרה מזו, נצפתה ירידה של כ-11 אחוזים בתמותה הכללית (0.047=p), אשר לא נצפתה במחקרים עם נוגדי הקרישה האחרים.
 +
 
 +
=== סיכום המחקרים ===
 +
ההשוואה שנעשתה בין שלוש התרופות החדשות לא היתה ישירה (במחקר אחד), אלא, בלתי ישירה (בין מחקרים שונים) {{הערה|שם=הערה11|LipGYH, LarsenTB, Skjoth F et al. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in atrial fibrillation, J Am Coll Cardiol 2012;60:738-46.}}.
 +
בהשוואה בלתי ישירה זו הוסקו מספר מסקנות:
 +
*נמצא סיכון נמוך יותר משמעותית לשבץ מוחי ולתסחיף סיסטמי (ב-26 אחוזים) עם Dabigatran{{כ}} (150מ"ג פעמיים ביום) לעומת Rivaroxaban וכן לשבץ דימומי ולשבץ ללא חסר נוירולוגי שארי
 +
*מבחינת מניעת שבץ או פקקת סיסטמית לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין Apixaban לבין Dabigatran (בשני המינונים) או ל- Rivaroxaban או בין Rivaroxaban ל-Dabigatran{{כ}} (110מ"ג פעמיים ביום)
 +
*מבחינת שבץ איסכמי, לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין נוגדי הקרישה החדשים השונים
 +
*פחות דימומים קשים נצפו באופן משמעותי עם Apixaban לעומת Dabigatran{{כ}} 150מ"ג פעמיים ביום (ב-26 אחוזים) ו-Rivaroxaban (ב-34 אחוזים), אך לא נצפה הבדל  משמעותי לעומת Dabigatran{{כ}} 110 מ"ג פעמיים ביום
 +
*לא נצפו הבדלים משמעותיים בין Apixaban ל-Dabigatran{{כ}} 110 מ"ג פעמיים ביום מבחינת התוצאות (Endpoints) הבטיחותיות
 +
*ל-Apixaban היו פחות דימומים קשים או קשורים קלינית (ב-34 אחוזים) לעומת Rivaroxaban
 +
*בהשוואה ל-Rivaroxaban{{כ}}, Dabigatran{{כ}} 110 מ"ג פעמיים ביום היה קשור לפחות דימומים קשים (ב-23 אחוזים) ודימומים תוך מוחיים (ב-54 אחוזים). לא נמצאו הבדלים משמעותיים מבחינת אוטמים לבביים בין Dabigatran (שני המינונים) ל-Apixaban
 +
{{ש}}'''לא מן הנמנע שממצאים אלה קשורים להבדלים באוכלוסיית הנבדקים, לשוני במדדים להכללה במחקר ולהגדרת התוצאות.'''
 +
 
 +
ניתוח של 12 מחקרים, Meta-analysis {{כ}} (כלל 54,875 מטופלים) של נוגדי הקרישה החדשים בהשוואה ל-Warfarin {{הערה|שם=הערה12|Dentali F, Riva N, Crowther M et al. Efficacy and safety of the novel oral anticoagulants in atrial fibrillation: A systematic review and meta-analysis of the literature. Circulation published online October 15,2012.}}, הראה ירידה בתמותה הכללית (95%CI=0.83-0.96 ;{{כ}}RR=0.89), בתמותת לב וכלי דם (0.82-0.98=RR=0.89; 95%CI) ובשיעור אירועים מוחיים ותסחיפים מערכתיים (0.70-0.86=RR=0.77; 95%CI). זאת בשילוב עם הנטייה להורדת שיעור הדימומים הקשים (RR=0.86; 95%CI=0.72-1,02) וירידה משמעותית ומרשימה בדימומים מוחיים (0.39-RR 0.46; 95%CI, 0.56). לא נמצא הבדל בשיעור של [[אוטם לבבי|אוטמים לבביים]] (0.75-1.33=RR=1.00; 95%CI), אך לא הייתה אחידות בממצא זה בין המחקרים שנבדקו.
 +
 
 +
על סמך מחקרים אלה אושרו Dabigatran{{כ}}, Rivaroxaban ו-Apixaban למניעת אירועים מוחיים בחולים הסובלים מפרפור עלייתי שלא על רקע מחלה מסתמית, הן בארצות הברית והן במדינות אירופה.
 +
<div class="mw-content-ltr">
 +
*CI=Confidence Interval, RR=Relative Risk
 +
</div>
  
−
יתרה מזו, נצפתה ירידה של כ-11% בתמותה הכללית (0.047 = P), שלא נצפתה במחקרים עם נוגד הקרישה האחרים.
+
[[קובץ:Myocardial infarction.png|ממוזער|מרכז|550px|גרף 1:
 +
<div class="mw-content-ltr">Relative Risk: NOACs vs. Warfarin {{ש}}Meta-analysis of > 50,000 patients{{ש}}* Some heterogeneity in results for major bleeding and myocardial infarction{{ש}}Dentali et al. Circulation 2013</div>]]
  
−
בהשוואה בלתי ישירה בין שלוש התרופות החדשות{{הערה|שם=הערה38|LipGYH, LarsenTB, Skjoth F et al. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in atrial fibrillation, J Am Coll Cardiol 2012;60:738-46.}}, נמצא כי ההבדלים הם קטנים ומשמעותם מוטלת בספק. Dabigatran במינון של 150 מג' נמצא יעיל יותר במניעת אירועי מוח בהשוואה ל- rivaroxaban . {{כ}}Dabigatran במינון 110 מג' ליום
 
−
ו-apixaban היו קשורים בירידה בשיעור הדימומים הקשים. Dabigatran נמצא קשור לעליה בשיעור התקפי הלב, בעיקר בהשוואה ל-rivaroxaban. לא מן הנמנע שממצאים אלה קשורים להבדלים באוכלוסיית הנבדקים, לשוני בקריטריונים להכללה במחקר עם ולהגדרת התוצאות.
 
  
−
ניתוח של 12 מחקרים (עם סך הכל 54,875 מטופלים) על נוגד הקרישה החדשים בהשוואה לוורפארין{{הערה|שם=הערה39|Dentali F, Riva N, Crowther M etal. Efficacy and safety of the novel oral anticoagulants in atrial fibrillation: A systematic review and meta-analysis of the literature. Circulation published online October 15,2012.}}, הראה ירידה בתמותה הכללית (RR 0.89; 95%cl, 0.83-0.96), בתמותה הקרדו־וסקולדת (0.82-0.98 .RR 0.89; 95%CI) ובשיעור של אירועי מוח ותסחיפים סיסטמיים (0.70-0.86 ,RR 0.77; 95%CI). זאת, בשלוב עם הנטייה להורדת שיעור הדימומים המשמעותיים (RR 0.86; 95%CI, 0.72-1,02) וירידה משמעותית ומרשימה בדימומי מוח (-0.39 ,RR 0.46; 95%CI 0.56). לא נמצא הבדל בשיעור של התקפי הלב (0.75-1.33 RR 1.00; 95%CL). אך לא הייתה אחידות בממצא זה בין המחקרים שנבדקו. על סמך מחקרים אלה, אושרו ,dabigatran apixaban ו- rivaroxaban למניעת אירועי מוח בחולים הסובלים מפרפור עלייתי שלא על רקע מחלה מסתמית (הכוונה בעיקר להיצרות המסתם הדו-צניפי ומסתמים תותבים), הן בארצות הברית והן במדינות אירופה.
+
[[קובץ:Phase III AF Trials.png|ממוזער|מרכז|520px|טבלה 2:
 +
<div class="mw-content-ltr">
 +
Phase III AF Trials{{ש}}*Dose adjusted in patients with ;drug clearance. # ROCKET- major and clinically relevant non-major bleeding PROBE = prospective, randomized, open-label, blinded end point evaluation</div>]]
  
−
==תפקודי קרישה והערכת מידת האנטיקואגולציה בנוכחות נוגדי הקרישה החדשים==
+
==תפקודי קרישה והערכת מידת האנטיקואגולציה (Anticoagulation) בנוכחות נוגדי הקרישה החדשים==
  
−
טיפול בנוגדי הקרישה החדשים אינו דורש, כאמור, מעקב מעבדתי שגרתי. בדיקות קרישה שגרתיות (INR/PT, PTT) מופרעות בדרך כלל גם בחולים הנוטלים נוגדי קרישה חדשים, אולם מידת ההפרעה המעבדתית אינה משקפת באופן ישיר את רמת האנטיקואגולציה המושגת ע"י הטיפול{{הערה|שם=הערה3|Van Ryn J, Stangier J, Haertter S, atal. Dabigatran etexilate-a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010:103:1116-1127.}} , {{הערה|שם=הערה4|Huisman MV, Lip GY, Diener HC, Brueckmann M, van Ryn J, Clemens A. Dabigatran etexilate for stroke prevention in patients with atrial fibrillation: resolving uncertainties in routine practice. Thromb Haemost 2012; 107:838-847.}}. הערכה מדויקת של מידת האנטיקואגולציה עלולה להיות נחוצה וחיונית במצבים הבאים:
+
טיפול בנוגדי הקרישה החדשים אינו דורש, כאמור, מעקב מעבדתי שגרתי. [[תפקודי קרישה| בדיקות קרישה שגרתיות]], כולל [[זמן פרותרמובין|זמן Prothrombin]] {{כ}}(Prothrombin Time, PT){{כ}}, INR ו[[זמן תרומבופלסטין חלקי|זמן Thromboplastin חלקי]] (Partial Thromboplastin Time, PTT) מופרעות בדרך כלל גם בחולים הנוטלים נוגדי קרישה חדשים, אולם מידת ההפרעה המעבדתית אינה משקפת באופן ישיר את רמת האנטיקואגולציה המושגת על ידי הטיפול {{הערה|שם=הערה13|Van Ryn J, Stangier J, Haertter S, atal. Dabigatran etexilate-a novel, reversible, oral direct [[t:Thrombin|Thrombin]] inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010:103:1116-1127.}} {{הערה|שם=הערה14|Huisman MV, Lip GY, Diener HC, Brueckmann M, van Ryn J, Clemens A. Dabigatran etexilate for stroke prevention in patients with atrial fibrillation: resolving uncertainties in routine practice. Thromb Haemost 2012; 107:838-847.}}. הערכה מדויקת של מידת האנטיקואגולציה עלולה להיות נחוצה וחיונית במצבים הבאים:
 
#התפתחות של דמם משמעותי
 
#התפתחות של דמם משמעותי
−
#חשד לכישלון טיפולי(התפתחות אירוע תסחיפי תחת הטיפול)
+
#חשד לכישלון טיפולי (התפתחות אירוע תסחיפי תחת הטיפול)
 
#צורך בניתוח או התערבות דחופה
 
#צורך בניתוח או התערבות דחופה
 
#צורך בהתאמת מינון במקרים חריגים
 
#צורך בהתאמת מינון במקרים חריגים
שורה 58: שורה 82:
 
===השפעת נוגדי הקרישה החדשים על בדיקות קרישה שגרתיות===
 
===השפעת נוגדי הקרישה החדשים על בדיקות קרישה שגרתיות===
  
−
*'''INR/PT''': אינם מושפעים ממעכבים ישירים של טרומבין (dabigatran) ואינם משקפים את רמת האנטיקואגולציה. מעכבים ישירים של פקטור Xa{{כ}}  (rivaroxaban, apixaban) גורמים להארכת INR/PT אולם לא ניתן להשתמש בתוצאה להערכה של רמת הפעילות {{הערה|שם=הערה5|Eriksson Bl, Quinlan DJ,WeitzJI. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor xa inhibitors in development, Clin Pharmacokinet 2009; 48:1 -22.}} , {{הערה|שם=הערה6|Samama MM, GuinetC. Laboratory assessment of new anticoagulants. Clin Chem Lab Med 2011;49:761-772.}}.
+
*'''PT'''{{כ}}''', INR''': אינם מושפעים ממעכבים ישירים של Thrombin{{כ}} (Dabigatran) ואינם משקפים את רמת האנטיקואגולציה. מעכבים ישירים של גורם הקרישה Xa{{כ}}  (Rivaroxaban, Apixaban) גורמים להארכת PT ו-INR אולם לא ניתן להשתמש בתוצאה להערכה של רמת הפעילות {{הערה|שם=הערה15|Eriksson Bl, Quinlan DJ,WeitzJI. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct Thrombin and factor xa inhibitors in development, Clin Pharmacokinet 2009; 48:1 -22.}},{{הערה|שם=הערה16|Samama MM, GuinetC. Laboratory assessment of new anticoagulants. Clin Chem Lab Med 2011;49:761-772.}}
−
*'''PTT''': הארכת PTT מאפיינה את כל נוגד הקרישה החדשים אולם הבדיקה רגישה יותר ויכלה לשמש להערכת מידת האנטיקואגולציה בחולים המטופלים ב-dabigatran - ערכי PTT תקינים מעידים על אפקט אנטיקואגולנטי קל או פרופיל קרישה תקין {{הערה|שם=הערה7|LindahlTL, Baghaei F, Blixter IF, etal. Effects of the oral, direct thrombin inhibitor dabigatran on five common coagulation assays. Thromb Haemost 2011; 105:371-378.}} , {{הערה|שם=הערה8|Freyburger G, Macouillard G, Labrouche S, et al. Coagulation parameters in patients receiving dabigatran etexilate or rivaroxaban: two observational studies in patients undergoing total hip or total knee replacement. Thromb Res 2011; 127:457-465.}}.
+
*'''PTT''': הארכתו מאפיינת את כל נוגדי הקרישה החדשים, אולם הבדיקה רגישה יותר ויכולה לשמש להערכת מידת האנטיקואגולציה בחולים המטופלים ב-Dabigatran: ערכי PTT תקינים מעידים על השפעה נוגדת קרישה קל או מתאר קרישה תקין {{הערה|שם=הערה17|LindahlTL, Baghaei F, Blixter IF, etal. Effects of the oral, direct Thrombin inhibitor dabigatran on five common coagulation assays. Thromb Haemost 2011; 105:371-378.}},{{הערה|שם=הערה18|Freyburger G, Macouillard G, Labrouche S, et al. Coagulation parameters in patients receiving Dabigatran etexilate or rivaroxaban: two observational studies in patients undergoing total hip or total knee replacement. Thromb Res 2011; 127:457-465.}}
−
*'''(EcarinClottingTime (ECT, {{כ}} (ThrombinTime (TT''': בדיקות אלו רגישות ביותר להערכת מידת הפעילות של dabigatran ואינן מושפעות מהמעכבים הישירים של פקטור Xa{{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Stangier J, Feuring M. Using the HEMOCLOT direct thrombin inhibitor assay to determine plasma concentrations of dabigatran. Blood Coagul Fibrinolysis 2012; 23:138-143}}.
+
*''' זמן קרישה ל-Ecarin{{כ}} (Ecarin Clotting Time, ECT){{כ}}, זמן Thrombin{{כ}} (Thrombin Time, TT){{כ}}:''' בדיקות אלו רגישות ביותר להערכת מידת הפעילות של Dabigatran ואינן מושפעות מהמעכבים הישירים של גורם הקרישה Xa {{כ}}{{הערה|שם=הערה19|Stangier J, Feuring M. Using the HEMOCLOT direct Thrombin inhibitor assay to determine plasma concentrations of dabigatran. Blood Coagul Fibrinolysis 2012; 23:138-143}}
  
−
תחת הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים ניתן לצפות בירידה של רמת פיברנוגן, עלייה ברמות של protein-C ,protein S {{כ}} ו-lupus antigoagulant אולם תוצאות אלו אינן אבחנתיות ומוגדרות כ- false-positive{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Funk DM, Coagulation assays and anticoagulant monitoring, Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:460-5}}. הערכה המדויקת של מידת הפעילות של dabigatran ניתן לקבל כאמור בעזרת בדיקת  TT {{כ}} (Hemoclot assay) או ECT, בעוד ש- anti-Xa assay מיועד להערכה מדויקת של הפעילות של rivaroxaban {{כ}} ו-apixaban.{{הערה|שם=הערה11|Raghavan N, Frost CE, Yu Z, et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos 2009:37:74-81.}} , {{הערה|שם=הערה12|Rohde G. Determination of rivaroxaban - a novel, oral, direct Factor Xa inhibitor-in human plasma by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2008; 872:43-50.}}
+
{{ש}}תחת הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים ניתן לצפות בירידה של רמת [[פיברינוגן - Fibrinogen{{כ}}|Fibrinogen]], עלייה ברמות של חלבון C{{כ}} (Protein C), [[חלבון - Protein - S|חלבון S]]{{כ}} (Protein S) ו-{{כ}}[[Lupus antigoagulant]] אולם תוצאות אלו אינן אבחנתיות ומוגדרות כחיובי-כוזב (False-positive) {{כ}}{{הערה|שם=הערה20|Funk DM, Coagulation assays and anticoagulant monitoring, Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:460-5}}. הערכה מדויקת של מידת הפעילות של Dabigatran ניתן לקבל כאמור בעזרת בדיקת  [[זמן תרומבין - Thrombin time|TT]]{{כ}}, בדיקת TT מדוללת, מבחן Hemoclot{{כ}} (Hemoclot assay) או זמן קרישה ל-Ecarin, בעוד שמבחן Anti-Xa{{כ}} (Anti-Xa assay) מיועד להערכה מדויקת של הפעילות של Rivaroxaban ו-Apixaban {{הערה|שם=הערה21|Raghavan N, Frost CE, Yu Z, et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos 2009:37:74-81.}} {{הערה|שם=הערה22|Rohde G. Determination of Rivaroxaban - a novel, oral, direct Factor Xa inhibitor-in human plasma by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2008; 872:43-50.}}.
  
−
==מעבר בין מדללים שונים ונוגדי הקרישה החדשים==
+
==מעבר בין נוגדי קרישה שונים ונוגדי הקרישה החדשים==
  
−
במטופלים הנוטלים מעכבי ויטמין K ניתן להתחיל עם נוגדי הקרישה החדשים באופן מיידי כש- INR יורד מתחת ל-2, או למחרת כש- iNR הוא 2.5-2. המעבר מנוגדי הקרישה החדשים למעכבי ויטמין K דורש חפיפה של מספר ימים עד להשגת ערך INR טיפולי לאור התחלה פעולה מאוחרת. חשוב לזכור כי INR מושפע ממעכבים ישירים של פקטור xa {{כ}} (rivaroxaban, apixaban), לכן מומלץ לבדוק INR בתקופה של החפיפה:
+
במטופלים הנוטלים מעכבי ויטמין K ניתן להתחיל עם נוגדי הקרישה החדשים באופן מיידי כאשר INR יורד מתחת ל-2, או למחרת, כשהוא בטווח 2.5-2. המעבר מנוגדי הקרישה החדשים למעכבי ויטמין K דורש חפיפה של מספר ימים עד להשגת ערך INR טיפולי לאור התחלה פעולה מאוחרת (של מעכבי ויטמין K). חשוב לזכור כי INR מושפע ממעכבים ישירים של גורם הקרישה Xa{{כ}} (Xarelto, Eliquis), לכן מומלץ לבדוק INR בתקופה של החפיפה:
−
#זמן קצר לפני נטילת המנה הקבועה של apixaban ו- rivaroxaban
+
#זמן קצר לפני נטילת המנה הקבועה של Xarelto ו-Eliquis
−
#כ-24 שעות לאחר נטלה המנה האחרונה של apixaban ו- rivaroxaban,   בעת הפסקתן המוחלטת.
+
#כ-24 שעות לאחר נטילת המנה האחרונה של Xarelto ו-Eliquis, בעת הפסקתן המוחלטת
  
−
בחולים המטופלים בהפרין ניתן להתחיל עם נוגדי הקרישה החדשים בעת הפסקה הטיפול בהפרין. בחולים המטופלים בזריקות -low molecular weight heparin, ניתן להתחיל עם נוגדי הקרישה החדשים בזמן המתוכנן למתן הזריקה הבאה.  
+
{{ש}}בחולים המטופלים ב-Heparin, ניתן להתחיל עם נוגדי הקרישה החדשים בעת הפסקה הטיפול ב-Heparin. בחולים המטופלים בזריקות [[Clexane]]{{כ}} (Low molecular weight heparin), ניתן להתחיל עם נוגדי הקרישה החדשים בזמן המתוכנן למתן הזריקה הבאה.  
  
−
במעבר בין נוגד קרישה חדש אחד לנוגד קרישה חדש אחר, ניתן להתחיל את השני במועד המנה הבאה של הראשון. התייחסות מיוחדת מתחייבת בנוכחות תפקוד כלייתי לקוי במידה בינונית/ קשה{{הערה|שם=הערה13|Heidbuchel H,VerhammeP,AlingsM.EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation}}.
+
במעבר בין נוגד קרישה חדש אחד לנוגד קרישה חדש אחר, ניתן להתחיל את השני במועד המנה הבאה של הראשון. התייחסות מיוחדת מתחייבת בנוכחות [[פגיעה כלייתית|תפקוד כלייתי לקוי]] במידה בינונית/קשה {{הערה|שם=הערה23|Heidbuchel H,VerhammeP,AlingsM.EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation}}.
  
 
==חשיבות ההיענות לטיפול וגישה ל"מנה המפוספסת"==
 
==חשיבות ההיענות לטיפול וגישה ל"מנה המפוספסת"==
  
−
טיפול בנוגדי הקרישה החדשים אינו מחייב מעקב מעבדתי שגרתי. עם זאת, לאור זמן מחצית החיים הקצר, השפעתן על מערכת קרישה חולפת לאחר 24-12 שעות תוך עלית הסימן לאירוע תסחיפי. עקב כך, מקבלת היענות מתמשכת לטיפול משנה חשיבות בקרב המטופלים הנוטלים את נוגד הקרישה החדשים.
+
טיפול בנוגדי הקרישה החדשים אינו מחייב מעקב מעבדתי שגרתי. עם זאת, לאור זמן מחצית החיים הקצר, השפעתן על מערכת קרישה חולפת לאחר 24-12 שעות תוך עליית הסיכון לאירוע תסחיפי. עקב כך, מקבלת היענות מתמשכת לטיפול משנה חשיבות בקרב המטופלים הנוטלים את נוגדי הקרישה החדשים.
−
*'''אי נטילת מנה בודדת''': במקרה זה אין לקחת מנה כפולה בהמשך. במטופלים הנוטלים טיפול פעם ביום (rivaroxaban), ניתן לקחת אה "המנה המפוספסת" עד 12 שעות מהמועד המתוכנן, אולם מעל 12 שעות יש להמתין עד מועד המנה הבאה. במטופלים הנוטלים תרופה פעמיים ביום (apixaban, dabigatran), ניתן לקחת את "המנה המפוספסת" עד 6 שעות לאחר המועד המתוכנן, אלם מעל 6 שעות יש להמתין עד מועד המנה הבאה.
+
*'''אי נטילת מנה בודדת:''' במקרה זה אין לקחת מנה כפולה בהמשך. במטופלים הנוטלים טיפול פעם ביום (Xarelto), ניתן לקחת את "המנה המפוספסת" עד 12 שעות מהמועד המתוכנן, אולם מעל 12 שעות יש להמתין עד מועד המנה הבאה. במטופלים הנוטלים תרופה פעמיים ביום (Pradaxa, Eliquis), ניתן לקחת את "המנה המפוספסת" עד 6 שעות לאחר המועד המתוכנן, אלם מעל 6 שעות יש להמתין עד מועד המנה הבאה
−
*'''נטילה של מנה כפולה''': מטופלים הנוטלים תרופה פעם ביום (rivaroxaban) ימשיכו טיפול ויקחו את המנה המתוכננת הבאה במועד המתוכנן. במטופלים הנוטלים טיפול פעמיים ביום (apixaban, dabigatran), מומלץ לדלג על המנה הבאה ולאחר מכן להמשיך בסדר הרגיל.
+
*'''נטילה של מנה כפולה:''' מטופלים הנוטלים תרופה פעם ביום (Xarelto) ימשיכו טיפול וייטלו את המנה המתוכננת הבאה במועד המתוכנן. במטופלים הנוטלים טיפול פעמיים ביום (Pradaxa, Eliquis), מומלץ לדלג על המנה הבאה ולאחר מכן להמשיך בסדר הרגיל
−
*'''אי וודאות לגבי נטילת המנה''': במטופלים נוטלים טיפול פעם ביום (rivaroxaban), יש צורך ב"מנת השלמה" ובהמשך נטילת המנה הבאה במועד המתוכנן. במטופלים הנוטלים תרופה פעמיים ביום (apixaban, dabigatran), אין צורך ב"מנת השלמה" והמנה הבאה תינטל כמתוכנן.
+
*'''אי וודאות לגבי נטילת המנה:''' במטופלים הנוטלים טיפול פעם ביום (Xarelto), יש צורך ב"מנת השלמה" ובהמשך נטילת המנה הבאה במועד המתוכנן. במטופלים הנוטלים תרופה פעמיים ביום (Pradaxa, Eliquis), אין צורך ב"מנת השלמה" והמנה הבאה תינטל כמתוכנן
  
 
==דימומים בחולים הנוטלים את נוגדי הקרישה החדשים==
 
==דימומים בחולים הנוטלים את נוגדי הקרישה החדשים==
  
−
למרות שהמחקרים על נוגד הקדשה החדשים הראו ידדה בשיעור הדימומים בהשוואה למעכבי ויטמין K, מטופלים הנוטלים את התרופות החדשות מצרים כמובן גם הם בסיטן לדמם. בניגוד לחלק מהאנטיקואגולנטים האחרים, לא קיים עדיין אנטידוט לנוגדי הקדשה החדשים . בשלבי פיתוח ומחקר נמצאים נוגדנים מונוקלונליים ^dabigatran
+
למרות שהמחקרים על נוגדי הקרישה החדשים הראו ירידה בשיעור הדימומים בהשוואה למעכבי ויטמין K, מטופלים הנוטלים את התרופות החדשות מצויים גם הם בסיכון לדמם.  
−
recombinant factor Xa-1 לנטרול הפעולה של
+
{{ש}}הגישה לחולה המדמם כוללת{{הערה|שם=הערה24| Management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants, UpToDate online, July 2017}}:
−
15,14apixaban^ rivaroxaban.
+
#הערכת הדמם:
−
הגישה לחולה המדמם כוללת:
+
##חומרת ומקור הדמם
−
1. הערכת המצב הכללי וההמודנמי, הערכת רמת
+
##האם מדובר בדימום פעיל?
−
אנטיקואגולציה, התפקוד כלייהי והזמן שחלף מעת
+
#בירור טיפול התרופתי:
−
נטילה המנה האחרונה
+
##באיזו תרופה החולה מטופל?
−
2. איחור מקור הדמם
+
##מתי נלקחה המנה האחרונה של התרופה?
−
3. תיקון הפרעת קדשה לפי הצורך
+
##האם ייתכן כי המטופל נטל מנת יתר (במכוון או שלא במכוון)?
−
הלה שהתרופות החדשות משפיעות על פקטוד קרישה אקטיביים לא ברור האם מתן של מוצרי הדם המכילים פקטוד קרישה פסיביים
+
##האם המטופל נוטל תרופה או תרופות נוספות היכולות להשפיע על יכולת עצירת הדימום (Hemostasis) [לדוגמה: אספירין, [[Plavix]]{{כ}} (Clopidogrel)]?
−
(FFP - fresh frozen plasma, PCC - prothrombin complex concentrate, VII - rVIIa recombinant
+
#בירור מחלות נוספות:
−
factor) הינו יעל ועל כן הוא אינו מומלץ באופן שגרתי לעצירת תדמם. תכשירים אלה לא נבדקו במחקרים קליניים וזאת למרות שמחקרים in-vitro הראו תיקון של הפרעה המעבדהיה הערמת ע"י נוגדי הקדשה החדשים16'17. פחם פעיל מפחית ספיגת dabigatran מהקיבה ומומלץ לשימוש בחולה המדמם עד שעתיים מעת נטילת התרופה18. אץ מידע בספרות לגבי מהן פחם פעיל למטופלים המדממים תחת הטיפל כמעכבי פקטור xa. ניתן לשקול ביצוע המודיאליזה דחופה בחולים המדממים תחת הטיפול ^dabigatran בפרט בנוכחות אי ספיקת כליות מתקדמת. לאור קישור גבוה לחלבונים והיות שהפינוי העיקרי של המעכבים הישירים של פקטור xa אינו כלייהי, המודיאליזה אינה מומלצת גם מוכחות דמם פעיל תחת תרופות אלוי1. פרוטמין םולפט וויטמין K אינם משפיעים על נוגדי הקרישה החדשים ואינם מומלצים לטיפל במקרי הדמם. ניתן לשקול מהן דסמופרסין במקרים מיוחדים אף כי גם טיפול זה אינו מבוסס על מחקר בחולים. מקדה של דמם קל (דמום אפי, עורי) יטופל שמרנית בעזרת הפעלה לחץ ודחייה של המנה הבאה של נוגד הקדשה. במקרה של דמום בחומרה בינונית (ממערכת העיכול, מערכת השתן וכד') מומלץ להפסיק זמנית את הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים ולנסות להשתלט על הדימום בעזרת פעולה פולשנית (טיפול מקומי, צריבה ומי) או בניתוח. מתן נולים, דם FFM (אם הוא חיוני להגדלת נפח הדם) מומלץ על פי שיקול דעת קליני. במקדם מסוימים במטופלי dabigatran ניתן לשקול כאמור מתן פחם פעיל וביצוע המודיאליזה דחופה.
+
##האם יש למטופל אי ספיקת כליות או כבד העלולה לגרום להשפעת אניטיקואגולציה מוגברת תוך נטילת מינון סטנדרטי של התרופה?
−
חולים המפתחים דמום קשה או מסכן חיים זקוקים לניטור צמוד, מתן טיפול תומך בהתאם למצבם (מתן נוזלים, דם, FFP, וואזופרסורים וכדי) בשילוב עם עצירת דימום בדרך פולשנית^תוחית. במקרה של דמם כזה, מומלץ מתן activated - apcc
+
##האם למטופל יש מחלות נלוות (הפרעות קרישה) היכולות להחמיר את הדימום [לדוגמה: מחלות כבד, אורמיה (Uremia)]
−
prothrombin complex concentrate (תרכיז של
+
 
−
פקטור־ קדשה אקטיביים - xa, ixa, viia, 11a) למרות היעדר מחקרים קליניים רנדומאליים. ההמלצה מבוססת על מחקרים מעבדתיים על בעלי חיים ומתנדבים בריאים20'1'.
+
{{ש}}
−
הפםקה ותידוש של נוגדי הקרישה החדשים בשל פעולה פולשנית או ניתוח
+
* נוגדי הקרישה החדשים מעכבים באופן הפיך את גורמי הקרישה והם בעלי זמן מחצית חיים קצרה משל Warfarin
−
ניהול הטיפול בנוגדי קרישה לפני פעולה פולשנית או ניתוח הוא בעיה נפוצה. מחד, אי הפסקת הטיפל גורמה לעליה בשיעור הדימומים במהלך ואחד הפעלה הפולשנית או הניתוח. מאידך, הפסקת הטיפול מעלה אה הסימן לאירוע תסחיפי, בעיקר בהקשר לניתוחים גדולים. בהשוואה למעכבי ויטמין K, ניהול הטיפול מוגדי הקרישה החדשים לפני הניתוח הוא נוח וקל לתר. עקב פעלות מהירה ומחצית חיים קצרה יחסית אין בדרך כלל צורך בטיפול מגשר בעת הפסקת הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים . מטופלים בעלי סיכון גבוה במיוחד לאירוע תסחיפי יזדקקו בכל זאת לטיפול מגשר ע"י הפרץ או low molecular weight heparin לפרק זמן קצר".
+
*הסיכון לדימומים קשים עם נוגדי הקרישה החדשים נמוך ובאופן כללי הוא דומה או פחוּת מנוגדי קרישה אחרים{{הערה|שם=הערה25|Chai-Adisaksopha C, Hillis C, Isayama T, Lim W, Iorio A, Crowther M. Mortality outcomes in patients receiving direct oral anticoagulants: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Thromb Haemost. 2015 Nov;13(11):2012-2020. Epub 2015 Oct 5.}}, אך יחד עם זאת, נצפו דימומים מסכני חיים
−
פעולות וניתוחים אלקטיביים
+
*ברוב המקרים של דימומים הקשורים לנוגדי הקרישה החדשים; מפסיקים את התרופה, מטפלים בעירוי מוצרי דם במידת הצורך, מטפלים בדימום באופן אנטומי (Anatomically) על ידי ניתוח, Endoscopy, טיפול מקומי וכיוצא בזה, וכן נותנים טיפול המעודד Hemostasis כמו לדוגמה מוצרים Antifibrinolytic{{כ}} [[Hexakapron]]{{כ}} (Tranexamic acid){{כ}}, Epsilon-aminocaproic acid]{{כ}}{{הערה|שם=הערה26|Siegal DM, Garcia DA, Crowther MA. How I treat target-specific oral anticoagulant-associated bleeding. Blood. 2014 Feb;123(8):1152-8. Epub 2014 Jan 2.}},{{הערה|שם=הערה27|Kaatz S, Kouides PA, Garcia DA, Spyropolous AC, Crowther M, Douketis JD, Chan AK, James A, Moll S, Ortel TL, Van Cott EM, Ansell J. Guidance on the emergent reversal of oral thrombin and factor Xa inhibitors. Am J Hematol. 2012 May;87 Suppl 1:S141-5. Epub 2012 Apr 4.}}
−
המועד האופטימאלי להפסקת הטיפול בנוגדי הקדשה במקדם אלו תלוי ב-3 גורמים עיקריים:
+
 
−
1. הסיכון לדמם
+
*טיפול ייחודי על פי התרופה יכול לכלול:
−
2. זמן מחציה חיים של נוגד הקרישה
+
**Dabigatran– בחולים עם דימום קשה הכולל דימום מסכן חיים (תוך מוחי, Gastrointestinal קשה) ההמלצה היא לטפל על ידי טיפול Antifibrinolytic. טיפול Antifibrinolytic מומלץ לעיתים גם בטיפול של דימום קשה לא מסכן חיים באופן מיידי (לדוגמה: חשד למינון יתר, מחלות נלוות, החמרה בתסמיני דימום). ישנה המלצה לטיפול ב[[t:Charcoal activated|פחם פעיל]] פומי במידה והמנה האחרונה של נוגד הקרישה היתה בשעתיים האחרונות. ניתן לעשות גם [[דיאליזה|המודיאליזה]] (Hemodialysis) בחולים מסויימים אשר ישנה יכולת גבוהה או אפשרות לפינוי התרופה{{הערה|שם=הערה28|Getta B, Muller N, Motum P, Hsu D, Zebeljan D, Rosenfeld D. Intermittent haemodialysis and continuous veno-venous dialysis are effective in mitigating major bleeding due to dabigatran. Br J Haematol. 2015 May;169(4):603-4. Epub 2014 Nov 25. }},{{הערה|שם=הערה29|Chai-Adisaksopha C, Hillis C, Lim W, Boonyawat K, Moffat K, Crowther M. Hemodialysis for the treatment of dabigatran-associated bleeding: a case report and systematic review.
−
3. ההפקוד הכלייהי(המשפיע על זמן הפעוי)
+
J Thromb Haemost. 2015 Oct;13(10):1790-1798. Epub 2015 Sep 29. }}. לחולים עם סיכון תמותה מיידי ממשי, בנוסף לטיפול הנזכר למעלה, ישנה המלצה לטיפול ב-Idarucizumab. לאלו שאין בהישג ידם Idarucizumab, ניתן לטפל ב-Activated Prothrombin Complex Concentrate{{כ}} (aPCC{{כ}}, [לדוגמה: Factor Eight Inhibitor Bypassing Agent{{כ}} ([[t:FEIBA|FEIBA]]){{כ}}]. לא ניתן טיפול משולב של שתי התרופות יחד (Idarucizumab  ו- aPCC). הנסיון עם Idarucizumab מוגבל והטיפול ב-PCC נושא סיכון פרוטרומבוטי (Prothrombotic) משמעותי ולכן עדיף להימנע מהטיפול במוצרים אלו מלבד במצבים חריגים ביותר{{הערה|שם=הערה30|Marlu R, Hodaj E, Paris A, Albaladejo P, Cracowski JL, Pernod G. Effect of non-specific reversal agents on anticoagulant activity of dabigatran and rivaroxaban: a randomised crossover ex vivo study in healthy volunteers. Thromb Haemost. 2012;108(2):217. Epub 2012 May 25.}},{{הערה|שם=הערה31|Wong H, Keeling D. Activated prothrombin complex concentrate for the prevention of dabigatran-associated bleeding. Br J Haematol. 2014;166(1):152. Epub 2014 Mar 12.}},{{הערה|שם=הערה32|Htun KT, McFadyen J, Tran HA. The successful management of dabigatran-associated critical end-organ bleeding with recombinant factor VIIa. Ann Hematol. 2014;93(10):1785. Epub 2014 Mar 2.}},{{הערה|שם=הערה33|Ross B, Miller MA, Ditch K, Tran M. Clinical experience of life-threatening dabigatran-related bleeding at a large, tertiary care, academic medical center: a case series. J Med Toxicol. 2014;10(2):223.}},{{הערה|שם=הערה34|Dager WE, Gosselin RC, Roberts AJ. Reversing dabigatran in life-threatening bleeding occurring during cardiac ablation with factor eight inhibitor bypassing activity.Crit Care Med. 2013 May;41(5):e42-6.}},{{הערה|שם=הערה35|Dumkow LE, Voss JR, Peters M, Jennings DL. Reversal of dabigatran-induced bleeding with a prothrombin complex concentrate and fresh frozen plasma.  Am J Health Syst Pharm. 2012 Oct;69(19):1646-50.}},{{הערה|שם=הערה36|Maurice-Szamburski A, Graillon T, Bruder N. Favorable outcome after a subdural hematoma treated with feiba in a 77-year-old patient treated by rivaroxaban. J Neurosurg Anesthesiol. 2014 Apr;26(2):183.}},{{הערה|שם=הערה37|Perzborn E, Gruber A, Tinel H, Marzec UM, Buetehorn U, Buchmueller A, Heitmeier S, Laux V. Reversal of rivaroxaban anticoagulation by haemostatic agents in rats and primates. Thromb Haemost. 2013 Jul;110(1):162-72. Epub 2013 May 02.}},{{הערה|שם=הערה38|Lambourne MD, Eltringham-Smith LJ, Gataiance S, Arnold DM, Crowther MA, Sheffield WP. Prothrombin complex concentrates reduce blood loss in murine coagulopathy induced by warfarin, but not in that induced by dabigatran etexilate. J Thromb Haemost. 2012 Sep;10(9):1830-40.}},{{הערה|שם=הערה39|Pragst I, Zeitler SH, Doerr B, Kaspereit FJ, Herzog E, Dickneite G, van Ryn J. Reversal of dabigatran anticoagulation by prothrombin complex concentrate (Beriplex P/N) in a rabbit model. J Thromb Haemost. 2012 Sep;10(9):1841-8.}}. בחולים עם דימומים פחות קשים, ההמלצה היא לא להשתמש ב- aPCC או ב- Idarucizumab
−
פעולות פולשניות עם סיכון נמוך לדמם הן:
+
**Rivaroxaban, Apixaban – בחולים עם דימום קשה כולל דימומים מסכני חיים (דימום תוך מוחי או ממערכת העיכול) ההמלצה היא טיפול Antifibrinolytic. טיפול Antifibrinolytic מומלץ לעיתים גם בטיפול של דימום קשה לא מסכן חיים באופן מיידי (לדוגמה: חשד למינון יתר, מחלות נלוות, החמרה בתסמיני דימום). ישנה המלצה לטיפול בפחם פעיל פומי במידה והמנה האחרונה של נוגד הקרישה נלקחה מעט קודם לכן (Rivaroxaban בשמונה השעות האחרונות; Apixaban בשש השעות האחרונות){{הערה|שם=הערה40|http://www.bayerresources.com.au/resources/uploads/PI/file9466.pdf (Accessed on May 21, 2014).}},{{הערה|שם=הערה41|
−
אנדוסקופיה של מערכת העימל, ברונכוםקופיה,
+
http://packageinserts.bms.com/pi/pi_eliquis.pdf (Accessed on May 21, 2014).}}. לא ניתן לבצע המודיאליזה במעכבים הישירים של גורם הקרישה Xa{{כ}}{{הערה|שם=הערה42|Parasrampuria DA, Marbury T, Matsushima N, Chen S, Wickremasingha PK, He L, Dishy V, Brown KS. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of edoxaban in end-stage renal disease subjects undergoing haemodialysis. Thromb Haemost. 2015;113(4):719. Epub 2015 Jan 8. }} (בשל קישור גבוה לחלבונים והיות שהפינוי העיקרי של המעכבים הישירים של גורם הקרישה Xa אינו כלייתי; המודיאליזה אינה מומלצת גם בנוכחות דמם פעיל תחת תרופות אלו {{הערה|שם=הערה43|Stangier J, Rathgen K, Stahle H, etal. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an openlabel, parallel-group, single-centre study. Clin Pharmacokinet 2010;49:259 268}}). לחולים עם סיכון תמותה מיידי ממשי, בנוסף לטיפול הנזכר למעלה, ההמלצה היא לטפל ב-Unactivated 4-factor PCC שהוא תרכיז של גורמי קרישה פעילים- Xa, IXa, VIIa, IIa {{כ}} ([[t:Octaplex|Octaplex]]). מאחר והטיפול ב-PCC נושא סיכון פרוטרומבוטי משמעותי ואין מספיק נסיון ומחקרים בחולים המטופלים במעכבי גורם הקרישה Xa, עדיף להימנע מהטיפול במוצרים אלו מלבד במצבים קיצוניים ביותר{{הערה|שם=הערה30|Marlu R, Hodaj E, Paris A, Albaladejo P, Cracowski JL, Pernod G. Effect of non-specific reversal agents on anticoagulant activity of dabigatran and rivaroxaban: a randomised crossover ex vivo study in healthy volunteers. Thromb Haemost. 2012;108(2):217. Epub 2012 May 25.}},{{הערה|שם=הערה31|Wong H, Keeling D. Activated prothrombin complex concentrate for the prevention of dabigatran-associated bleeding. Br J Haematol. 2014;166(1):152. Epub 2014 Mar 12.}},{{הערה|שם=הערה32|Htun KT, McFadyen J, Tran HA. The successful management of dabigatran-associated critical end-organ bleeding with recombinant factor VIIa. Ann Hematol. 2014;93(10):1785. Epub 2014 Mar 2.}},{{הערה|שם=הערה33|Ross B, Miller MA, Ditch K, Tran M. Clinical experience of life-threatening dabigatran-related bleeding at a large, tertiary care, academic medical center: a case series. J Med Toxicol. 2014;10(2):223.}},{{הערה|שם=הערה34|Dager WE, Gosselin RC, Roberts AJ. Reversing dabigatran in life-threatening bleeding occurring during cardiac ablation with factor eight inhibitor bypassing activity.Crit Care Med. 2013 May;41(5):e42-6.}},{{הערה|שם=הערה35|Dumkow LE, Voss JR, Peters M, Jennings DL. Reversal of dabigatran-induced bleeding with a prothrombin complex concentrate and fresh frozen plasma.  Am J Health Syst Pharm. 2012 Oct;69(19):1646-50.}},{{הערה|שם=הערה36|Maurice-Szamburski A, Graillon T, Bruder N. Favorable outcome after a subdural hematoma treated with feiba in a 77-year-old patient treated by rivaroxaban. J Neurosurg Anesthesiol. 2014 Apr;26(2):183.}},{{הערה|שם=הערה37|Perzborn E, Gruber A, Tinel H, Marzec UM, Buetehorn U, Buchmueller A, Heitmeier S, Laux V. Reversal of rivaroxaban anticoagulation by haemostatic agents in rats and primates. Thromb Haemost. 2013 Jul;110(1):162-72. Epub 2013 May 02.}},{{הערה|שם=הערה38|Lambourne MD, Eltringham-Smith LJ, Gataiance S, Arnold DM, Crowther MA, Sheffield WP. Prothrombin complex concentrates reduce blood loss in murine coagulopathy induced by warfarin, but not in that induced by dabigatran etexilate. J Thromb Haemost. 2012 Sep;10(9):1830-40.}},{{הערה|שם=הערה39|Pragst I, Zeitler SH, Doerr B, Kaspereit FJ, Herzog E, Dickneite G, van Ryn J. Reversal of dabigatran anticoagulation by prothrombin complex concentrate (Beriplex P/N) in a rabbit model. J Thromb Haemost. 2012 Sep;10(9):1841-8.}}. בחולים עם דימומים פחות קשים, ההמלצה היא לא להשתמש ב- PCC
−
ציםטוםקופיה, היסטרוסקופיה, ארטרוםקופיה,
+
 
−
כיופסית בלוטת התריס והשד, צנתור כללי,
+
{{ש}}במקרה של <u>דמם קל</u> (דימום אפי, עורי), החולה יטופל שמרנית בעזרת הפעלת לחץ ודחייה של המנה הבאה של נוגד הקרישה. במקרה של <u>דימום בחומרה בינונית</u> (ממערכת העיכול, מערכת השתן וכדומה) מומלץ להפסיק זמנית את הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים ולנסות להשתלט על הדימום בעזרת פעולה פולשנית (טיפול מקומי, צריבה וכדומה) או בניתוח. מתן נוזלים, דם, FFP ({{כ}}Fresh Frozen Plasma) (אם הוא חיוני להגדלת נפח הדם) מומלץ על פי שיקול דעת קליני. במקרים מסוימים במטופלי Pradaxa ניתן לשקול כאמור מתן פחם פעיל וביצוע המודיאליזה דחופה.
−
השתלת קוצב לב קבוע, בדיקה אלקטופיזללוגית
+
 
−
כולל אבלציה של פרפור עלייתי.
+
==הפסקה וחידוש של נוגדי הקרישה החדשים בשל פעולה פולשנית או ניתוח==
−
ניתוחים עם סימן נמוך לדמם הם: כריתת רחם, כריתת כים מרה, תיקח בקע, הסרת גדולים ממאירים עוריים, ניתוחים אורטופדיים(כף יד, כף רגל, כתף), ניתוח קטרקט, עקירת שיניים23'24. פעולות פולשניות וניתוחים עם סיכון גבוה לדמם הם: ניתוחים קרדו-וםקלריים, ניתוחים
+
 
−
+
ניהול הטיפול בנוגדי קרישה לפני פעולה פולשנית או ניתוח הוא בעיה נפוצה. מחד, אי הפסקת הטיפול גורמת לעליה בשיעור הדימומים במהלך ואחרי הפעלה הפולשנית או הניתוח. מאידך, הפסקת הטיפול מעלה את הסיכון לאירוע תסחיפי, בעיקר בהקשר של ניתוחים גדולים. בהשוואה למעכבי ויטמין K, ניהול הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים לפני הניתוח הוא נוח וקל יותר. עקב פעילות מהירה וזמן מחצית חיים קצרה יחסית אין בדרך כלל צורך בטיפול מגשר בעת הפסקת הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים . מטופלים בעלי סיכון גבוה במיוחד לאירוע תסחיפי יזדקקו בכל זאת לטיפול מגשר על ידי Heparin או Clexane{{כ}} לפרק זמן קצר {{הערה|שם=הערה44|Pierre Sie, Charles M. Samamab, Anne Godier etal. Surgery and invasive procedures in patients on long-term treatment with direct oral anticoagulants: Thrombin or factor-Xa inhibitors. Recommendations of the Working Group on perioperative haemostasis and the French Study Group on thrombosis and haemostasis. Archives of Cardiovascular Disease 12011) 104,669—676}}.
−
אורטופדים (החלפת מפרקים, למינקטומיה), ניתוחי ראש וצוואר, כריתת השד, כריתת ערמונית, כריתת פוליפים ממערכה העיכול, ביופסיות כבד וכליה ובל ניתוח אחר הנמשך מעל 45 דקות24'25. הפסקת הטיפול ^dabigatran לפני פעולה פולשנית או ניתוח: היות שזמן מחצית החיים של התרופה תלוי בתפקוד הכלייתי, במקרים של פעולה פולשנית או ניתוח עם םיכון נמוך לדמם, מומלץ להפסיק 48-24 dabigatran שעות לפני ההתערבות במטופלים עם תפקוד כלייתי תקין או מופחת במידה קלה (mL/min 80-50 Crci), 72-48-1 שעות לפני ההתערבות במטופלים עם תפקוד הכלייתי מופחת במידה בינונית (27 26 13(mL/min 50-30 oci. במקדם של פעולה פולשנית או ניתוח עם סיכח גבוה לדמם, מומלץ להפסיק את 3 dabigatran ימים לפני ההתערבות במטופלים עם תפקוד כלייתי תקין או מופחת במידה קלה, ו-4-5 ימים לפני ההתערטת במטופלים עם תפקוד הכלייתי מופחת במידה בינונית (CrCi 50-30 13(mL/min 'IS־2S. במקרים מורכבים ביתן להיעזר בבדקות תפקוד קרישה (PTT או דד). הפסקת הטיפול כמעכבים ישידם של פקטור
+
 
−
rivaroxaban, apixaban) Xa) לפני פעולה
+
===פעולות וניתוחים מתוכננים===
−
פולשנית או ניתוח: במקרים של פעולה פולשנית או ניתוח עם סיכון נמוך לדמם, מומלץ להפסיק
+
 
−
את 48-24 apixaban-1 rivaroxaban שעות לפני
+
המועד המיטבי להפסקת הטיפול בנוגדי הקרישה במקרים אלו תלוי בשלושה גורמים עיקריים:
−
ההתערבות במטופלים עם תפקוד כלייתי תקין או מופחת במידה קלה(CrC1>50 mL/min). במטופלים עם אי ספיקת כליות בינונית ויותר מתקדמת (aci 15-50 mL/min), מומלץ להפסיק את התרופות האלו 72-48 שעות לפני ההתערבות. במקרים של פעולה פולשנית או ניתוח עם סיכון גבוה לדמם, מומלץ להפסיק לקיחת rivaroxaban ^3 apixaban ימים לפני ההתערבות במטופלים עם Crci >50 mL/min, ו-4 ימים לפני ההתערבות במטופלים עם אי ספיקת כליות מתקדמת
+
#הסיכון לדמם
−
.29 22 13(CrCl 15-50 mL/min)
+
#זמן מחצית חיים של נוגד הקרישה
−
חידוש הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים לאחר פעולה פולשנית או ניתוח: מומלץ לחדש את הטיפול 24 שעות אחרי התערבות עם סיכון נמוך לדמם ו-72-48 שעות אחרי ההתערבות עם סיכון גבוה לדמם. טיפול מגשר עם low molecular weight heparin מומלץ במצבים הבאים: 1). מטופלים שאינם מסוגלים ליטול תרופוה דרך הפה לאחר ניתוח כגון לאחר ניתוח כריתת קיבה, בנוכחות paralytic ileus או כל מצב אחר היכול להשפיע על ספיגת התרופה במערכת העיכול או 2). מטופלים עם סיכון גבוה במיוחד לאירוע תסחיפי0ני,נ.
+
#התפקוד הכלייתי (המשפיע על זמן פינוי התרופה)
−
התערבות דתופה בתולים הנוטלים את כוכדי הקרישה החדשים
+
 
−
במקרה של התערבות דחופה, יש להעדך את פרופיל הקרישה (PT ,dabigatran^ TT/PTT ורמת
+
 
−
:Relative Risk: NOACs vs. Warfarin .1 ט־ף
+
 
−
+
פעולות פולשניות עם סיכון נמוך לדמם הן:{{ש}}Endoscopy של מערכת העיכול, [[ברונכוסקופיה|Bronchoscopy]], [[ציסטוסקופיה|Cystoscopy]], [[היסטרוסקופיה|Hysterscopy]], [[ארטרוסקופיה|Arthroscopy]], [[דיקור שאיבה במחלות בלוטת התריס|ביופסית בלוטת התריס]] [[ביופסיית שד|והשד]], [[צינתור כלילי]], השתלת [[קוצב לב]] קבוע, [[מערכות מיפוי אלקטרואנטומיות בתלת מימד של הלב - Three dimensional electroanatomical mapping of the heart#מטרת המיפוי|בדיקה אלקטרופיזיולוגית]] (Electrophysiology study) כולל [[צריבה של רפרוף ופרפור פרוזדורים]] (Atrial fibrillation and flutter ablation).
−
xa למעכבים ישירים של פקטור Xa) והתפקוד הכלייתי ולברר את זמן נטלה המנה האחרונה של התרופה. יש לדחות במידת האפשר את הניתוח לפרק זמן של מחצית חיים אחת או שתיים של התרופות החדשות. במטופלים ^dabigatran יש לשקול מתן פחם פעיל ואף ביצוע דיאליזה דחופה. אץ לתת מוצרי דם(FFP, PCC, apcc, rviia) לפני או במהלך הניתוח לצורך מניעת הדימומים אלא במקרה של התפתחות דמם משמעותי. יש להימנע מביצוע הרדמה ספינלית עד 48 שעות מנטילת המנה האחרונה של נוגד קרישה חדש".
+
 
−
היפוך קצב חשםלי בחולים הנוטלים את נונדי הקרישה החדשים
+
ניתוחים עם סיכון נמוך לדמם הם:{{ש}}[[כריתת רחם]], [[כריתת כיס מרה]], [[תיקון בקע]], הסרת [[סרטן עור|גידולים ממאירים עוריים]], ניתוחים אורטופדיים (כף יד, כף רגל, כתף), ניתוח [[ירוד]] (Cataract), עקירת שיניים {{הערה|שם=הערה45|Douketis JD. Pharmacologic properties of the new oral anticoagulants: a clinician-oriented review with a focus on perioperative management. Curr Pharm Des. 2010; 16(311:3436-3441}},{{הערה|שם=הערה46|Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, et al. Perioperative management of antithrombotic therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th Ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012:141(2 Suppl):e326Se350S}}.
−
על פי מחקר RELY, היפוך קצב חשמלי במקרה של פרפור עלייתי במטופלים הנוטלים dabigatran נחשב בבטוח מבחינת השיעור של אירועים תסחיפים ודימומים בהשוואה למעכבי ויטמץ K ובלבד שניהן לקבל מידע מהימן על לקיחת התרופה טרם ההיפוך. מידע מקביל על מעכבים ישירים של פקטור Xa אינו מספיק מהימן לכן במטופלים הנוטלים rivaroxaban או apixaban מומלץ לבצע בדיקת אקו לב דרך הוושט לשלילת נוכחות קרישי הדם בחללי הלב לפני היפוך קצב חשמלי33.
 
−
םיכום
 
−
נוגדי הקרישה החדשים מאפשרים טיפול יעיל ובטוח, בהשוואה לנוגדי רטמין K, לצורך מניעת ארוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי. שעור הסיבוך הקשה של דמם מוחי נמוך במיוחד והוא מאפיין את כל התכשירים הזמינים. מתן הטיפול מתאפשר בחולים רבים שאינם מתאימים (או אינם מוכנים) ליטול נוגדי ויטמין K, אף כי הנסיון שהצטבר עם נוגדי ויטמין K והיכולת לתקן במהירות את הפרעת הקרישה כנוכחות דמם חריף או לצורך ניהוח דחוף מהווים יתרון בהשוואה לנוגדי הקרישה החדשים, יתרונות התכשירים החדשים אינם מצדיקים שימוש כנוגד ויטמין K (למעט במצבים חריגים במיוחד). הכרת התכשירים החדשים, גיבוש פרוטוקולים כדורים להתמודדות במצבים בעייתיים ומידע ופיתוחים עתידים יאפשרו טיפול יעיל ובטוח יותר למרבית החולים הנזקקים לנוגדי קרישה.
 
−
ד"ר זרי נלחמן ופרופ' יוסף חזנמן, המערך הקודיולוגי, המרכז הרפואי ע''ש וולפסון, חולון
 
−
 
  
−
+
פעולות פולשניות וניתוחים עם סיכון גבוה לדמם הם: ניתוחי לב וכלי דם, ניתוחים אורטופדיים ([[החלפת מפרקים]], Laminectomy), ניתוחי ראש וצוואר, [[כריתת שד]], [[כריתת ערמונית]], [[פוליפ במעי הגס|כריתת פוליפים ממערכת העיכול]], [[ביופסיות כבד]] ו[[ביופסית כליה|כליה]] וכל ניתוח אחר הנמשך מעל 45 דקות {{הערה|שם=הערה46}},{{הערה|שם=הערה47|Douketis JD, Johnson JA, Turpie AG. Lowmolecular- weight heparin as bridging anticoagulation during interruption of warfarin: assessment of a standardized periprocedural anticoagulation regimen. Arch Intern Med.2004; 164(12):!319-1326.}}.
  
 +
'''הפסקת הטיפול ב-Pradaxa לפני פעולה פולשנית או ניתוח:''' היות שזמן מחצית החיים של התרופה תלוי בתפקוד הכלייתי, במקרים של פעולה פולשנית או ניתוח עם סיכון נמוך לדמם, מומלץ להפסיק את הטיפול ב-Pradaxa{{כ}} 48-24 שעות לפני ההתערבות במטופלים עם תפקוד כלייתי תקין או מופחת במידה קלה [CrCl בטווח 80-50 מיליליטר(מ"ל)/דקה], ו-72-48 שעות לפני ההתערבות במטופלים עם תפקוד כלייתי מופחת במידה בינונית (CrCl בטווח 50-30 מ"ל/דקה){{כ}} {{הערה|שם=הערה23|Heidbuchel H,VerhammeP,AlingsM.EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation}},{{הערה|שם=הערה48|Alikhan R, etal. The acute management of haemorrhage, surgery and overdose in patients receiving dabigatran. Emerg Med J 2013;0:1-6. D0L10.1136/ emermed -2012-201976}},{{הערה|שם=הערה49|Graeme J. Hankeyand John W. Eikelboom. Dabigatran Etexilate: A New Oral Thrombin Inhibitor. Circulation. 2011;123:1436-1450}}. במקרים של פעולה פולשנית או ניתוח עם סיכון גבוה לדמם, מומלץ להפסיק את הטיפול ב-Pradaxa{{כ}} 3 ימים לפני ההתערבות במטופלים עם תפקוד כלייתי תקין או מופחת במידה קלה, ו-5-4 ימים לפני ההתערבות במטופלים עם תפקוד כלייתי מופחת במידה בינונית {{כ}}{{הערה|שם=הערה23|Heidbuchel H,VerhammeP,AlingsM.EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation}},{{הערה|שם=הערה50|Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate) capsules (prescribing information]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; 2012.}}. במקרים מורכבים ניתן להיעזר בבדיקות תפקודי קרישה (PTT, TT).
  
 +
'''הפסקת הטיפול במעכבים ישירים של גורם Xa{{כ}} (Xarelto, Eliquis) לפני פעולה פולשנית או ניתוח:''' במקרים של פעולה פולשנית או ניתוח עם סיכון נמוך לדמם, מומלץ להפסיק את התרופות Xarelto ו-Eliquis {{כ}}48-24 שעות לפני ההתערבות במטופלים עם תפקוד כלייתי תקין או מופחת במידה קלה (CrCl גדול מ-50 מ"ל/דקה). במטופלים עם אי ספיקת כליות בינונית ויותר מתקדמת (CrCl בטווח 50-15 מ"ל/דקה), מומלץ להפסיק את התרופות האלו 72-48 שעות לפני ההתערבות. במקרים של פעולה פולשנית או ניתוח עם סיכון גבוה לדמם, מומלץ להפסיק לקיחת Xarelto ו-Eliquis{{כ}} 3 ימים לפני ההתערבות במטופלים עם CrCl גדול מ-50 מ"ל/דקה, ו-4 ימים לפני ההתערבות במטופלים עם אי ספיקת כליות מתקדמת (CrCl בטווח 50-15 מ"ל/דקה){{כ}} {{הערה|שם=הערה23}},{{הערה|שם=הערה44}},{{הערה|שם=הערה51|Alex C. Spyropoulos and James D. Douketis. Howl treat anticoagulated patients undergoing an elective procedure or surgery.Blood, 2012 120; 2954-2962}}.
  
−
14. Van Ryn J, LitzenburgerT, Waterman A, etal. Dabigatran anticoagulant activity is neutralized by an antibody selective to dabigatran in in vitro and in vivo models. J Am Coll Cardiol 2011;57: E1130.
+
'''חידוש הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים לאחר פעולה פולשנית או ניתוח:''' מומלץ לחדש את הטיפול 24 שעות אחרי התערבות עם סיכון נמוך לדמם, ו-72-48 שעות אחרי ההתערבות עם סיכון גבוה לדמם. טיפול מגשר עם Clexane מומלץ במצבים הבאים:
−
15. Lu G, DeGuzrnan FR, LakhotiaS, etal. Recombinant antidote for reversal of anticoagulation by factor Xa inhibitors. ASH Annual Meeting Abstracts 2008; 112:983.
+
#מטופלים שאינם מסוגלים ליטול תרופות דרך הפה לאחר ניתוח כגון לאחר ניתוח [[כריתת קיבה]], בנוכחות [[חסימת מעיים שיתוקית]] (Paralytic ileus) או כל מצב אחר היכול להשפיע על ספיגת התרופה במערכת העיכול
−
16. Zhou W, Schwarting S, lllanes S, et al. Hemostatic therapy in experimental intracerebral hemorrhage associated with the direct thrombin inhibitor dabigatran. Stroke2011;42:3594-3599.
+
#מטופלים עם סיכון גבוה במיוחד לאירוע תסחיפי {{הערה|שם=הערה52|Golembiewski J, Chernin E, Chopra T. Prevention and treatment of postoperative nausea and vomiting. Am J Health Syst Pharm. 2005; 62(12): 1247-1260; quiz 1261-1262.}},{{הערה|שם=הערה53|Stangier J, Stahle H, Rathgen K, Fuhr R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the direct oral Thrombin inhibitor dabigatran in healthy elderly subjects. Clin Pharmacokinet. 2008; 47(1): 47-59}}
−
17. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, et al. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011; 124:1573-1579.
 
−
18. van Ryn J, Stangier J, Haertter S, atal. Dabigatran etexilate-a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010;103:1116-1127.
 
−
19. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, etal. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an openlabel, parallel-group, single-centre study. Clin Pharmacokinet 2010;49:259 268
 
−
20. Gruber A, Marzec UM, Buetehorn U, etal. Potential of activated prothrombin complex concentrate and activated factor VII to reverse the anticoagulant effects of rivaroxaban in primates. ASH Annual Meeting Abstracts 2008; 112:3825,
 
  
−
21. Escolar G, Arellano-RodrigoE, Reverter JC, etal. Reversal of apixaban induced alterations of hemostasis by different coagulation factor concentrates: studies in vitro with circulating human blood. Circulation 2012; 126:520-521.
+
===התערבות דחופה בחולים הנוטלים את נוגדי הקרישה החדשים===
−
22. Pierre Sie, Charles M. Samamab, Anne Godier etal. Surgery and invasive procedures in patients on long-term treatment with direct oral anticoagulants: Thrombin orfactor-Xa inhibitors. Recommendations of the Working Group on perioperative haemostasis and the French Study Group on thrombosis and haemostasis. Archives of Cardiovascular Disease 12011) 104,669—676
+
 
−
23. Douketis JD. Pharmacologic properties of the new oral anticoagulants: a clinician-oriented review with a focus on perioperative management. Curr Pharm Des. 2010; 16(311:3436-3441
+
במקרה של התערבות דחופה, יש להעריך את פרופיל הקרישה (TT{{כ}}/PTT ל-Pradaxa{{כ}},{{כ}} PT ורמת Xa למעכבים ישירים של גורם הקרישה Xa) והתפקוד הכלייתי ולברר את זמן נטילת המנה האחרונה של התרופה. יש לדחות במידת האפשר את הניתוח לפרק זמן של מחצית חיים אחת או שתיים של התרופות החדשות. במטופלים ב-Pradaxa יש לשקול מתן פחם פעיל ואף ביצוע המודיאליזה דחופה. אין לתת מוצרי דם [FFP, PCC, aPCC, ([[T:נובוסבן אר.טי - Novoseven rt|Recombinant factor VIIa]]) rVIIa] לפני או במהלך הניתוח לצורך מניעת הדימומים אלא במקרה של התפתחות דמם משמעותי. יש להימנע מביצוע [[הרדמה ספינלית]] (Spinal) עד 48 שעות מנטילת המנה האחרונה של נוגד קרישה חדש {{הערה|שם=הערה54|Gogarten W,Vandermeulen E, Van Aken H, etal. Regional anaesthesia and antithrombotic agents: recommendations of the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol 2010; 27:999—1015.}}.
−
24. Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, et al. Perioperative management of antithrombotic therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th Ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012:141(2 Suppl):e326Se350S
+
 
−
25. Douketis JD, Johnson JA, Turpie AG. Lowmolecular- weight heparin as bridging anticoagulation during interruption of warfarin: assessment of a standardized periprocedural anticoagulation regimen. Arch Intern Med.2004; 164(12):!319-1326.
+
==[[פרפור עליות|היפוך קצב חשמלי]] בחולים הנוטלים את נוגדי הקרישה החדשים==
−
26. Alikhan R, etal. The acute management of haemorrhage, surgery and overdose in patients receiving dabigatran. Emerg Med J 2013;0:1-6. D0L10.1136/ emermed -2012-201976
+
 
−
27. Graeme J. Hankeyand John W. Eikelboom. Dabigatran Etexilate: A New Oral Thrombin Inhibitor. Circulation. 2011;123:1436-1450
+
על פי מחקר RELY, היפוך קצב חשמלי במקרה של פרפור עלייתי במטופלים הנוטלים Pradaxa נחשב כבטוח מבחינת שיעור האירועים התסחיפיים והדימומים בהשוואה למעכבי ויטמין K, ובלבד שניתן לקבל מידע מהימן על לקיחת התרופה טרם ההיפוך. מידע מקביל על מעכבים ישירים של גורם הקרישה Xa אינו מספיק מהימן לכן במטופלים הנוטלים Xarelto או Eliquis מומלץ לבצע בדיקת [[אקו לב]] דרך הוושט (TransEsophageal Echo, TEE) לשלילת נוכחות קרישי הדם בחללי הלב לפני היפוך קצב חשמלי {{הערה|שם=הערה55|Camm AJ, Lip GYH, Atar D etal. 2012 focused update of the ESC Guidelines forthe management of atrial fibrillation Eur Heart J 2012;33:2719-47.}}.
−
28. Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate) capsules (prescribing information]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; 2012.
 
−
29. Alex C. Spyropoulos and James D. Douketis. Howl treat anticoagulated patients undergoing an elective procedure or surgery.Blood, 2012 120; 2954-2962
 
−
30. Golembiewski J, Chernin E, Chopra T. Prevention and treatment of postoperative nausea and vomiting. Am J Health Syst Pharm. 2005; 62(12): 1247-1260; quiz 1261-1262.
 
−
31. Stangier J, Stahle H, Rathgen K, Fuhr R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the direct oral thrombin inhibitor dabigatran in healthy elderly subjects. Clin Pharmacokinet. 2008; 47(1): 47-59.
 
−
32. Gogarten W,Vandermeulen E, Van Aken H, etal. Regional anaesthesia and antithrombotic agents: recommendations of the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol 2010; 27:999—1015.
 
−
33. Camm AJ, Lip GYH, Atar D etal. 2012 focused update of the ESC Guidelines forthe management of atrial fibrillation Eur Heart J 2012;33:2719-47.
 
  
 
==ביבליוגרפיה==
 
==ביבליוגרפיה==
שורה 170: שורה 181:
 
==קישורים חיצוניים==
 
==קישורים חיצוניים==
  
−
* [http://themedical.co.il/magazines/d-breastcancer/index.html נוגדי קרישה חדשים למניעת ארוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי],{{כ}} TheMEDICAL
+
* [http://www.themedical.co.il/magazines/medical45/index.html נוגדי קרישה חדשים למניעת ארוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי],{{כ}} TheMEDICAL
 +
 
  
 
{{ייחוס|ד"ר יורי גלוזמן ופרופ' יוסף רוזנמן, המערך הקרדיולוגי, המרכז הרפואי ע"ש וולפסון, חולון}}
 
{{ייחוס|ד"ר יורי גלוזמן ופרופ' יוסף רוזנמן, המערך הקרדיולוגי, המרכז הרפואי ע"ש וולפסון, חולון}}
שורה 176: שורה 188:
  
 
<center>'''פורסם במגזין מדיקל לרופאים בישראל, גליון 45, ספטמבר 2013, TheMEDICAL''' </center>
 
<center>'''פורסם במגזין מדיקל לרופאים בישראל, גליון 45, ספטמבר 2013, TheMEDICAL''' </center>
 +
<center>עודכן בשנת 2017
  
 +
[[קטגוריה: גסטרואנטרולוגיה]]
 +
[[קטגוריה:המטולוגיה]]
 +
[[קטגוריה: כירורגיה]]
 
[[קטגוריה: משפחה]]
 
[[קטגוריה: משפחה]]
 
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
 
[[קטגוריה: נוירולוגיה]]
 
[[קטגוריה: פנימית]]
 
[[קטגוריה: פנימית]]
 +
[[קטגוריה: פרמקולוגיה קלינית]]
 
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]
 
[[קטגוריה: קרדיולוגיה]]
  
 
[[קטגוריה: מדיקל מדיה]]
 
[[קטגוריה: מדיקל מדיה]]

גרסה אחרונה מ־13:59, 8 באוגוסט 2017


נוגדי קרישה חדשים למניעת אירוע מוחי בחולים עם פרפור עלייתי
New oral anticoagulants for the prevention of stroke in patient with atrial fibrillation
Anticoagulants2607.jpg
יוצר הערך ד"ר יורי גלודמן, פרופ' יוסף רוזנמן הערך עודכן על ידי ד"ר אורית קרני-רחקוביץ'
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – פרפור פרוזדורים, תרופות נוגדות קרישה חדשות, אירוע מוח

פרפור עלייתי מהווה הגורם לאירוע מוחי איסכמי בכ-20 אחוזים מהמקרים[1]. בהשוואה לסיבות אחרות (יתר לחץ דם, מחלה טרשתית של עורקי הצוואר וכדומה), מתאפיין אירוע מוחי על רקע פרפור עליות בתמותה גבוהה יותר, פגיעה עצבית קשה יותר ושיעור גבוה יותר של הישנות המחלה. טיפול בנוגדי קרישה יעיל ביותר למניעת אירועים מוחיים בחולים עם פרפור עלייתי והינו נפוץ ומקובל. המגבלות של טיפול במעכבי ויטמין (Vitamin)‏ K (כגון Warfarin) הן טווח טיפולי צר וצורך במעקב מעבדתי צמוד, איחור בתחילת הפעולה, צורך בדיאטה (Diet) מיוחדת ויחסי-גומלין עם מספר רב של תרופות [1],[2]. חוסר איזון יחס בינלאומי מתוקנן (INR, ‏International Normalized Ratio) בחולים עם פרפור עלייתי משקף סיכון מוגבר לאירוע תסחיפי או דמם. מטרת הפיתוח של נוגדי הקרישה החדשים בעשור הראשון של שנות האלפיים הייתה מתן מענה למגבלות הטיפול במעכבי ויטמין K. נוגדי הקרישה החדשים מחולקים לפי מנגנון פעולתם לשתי קבוצות: מעכבים ישירים של גורם הקרישה IIa /Thrombin,‏ Pradaxa ‏(Dabigatran) ומעכבים ישירים של גורם הקרישה Xa:‏ Xarelto‏ (Rivaroxaban)‏ ‏ו-‏Eliquis ‏(Apixaban). הכרת התכשירים החדשים, גיבוש דרך פעולה ברורה להתמודדות במצבים בעייתיים ומידע ופיתוחים עתידים יאפשרו טיפול יעיל ובטוח יותר למרבית החולים הנזקקים לנוגדי קרישה.

יתרונות נוגדי הקרישה החדשים

נוגדי הקרישה החדשים מאפשרים טיפול יעיל ובטוח (בהשוואה למעכבי ויטמין K) לצורך מניעת אירועים מוחיים בחולים עם פרפור עלייתי. שיעור הסיבוך הקשה של דמם מוחי נמוך במיוחד והוא מאפיין את כל התכשירים הזמינים. נוגדי הקרישה החדשים מאפשרים מתן טיפול נוגד קרישה בחולים רבים אשר אינם מתאימים (או אינם מוכנים) לטיפול במעכבי ויטמין K. עד העשור השני של המאה ה-21 היכולת לתקן במהירות את הפרעת הקרישה בנוכחות דמם חריף או לצורך ניתוח דחוף היתה רק למעכבי ויטמין K והיוותה יתרון בהשוואה לנוגדי הקרישה החדשים. בשל הצורך בסותרנים (Antidotes) לתרופות אלו נעשה מחקר רב בתחום וכיום (נכון לשנת 2017) ישנו סותרן אחד שאושר בארץ ועוד שניים הנמצאים עדיין בשלבי מחקר ופיתוח. הסותרן שנמצא בשימוש נוגד את הפעולה של Pradaxa‏: Praxband‏ (Idarucizumab), נוגדן חד שבטי, אושר בישראל בשנת 2016‏[3]. סותרן נוסף, ייחודי למעכבי גורם הקרישה Xa נמצא בפיתוח (Andexanet alfa) וכבר ישנן תוצאות ראשוניות במחקר ANNEXA-4‏ (The Andexanet Alfa, a Novel Antidote to the Anticoagulation Effects of FXA Inhibitors)‏[4]. ישנו סותרן אוניברסלי (Universal) הנמצא, נכון לשנת 2017, במחקר ומסוגל לנטרל מעכבי Thrombin באופן ישיר, מעכבי גורם קרישה Xa ו-Heparins‏[5],‏[6].

מאפיינים פרמקולוגיים (Phrmacological)

בניגוד למעכבי ויטמין K המשפיעים על מספר גורמי קרישה (X, IX, VII, II), הפעולה של נוגדי הקרישה החדשים מתאפיינת בעיכוב של גורם קרישה בודד.

Pradaxa הוא מעכב ישיר של Thrombin (גורם הקרישה IIa); ‏Xarelto ו-Eliquis הם מעכבים ישירים של גורם הקרישה Xa. הזמן להשגת ריכוז השיא בנסיוב (Time to peak plasma concentration) הוא כ-4-1 שעות ואינו שונה משמעותית בין התרופות. הפינוי של Pradaxa הוא כלייתי בעיקר (80 אחוזים), Xarelto ו-Eliquis מתפנות ברובן דרך הכבד (67 אחוזים ו-73 אחוזים בהתאמה).
זמן מחצית החיים דומה בין התכשירים (14-12 שעות ל-Pradaxa, ‏ 13-5 שעות ל-Xarelto ו-15-8 שעות ל-Eliquis), אך בחולים המטופלים ב-Pradaxa עלול זמן זה להתארך בנוכחות אי ספיקה כליתית דרגה III ומעלה‏, עם פינוי קראטינין (Creatinine Clearance, CrCl) של 50-30 מיליליטר (מ"ל) לדקה.
מתן Pradaxa אינו מומלץ בחולים עם אי ספיקה כליות ופינוי קראטינין נמוך מ-30 מ"ל לדקה, בעוד שמתן מעכבים ישירים של גורם הקרישה Xa‏ (Xarelto, Eliquis) אינו מומלץ בחולים עם אי ספיקת כליות ופינוי קראטינין נמוך מ-15 מ"ל לדקה. בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית ופינוי קראטינין פחות מ-50 מ"ל לדקה, מומלץ על מתן מינון מופחת של נוגדי הקרישה החדשים.

מחקרים קליניים עיקריים

טבלה 1:
PK/PD (PharmacoKinetic/PharmacoDynamic) of 3 Novel Oral Anticoagulants
Hrs = Hours
Cmax = maximum Concentration
CYP = Cytochrome P450

Pradaxa ‏(Dabigatran)

במחקר RELY‏ (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) נבדקה התרופה Dabigatran בשני המינונים [150 מיליגרם (מ"ג) פעמיים ביום ו-110 מ"ג פעמיים ביום) מול Warfarin‏ בקרב 18,113 מטופלים הסובלים מפרפור עלייתי [שאינו משני למחלה מסתמית, כאשר הכוונה בעיקר להיצרות המסתם הדו-צניפי (Mitral stenosis) ומסתמים תותבים] בנוכחות גורם סיכון אחד לפחות לאירוע מוחי לפי שיטת ניקוד 2 CHADS (אי ספיקת לב, יתר לחץ-דם, גיל מעל 75, סוכרת ואירוע תסחיפי בעבר) [7]. לאחר תקופת מעקב של שנתיים, הראתה Dabigatran במינון של 150 מ"ג פעמיים ביום ירידה של 34 אחוזים בשיעור של אירועים מוחיים איסכמיים ותסחיפים מערכתיים בהשוואה ל-Warfarin‏ (0.001>p) וירידה של 74 אחוזים בשיעור של דמם מוחי (0.001>p). שיעור כלל הדימומים היה דומה לזה שבקבוצת המטופלים ב-Warfarin, אך נמצא שיעור גבוה יותר של דימומים ממערכת העיכול (אחוז וחצי בשנה בזרוע של Dabigatran לעומת אחוז אחד בשנה בזרוע של Warfarin‏, 0.001>p) ועלייה במספר של התקפי הלב (0.74 אחוז בשנה בזרוע של Dabigatran לעומת 0.53 אחוז בשנה בזרוע של Warfarin‏, 0.048 =p). ‏Dabigatran במינון של 110 מ"ג פעמיים ביום נמצא יעיל באותה מידה כמו Coumadin במניעת אירועים מוחיים איסכמיים ותסחיפים סיסטמיים (Systemic) עם ירידה של 20 אחוזים בשיעור של דימומים משמעותיים.

Rivaroxaban) Xarelto)

במחקר ROCKET-AF‏ (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) נבדק Rivaroxaban מול Warfarin בקרב 14,264 מטופלים הסובלים מפרפור עלייתי (שלא על רקע מחלה מסתמית) והמצויים בסיכון גבוה במיוחד לאירוע מוחי לפי ניקוד 2 CHADS (ממוצע 3.5 נקודות). לאחר תקופת המעקב של 1.8 שנים, Rivaroxaban נמצא לא פחות יעיל (אך לא יותר יעיל) מ-Warfarin במניעה של אירועים מוחיים איסכמיים ותסחיפים מערכתיים עם ירידה של 33 אחוזים בשיעור של דימומים מוחיים (0.02=p). שיעורם של כלל הדימומים לא היה שונה מזה שבקבוצת המטופלים ב-Warfarin, אולם נצפתה ירידה משמעותית בשיעור הדימומים הקטלניים (0.2 אחוז בשנה בזרוע של Rivaroxaban לעומת 0.5 אחוז בשנה בזרוע של Warfarin,‏ 0.003=p) ועליה בדימומים ממערכת העיכול [8].

Eliquis‏ (Apixaban)

יעילות התרופה במניעה של אירועים מוחיים איסכמיים בהשוואה ל-Acetylsalicylic Acid (אספירין, ASA) ו-Warfarin נבדקה בשני מחקרים קליניים גדולים. במחקר AVERROES‏ (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment) נבדקה Apixaban לעומת Acetylsalicylic Acid בקרב 5,599 מטופלים הסובלים מפרפור עלייתי (שאינו משני למחלה מסתמית) בנוכחות גורם סיכון אחד לפחות לאירוע מוחי לפי שיטת ניקוד CHADS2 ‏[9]. המחקר הופסק טרם זמנו; לאחר תקופת מעקב של 1.1 שנים עקב יעילות מובהקת של Apixaban עם ירידה של 55 אחוזים בשיעור אירועים מוחיים איסכמיים ותסחיפים מערכתיים (0.001>p), ללא הבדל בין הקבוצות בשיעור של כלל הדימומים הקשים והדימומים המוחיים.

במחקר ARISTOTLE‏[10]‏ (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) נבדקה Apixaban מול Warfarin בקרב 18,201 מטופלים הסובלים מפרפור עלייתי (שלא על רקע מחלה מסתמית) בנוכחות גורם סיכון אחד לפחות לאירוע מוחי לפי שיטת CHADS2 (ממוצע 2.1 נקודות). לאחר תקופת מעקב של 1.8 שנים, Apixaban בהשוואה ל-Warfarin גרם לירידה של 21 אחוזים בשיעור של אירועים מוחיים איסכמיים ותסחיפים מערכתיים (0.01=p), ירידה של 50 אחוזים בשיעור הדימומים המוחיים (0.001>p), ירידה של 31 אחוזים בשיעור של דימומים משמעותיים (p<0.001) וללא עלייה בשיעור הדימומים ממערכת העיכול (בניגוד ל-Dabigatran ו-Rivaroxaban). יתרה מזו, נצפתה ירידה של כ-11 אחוזים בתמותה הכללית (0.047=p), אשר לא נצפתה במחקרים עם נוגדי הקרישה האחרים.

סיכום המחקרים

ההשוואה שנעשתה בין שלוש התרופות החדשות לא היתה ישירה (במחקר אחד), אלא, בלתי ישירה (בין מחקרים שונים) [11]. בהשוואה בלתי ישירה זו הוסקו מספר מסקנות:

  • נמצא סיכון נמוך יותר משמעותית לשבץ מוחי ולתסחיף סיסטמי (ב-26 אחוזים) עם Dabigatran‏ (150מ"ג פעמיים ביום) לעומת Rivaroxaban וכן לשבץ דימומי ולשבץ ללא חסר נוירולוגי שארי
  • מבחינת מניעת שבץ או פקקת סיסטמית לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין Apixaban לבין Dabigatran (בשני המינונים) או ל- Rivaroxaban או בין Rivaroxaban ל-Dabigatran‏ (110מ"ג פעמיים ביום)
  • מבחינת שבץ איסכמי, לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין נוגדי הקרישה החדשים השונים
  • פחות דימומים קשים נצפו באופן משמעותי עם Apixaban לעומת Dabigatran‏ 150מ"ג פעמיים ביום (ב-26 אחוזים) ו-Rivaroxaban (ב-34 אחוזים), אך לא נצפה הבדל משמעותי לעומת Dabigatran‏ 110 מ"ג פעמיים ביום
  • לא נצפו הבדלים משמעותיים בין Apixaban ל-Dabigatran‏ 110 מ"ג פעמיים ביום מבחינת התוצאות (Endpoints) הבטיחותיות
  • ל-Apixaban היו פחות דימומים קשים או קשורים קלינית (ב-34 אחוזים) לעומת Rivaroxaban
  • בהשוואה ל-Rivaroxaban‏, Dabigatran‏ 110 מ"ג פעמיים ביום היה קשור לפחות דימומים קשים (ב-23 אחוזים) ודימומים תוך מוחיים (ב-54 אחוזים). לא נמצאו הבדלים משמעותיים מבחינת אוטמים לבביים בין Dabigatran (שני המינונים) ל-Apixaban


לא מן הנמנע שממצאים אלה קשורים להבדלים באוכלוסיית הנבדקים, לשוני במדדים להכללה במחקר ולהגדרת התוצאות.

ניתוח של 12 מחקרים, Meta-analysis ‏ (כלל 54,875 מטופלים) של נוגדי הקרישה החדשים בהשוואה ל-Warfarin [12], הראה ירידה בתמותה הכללית (95%CI=0.83-0.96 ;‏RR=0.89), בתמותת לב וכלי דם (0.82-0.98=RR=0.89; 95%CI) ובשיעור אירועים מוחיים ותסחיפים מערכתיים (0.70-0.86=RR=0.77; 95%CI). זאת בשילוב עם הנטייה להורדת שיעור הדימומים הקשים (RR=0.86; 95%CI=0.72-1,02) וירידה משמעותית ומרשימה בדימומים מוחיים (0.39-RR 0.46; 95%CI, 0.56). לא נמצא הבדל בשיעור של אוטמים לבביים (0.75-1.33=RR=1.00; 95%CI), אך לא הייתה אחידות בממצא זה בין המחקרים שנבדקו.

על סמך מחקרים אלה אושרו Dabigatran‏, Rivaroxaban ו-Apixaban למניעת אירועים מוחיים בחולים הסובלים מפרפור עלייתי שלא על רקע מחלה מסתמית, הן בארצות הברית והן במדינות אירופה.

  • CI=Confidence Interval, RR=Relative Risk
גרף 1:
Relative Risk: NOACs vs. Warfarin
Meta-analysis of > 50,000 patients
* Some heterogeneity in results for major bleeding and myocardial infarction
Dentali et al. Circulation 2013


טבלה 2:
Phase III AF Trials
*Dose adjusted in patients with ;drug clearance. # ROCKET- major and clinically relevant non-major bleeding PROBE = prospective, randomized, open-label, blinded end point evaluation

תפקודי קרישה והערכת מידת האנטיקואגולציה (Anticoagulation) בנוכחות נוגדי הקרישה החדשים

טיפול בנוגדי הקרישה החדשים אינו דורש, כאמור, מעקב מעבדתי שגרתי. בדיקות קרישה שגרתיות, כולל זמן Prothrombin ‏(Prothrombin Time, PT)‏, INR וזמן Thromboplastin חלקי (Partial Thromboplastin Time, PTT) מופרעות בדרך כלל גם בחולים הנוטלים נוגדי קרישה חדשים, אולם מידת ההפרעה המעבדתית אינה משקפת באופן ישיר את רמת האנטיקואגולציה המושגת על ידי הטיפול [13] [14]. הערכה מדויקת של מידת האנטיקואגולציה עלולה להיות נחוצה וחיונית במצבים הבאים:

  1. התפתחות של דמם משמעותי
  2. חשד לכישלון טיפולי (התפתחות אירוע תסחיפי תחת הטיפול)
  3. צורך בניתוח או התערבות דחופה
  4. צורך בהתאמת מינון במקרים חריגים

השפעת נוגדי הקרישה החדשים על בדיקות קרישה שגרתיות

  • PT‏, INR: אינם מושפעים ממעכבים ישירים של Thrombin‏ (Dabigatran) ואינם משקפים את רמת האנטיקואגולציה. מעכבים ישירים של גורם הקרישה Xa‏ (Rivaroxaban, Apixaban) גורמים להארכת PT ו-INR אולם לא ניתן להשתמש בתוצאה להערכה של רמת הפעילות [15],[16]
  • PTT: הארכתו מאפיינת את כל נוגדי הקרישה החדשים, אולם הבדיקה רגישה יותר ויכולה לשמש להערכת מידת האנטיקואגולציה בחולים המטופלים ב-Dabigatran: ערכי PTT תקינים מעידים על השפעה נוגדת קרישה קל או מתאר קרישה תקין [17],[18]
  • זמן קרישה ל-Ecarin‏ (Ecarin Clotting Time, ECT)‏, זמן Thrombin‏ (Thrombin Time, TT)‏: בדיקות אלו רגישות ביותר להערכת מידת הפעילות של Dabigatran ואינן מושפעות מהמעכבים הישירים של גורם הקרישה Xa ‏[19]


תחת הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים ניתן לצפות בירידה של רמת Fibrinogen, עלייה ברמות של חלבון C‏ (Protein C), חלבון S‏ (Protein S) ו-‏Lupus antigoagulant אולם תוצאות אלו אינן אבחנתיות ומוגדרות כחיובי-כוזב (False-positive) ‏[20]. הערכה מדויקת של מידת הפעילות של Dabigatran ניתן לקבל כאמור בעזרת בדיקת TT‏, בדיקת TT מדוללת, מבחן Hemoclot‏ (Hemoclot assay) או זמן קרישה ל-Ecarin, בעוד שמבחן Anti-Xa‏ (Anti-Xa assay) מיועד להערכה מדויקת של הפעילות של Rivaroxaban ו-Apixaban [21] [22].

מעבר בין נוגדי קרישה שונים ונוגדי הקרישה החדשים

במטופלים הנוטלים מעכבי ויטמין K ניתן להתחיל עם נוגדי הקרישה החדשים באופן מיידי כאשר INR יורד מתחת ל-2, או למחרת, כשהוא בטווח 2.5-2. המעבר מנוגדי הקרישה החדשים למעכבי ויטמין K דורש חפיפה של מספר ימים עד להשגת ערך INR טיפולי לאור התחלה פעולה מאוחרת (של מעכבי ויטמין K). חשוב לזכור כי INR מושפע ממעכבים ישירים של גורם הקרישה Xa‏ (Xarelto, Eliquis), לכן מומלץ לבדוק INR בתקופה של החפיפה:

  1. זמן קצר לפני נטילת המנה הקבועה של Xarelto ו-Eliquis
  2. כ-24 שעות לאחר נטילת המנה האחרונה של Xarelto ו-Eliquis, בעת הפסקתן המוחלטת


בחולים המטופלים ב-Heparin, ניתן להתחיל עם נוגדי הקרישה החדשים בעת הפסקה הטיפול ב-Heparin. בחולים המטופלים בזריקות Clexane‏ (Low molecular weight heparin), ניתן להתחיל עם נוגדי הקרישה החדשים בזמן המתוכנן למתן הזריקה הבאה.

במעבר בין נוגד קרישה חדש אחד לנוגד קרישה חדש אחר, ניתן להתחיל את השני במועד המנה הבאה של הראשון. התייחסות מיוחדת מתחייבת בנוכחות תפקוד כלייתי לקוי במידה בינונית/קשה [23].

חשיבות ההיענות לטיפול וגישה ל"מנה המפוספסת"

טיפול בנוגדי הקרישה החדשים אינו מחייב מעקב מעבדתי שגרתי. עם זאת, לאור זמן מחצית החיים הקצר, השפעתן על מערכת קרישה חולפת לאחר 24-12 שעות תוך עליית הסיכון לאירוע תסחיפי. עקב כך, מקבלת היענות מתמשכת לטיפול משנה חשיבות בקרב המטופלים הנוטלים את נוגדי הקרישה החדשים.

  • אי נטילת מנה בודדת: במקרה זה אין לקחת מנה כפולה בהמשך. במטופלים הנוטלים טיפול פעם ביום (Xarelto), ניתן לקחת את "המנה המפוספסת" עד 12 שעות מהמועד המתוכנן, אולם מעל 12 שעות יש להמתין עד מועד המנה הבאה. במטופלים הנוטלים תרופה פעמיים ביום (Pradaxa, Eliquis), ניתן לקחת את "המנה המפוספסת" עד 6 שעות לאחר המועד המתוכנן, אלם מעל 6 שעות יש להמתין עד מועד המנה הבאה
  • נטילה של מנה כפולה: מטופלים הנוטלים תרופה פעם ביום (Xarelto) ימשיכו טיפול וייטלו את המנה המתוכננת הבאה במועד המתוכנן. במטופלים הנוטלים טיפול פעמיים ביום (Pradaxa, Eliquis), מומלץ לדלג על המנה הבאה ולאחר מכן להמשיך בסדר הרגיל
  • אי וודאות לגבי נטילת המנה: במטופלים הנוטלים טיפול פעם ביום (Xarelto), יש צורך ב"מנת השלמה" ובהמשך נטילת המנה הבאה במועד המתוכנן. במטופלים הנוטלים תרופה פעמיים ביום (Pradaxa, Eliquis), אין צורך ב"מנת השלמה" והמנה הבאה תינטל כמתוכנן

דימומים בחולים הנוטלים את נוגדי הקרישה החדשים

למרות שהמחקרים על נוגדי הקרישה החדשים הראו ירידה בשיעור הדימומים בהשוואה למעכבי ויטמין K, מטופלים הנוטלים את התרופות החדשות מצויים גם הם בסיכון לדמם.
הגישה לחולה המדמם כוללת[24]:

  1. הערכת הדמם:
    1. חומרת ומקור הדמם
    2. האם מדובר בדימום פעיל?
  2. בירור טיפול התרופתי:
    1. באיזו תרופה החולה מטופל?
    2. מתי נלקחה המנה האחרונה של התרופה?
    3. האם ייתכן כי המטופל נטל מנת יתר (במכוון או שלא במכוון)?
    4. האם המטופל נוטל תרופה או תרופות נוספות היכולות להשפיע על יכולת עצירת הדימום (Hemostasis) [לדוגמה: אספירין, Plavix‏ (Clopidogrel)]?
  3. בירור מחלות נוספות:
    1. האם יש למטופל אי ספיקת כליות או כבד העלולה לגרום להשפעת אניטיקואגולציה מוגברת תוך נטילת מינון סטנדרטי של התרופה?
    2. האם למטופל יש מחלות נלוות (הפרעות קרישה) היכולות להחמיר את הדימום [לדוגמה: מחלות כבד, אורמיה (Uremia)]


  • נוגדי הקרישה החדשים מעכבים באופן הפיך את גורמי הקרישה והם בעלי זמן מחצית חיים קצרה משל Warfarin
  • הסיכון לדימומים קשים עם נוגדי הקרישה החדשים נמוך ובאופן כללי הוא דומה או פחוּת מנוגדי קרישה אחרים[25], אך יחד עם זאת, נצפו דימומים מסכני חיים
  • ברוב המקרים של דימומים הקשורים לנוגדי הקרישה החדשים; מפסיקים את התרופה, מטפלים בעירוי מוצרי דם במידת הצורך, מטפלים בדימום באופן אנטומי (Anatomically) על ידי ניתוח, Endoscopy, טיפול מקומי וכיוצא בזה, וכן נותנים טיפול המעודד Hemostasis כמו לדוגמה מוצרים Antifibrinolytic‏ Hexakapron‏ (Tranexamic acid)‏, Epsilon-aminocaproic acid]‏[26],[27]
  • טיפול ייחודי על פי התרופה יכול לכלול:
    • Dabigatran– בחולים עם דימום קשה הכולל דימום מסכן חיים (תוך מוחי, Gastrointestinal קשה) ההמלצה היא לטפל על ידי טיפול Antifibrinolytic. טיפול Antifibrinolytic מומלץ לעיתים גם בטיפול של דימום קשה לא מסכן חיים באופן מיידי (לדוגמה: חשד למינון יתר, מחלות נלוות, החמרה בתסמיני דימום). ישנה המלצה לטיפול בפחם פעיל פומי במידה והמנה האחרונה של נוגד הקרישה היתה בשעתיים האחרונות. ניתן לעשות גם המודיאליזה (Hemodialysis) בחולים מסויימים אשר ישנה יכולת גבוהה או אפשרות לפינוי התרופה[28],[29]. לחולים עם סיכון תמותה מיידי ממשי, בנוסף לטיפול הנזכר למעלה, ישנה המלצה לטיפול ב-Idarucizumab. לאלו שאין בהישג ידם Idarucizumab, ניתן לטפל ב-Activated Prothrombin Complex Concentrate‏ (aPCC‏, [לדוגמה: Factor Eight Inhibitor Bypassing Agent‏ (FEIBA)‏]. לא ניתן טיפול משולב של שתי התרופות יחד (Idarucizumab ו- aPCC). הנסיון עם Idarucizumab מוגבל והטיפול ב-PCC נושא סיכון פרוטרומבוטי (Prothrombotic) משמעותי ולכן עדיף להימנע מהטיפול במוצרים אלו מלבד במצבים חריגים ביותר[30],[31],[32],[33],[34],[35],[36],[37],[38],[39]. בחולים עם דימומים פחות קשים, ההמלצה היא לא להשתמש ב- aPCC או ב- Idarucizumab
    • Rivaroxaban, Apixaban – בחולים עם דימום קשה כולל דימומים מסכני חיים (דימום תוך מוחי או ממערכת העיכול) ההמלצה היא טיפול Antifibrinolytic. טיפול Antifibrinolytic מומלץ לעיתים גם בטיפול של דימום קשה לא מסכן חיים באופן מיידי (לדוגמה: חשד למינון יתר, מחלות נלוות, החמרה בתסמיני דימום). ישנה המלצה לטיפול בפחם פעיל פומי במידה והמנה האחרונה של נוגד הקרישה נלקחה מעט קודם לכן (Rivaroxaban בשמונה השעות האחרונות; Apixaban בשש השעות האחרונות)[40],[41]. לא ניתן לבצע המודיאליזה במעכבים הישירים של גורם הקרישה Xa‏[42] (בשל קישור גבוה לחלבונים והיות שהפינוי העיקרי של המעכבים הישירים של גורם הקרישה Xa אינו כלייתי; המודיאליזה אינה מומלצת גם בנוכחות דמם פעיל תחת תרופות אלו [43]). לחולים עם סיכון תמותה מיידי ממשי, בנוסף לטיפול הנזכר למעלה, ההמלצה היא לטפל ב-Unactivated 4-factor PCC שהוא תרכיז של גורמי קרישה פעילים- Xa, IXa, VIIa, IIa ‏ (Octaplex). מאחר והטיפול ב-PCC נושא סיכון פרוטרומבוטי משמעותי ואין מספיק נסיון ומחקרים בחולים המטופלים במעכבי גורם הקרישה Xa, עדיף להימנע מהטיפול במוצרים אלו מלבד במצבים קיצוניים ביותר[30],[31],[32],[33],[34],[35],[36],[37],[38],[39]. בחולים עם דימומים פחות קשים, ההמלצה היא לא להשתמש ב- PCC


במקרה של דמם קל (דימום אפי, עורי), החולה יטופל שמרנית בעזרת הפעלת לחץ ודחייה של המנה הבאה של נוגד הקרישה. במקרה של דימום בחומרה בינונית (ממערכת העיכול, מערכת השתן וכדומה) מומלץ להפסיק זמנית את הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים ולנסות להשתלט על הדימום בעזרת פעולה פולשנית (טיפול מקומי, צריבה וכדומה) או בניתוח. מתן נוזלים, דם, FFP (‏Fresh Frozen Plasma) (אם הוא חיוני להגדלת נפח הדם) מומלץ על פי שיקול דעת קליני. במקרים מסוימים במטופלי Pradaxa ניתן לשקול כאמור מתן פחם פעיל וביצוע המודיאליזה דחופה.

הפסקה וחידוש של נוגדי הקרישה החדשים בשל פעולה פולשנית או ניתוח

ניהול הטיפול בנוגדי קרישה לפני פעולה פולשנית או ניתוח הוא בעיה נפוצה. מחד, אי הפסקת הטיפול גורמת לעליה בשיעור הדימומים במהלך ואחרי הפעלה הפולשנית או הניתוח. מאידך, הפסקת הטיפול מעלה את הסיכון לאירוע תסחיפי, בעיקר בהקשר של ניתוחים גדולים. בהשוואה למעכבי ויטמין K, ניהול הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים לפני הניתוח הוא נוח וקל יותר. עקב פעילות מהירה וזמן מחצית חיים קצרה יחסית אין בדרך כלל צורך בטיפול מגשר בעת הפסקת הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים . מטופלים בעלי סיכון גבוה במיוחד לאירוע תסחיפי יזדקקו בכל זאת לטיפול מגשר על ידי Heparin או Clexane‏ לפרק זמן קצר [44].

פעולות וניתוחים מתוכננים

המועד המיטבי להפסקת הטיפול בנוגדי הקרישה במקרים אלו תלוי בשלושה גורמים עיקריים:

  1. הסיכון לדמם
  2. זמן מחצית חיים של נוגד הקרישה
  3. התפקוד הכלייתי (המשפיע על זמן פינוי התרופה)


פעולות פולשניות עם סיכון נמוך לדמם הן:
Endoscopy של מערכת העיכול, Bronchoscopy, Cystoscopy, Hysterscopy, Arthroscopy, ביופסית בלוטת התריס והשד, צינתור כלילי, השתלת קוצב לב קבוע, בדיקה אלקטרופיזיולוגית (Electrophysiology study) כולל צריבה של רפרוף ופרפור פרוזדורים (Atrial fibrillation and flutter ablation).

ניתוחים עם סיכון נמוך לדמם הם:
כריתת רחם, כריתת כיס מרה, תיקון בקע, הסרת גידולים ממאירים עוריים, ניתוחים אורטופדיים (כף יד, כף רגל, כתף), ניתוח ירוד (Cataract), עקירת שיניים [45],[46].

פעולות פולשניות וניתוחים עם סיכון גבוה לדמם הם: ניתוחי לב וכלי דם, ניתוחים אורטופדיים (החלפת מפרקים, Laminectomy), ניתוחי ראש וצוואר, כריתת שד, כריתת ערמונית, כריתת פוליפים ממערכת העיכול, ביופסיות כבד וכליה וכל ניתוח אחר הנמשך מעל 45 דקות [46],[47].

הפסקת הטיפול ב-Pradaxa לפני פעולה פולשנית או ניתוח: היות שזמן מחצית החיים של התרופה תלוי בתפקוד הכלייתי, במקרים של פעולה פולשנית או ניתוח עם סיכון נמוך לדמם, מומלץ להפסיק את הטיפול ב-Pradaxa‏ 48-24 שעות לפני ההתערבות במטופלים עם תפקוד כלייתי תקין או מופחת במידה קלה [CrCl בטווח 80-50 מיליליטר(מ"ל)/דקה], ו-72-48 שעות לפני ההתערבות במטופלים עם תפקוד כלייתי מופחת במידה בינונית (CrCl בטווח 50-30 מ"ל/דקה)‏ [23],[48],[49]. במקרים של פעולה פולשנית או ניתוח עם סיכון גבוה לדמם, מומלץ להפסיק את הטיפול ב-Pradaxa‏ 3 ימים לפני ההתערבות במטופלים עם תפקוד כלייתי תקין או מופחת במידה קלה, ו-5-4 ימים לפני ההתערבות במטופלים עם תפקוד כלייתי מופחת במידה בינונית ‏[23],[50]. במקרים מורכבים ניתן להיעזר בבדיקות תפקודי קרישה (PTT, TT).

הפסקת הטיפול במעכבים ישירים של גורם Xa‏ (Xarelto, Eliquis) לפני פעולה פולשנית או ניתוח: במקרים של פעולה פולשנית או ניתוח עם סיכון נמוך לדמם, מומלץ להפסיק את התרופות Xarelto ו-Eliquis ‏48-24 שעות לפני ההתערבות במטופלים עם תפקוד כלייתי תקין או מופחת במידה קלה (CrCl גדול מ-50 מ"ל/דקה). במטופלים עם אי ספיקת כליות בינונית ויותר מתקדמת (CrCl בטווח 50-15 מ"ל/דקה), מומלץ להפסיק את התרופות האלו 72-48 שעות לפני ההתערבות. במקרים של פעולה פולשנית או ניתוח עם סיכון גבוה לדמם, מומלץ להפסיק לקיחת Xarelto ו-Eliquis‏ 3 ימים לפני ההתערבות במטופלים עם CrCl גדול מ-50 מ"ל/דקה, ו-4 ימים לפני ההתערבות במטופלים עם אי ספיקת כליות מתקדמת (CrCl בטווח 50-15 מ"ל/דקה)‏ [23],[44],[51].

חידוש הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים לאחר פעולה פולשנית או ניתוח: מומלץ לחדש את הטיפול 24 שעות אחרי התערבות עם סיכון נמוך לדמם, ו-72-48 שעות אחרי ההתערבות עם סיכון גבוה לדמם. טיפול מגשר עם Clexane מומלץ במצבים הבאים:

  1. מטופלים שאינם מסוגלים ליטול תרופות דרך הפה לאחר ניתוח כגון לאחר ניתוח כריתת קיבה, בנוכחות חסימת מעיים שיתוקית (Paralytic ileus) או כל מצב אחר היכול להשפיע על ספיגת התרופה במערכת העיכול
  2. מטופלים עם סיכון גבוה במיוחד לאירוע תסחיפי [52],[53]

התערבות דחופה בחולים הנוטלים את נוגדי הקרישה החדשים

במקרה של התערבות דחופה, יש להעריך את פרופיל הקרישה (TT‏/PTT ל-Pradaxa‏,‏ PT ורמת Xa למעכבים ישירים של גורם הקרישה Xa) והתפקוד הכלייתי ולברר את זמן נטילת המנה האחרונה של התרופה. יש לדחות במידת האפשר את הניתוח לפרק זמן של מחצית חיים אחת או שתיים של התרופות החדשות. במטופלים ב-Pradaxa יש לשקול מתן פחם פעיל ואף ביצוע המודיאליזה דחופה. אין לתת מוצרי דם [FFP, PCC, aPCC, (Recombinant factor VIIa) rVIIa] לפני או במהלך הניתוח לצורך מניעת הדימומים אלא במקרה של התפתחות דמם משמעותי. יש להימנע מביצוע הרדמה ספינלית (Spinal) עד 48 שעות מנטילת המנה האחרונה של נוגד קרישה חדש [54].

היפוך קצב חשמלי בחולים הנוטלים את נוגדי הקרישה החדשים

על פי מחקר RELY, היפוך קצב חשמלי במקרה של פרפור עלייתי במטופלים הנוטלים Pradaxa נחשב כבטוח מבחינת שיעור האירועים התסחיפיים והדימומים בהשוואה למעכבי ויטמין K, ובלבד שניתן לקבל מידע מהימן על לקיחת התרופה טרם ההיפוך. מידע מקביל על מעכבים ישירים של גורם הקרישה Xa אינו מספיק מהימן לכן במטופלים הנוטלים Xarelto או Eliquis מומלץ לבצע בדיקת אקו לב דרך הוושט (TransEsophageal Echo, TEE) לשלילת נוכחות קרישי הדם בחללי הלב לפני היפוך קצב חשמלי [55].

ביבליוגרפיה

  1. ↑ 1.0 1.1 Camm AJ, LipGYH, Atar Detal. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation Eur Heart J 2012;33:2719-47.
  2. ↑ Ezekowitz MD, Connolly SJ, Parekh A, et al. Rationale and design of RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J 2009;157:805-10
  3. ↑ Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, Verhamme P, Bernstein RA, Dubiel R, Huisman MV, Hylek EM, Kamphuisen PW, Kreuzer J, Levy JH, Sellke FW, Stangier J, Steiner T, Wang B, Kam CW, Weitz JI. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med. 2015;373(6):511. Epub 2015 Jun 22.
  4. ↑ Connolly SJ, Milling TJ Jr, Eikelboom JW, Gibson CM, Curnutte JT, Gold A, Bronson MD, Lu G, Conley PB, Verhamme P, Schmidt J, Middeldorp S, Cohen AT, Beyer-Westendorf J, Albaladejo P, Lopez-Sendon J, Goodman S, Leeds J, Wiens BL, Siegal DM, Zotova E, Meeks B, Nakamya J, Lim WT, Crowther M, ANNEXA-4 Investigators. Andexanet Alfa for Acute Major Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med. 2016;375(12):1131. Epub 2016 Aug 30.
  5. ↑ Connolly SJ, Milling TJ Jr, Eikelboom JW, Gibson CM, Curnutte JT,Laulicht B, Bakhru S, Jiang X, et al. Antidote for new oral anticoagulants: Mechanism of action and binding specificity of PER977. ISTH abstract. 2013.
  6. ↑ Ansell JE, Bakhru SH, Laulicht BE, Steiner SS, Grosso M, Brown K, Dishy V, Noveck RJ, Costin JC. Use of PER977 to reverse the anticoagulant effect of edoxaban. N Engl J Med. 014;371(22):2141. Epub 2014 Nov 5.
  7. ↑ Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-51.
  8. ↑ Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, etal. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011:365:883-9
  9. ↑ Connolly SJ, Eikelboom J, JoynerC etal. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 364:806 -17.
  10. ↑ Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban vs. warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011:365:981-992
  11. ↑ LipGYH, LarsenTB, Skjoth F et al. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in atrial fibrillation, J Am Coll Cardiol 2012;60:738-46.
  12. ↑ Dentali F, Riva N, Crowther M et al. Efficacy and safety of the novel oral anticoagulants in atrial fibrillation: A systematic review and meta-analysis of the literature. Circulation published online October 15,2012.
  13. ↑ Van Ryn J, Stangier J, Haertter S, atal. Dabigatran etexilate-a novel, reversible, oral direct Thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010:103:1116-1127.
  14. ↑ Huisman MV, Lip GY, Diener HC, Brueckmann M, van Ryn J, Clemens A. Dabigatran etexilate for stroke prevention in patients with atrial fibrillation: resolving uncertainties in routine practice. Thromb Haemost 2012; 107:838-847.
  15. ↑ Eriksson Bl, Quinlan DJ,WeitzJI. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct Thrombin and factor xa inhibitors in development, Clin Pharmacokinet 2009; 48:1 -22.
  16. ↑ Samama MM, GuinetC. Laboratory assessment of new anticoagulants. Clin Chem Lab Med 2011;49:761-772.
  17. ↑ LindahlTL, Baghaei F, Blixter IF, etal. Effects of the oral, direct Thrombin inhibitor dabigatran on five common coagulation assays. Thromb Haemost 2011; 105:371-378.
  18. ↑ Freyburger G, Macouillard G, Labrouche S, et al. Coagulation parameters in patients receiving Dabigatran etexilate or rivaroxaban: two observational studies in patients undergoing total hip or total knee replacement. Thromb Res 2011; 127:457-465.
  19. ↑ Stangier J, Feuring M. Using the HEMOCLOT direct Thrombin inhibitor assay to determine plasma concentrations of dabigatran. Blood Coagul Fibrinolysis 2012; 23:138-143
  20. ↑ Funk DM, Coagulation assays and anticoagulant monitoring, Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:460-5
  21. ↑ Raghavan N, Frost CE, Yu Z, et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos 2009:37:74-81.
  22. ↑ Rohde G. Determination of Rivaroxaban - a novel, oral, direct Factor Xa inhibitor-in human plasma by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2008; 872:43-50.
  23. ↑ 23.0 23.1 23.2 23.3 Heidbuchel H,VerhammeP,AlingsM.EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation
  24. ↑ Management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants, UpToDate online, July 2017
  25. ↑ Chai-Adisaksopha C, Hillis C, Isayama T, Lim W, Iorio A, Crowther M. Mortality outcomes in patients receiving direct oral anticoagulants: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Thromb Haemost. 2015 Nov;13(11):2012-2020. Epub 2015 Oct 5.
  26. ↑ Siegal DM, Garcia DA, Crowther MA. How I treat target-specific oral anticoagulant-associated bleeding. Blood. 2014 Feb;123(8):1152-8. Epub 2014 Jan 2.
  27. ↑ Kaatz S, Kouides PA, Garcia DA, Spyropolous AC, Crowther M, Douketis JD, Chan AK, James A, Moll S, Ortel TL, Van Cott EM, Ansell J. Guidance on the emergent reversal of oral thrombin and factor Xa inhibitors. Am J Hematol. 2012 May;87 Suppl 1:S141-5. Epub 2012 Apr 4.
  28. ↑ Getta B, Muller N, Motum P, Hsu D, Zebeljan D, Rosenfeld D. Intermittent haemodialysis and continuous veno-venous dialysis are effective in mitigating major bleeding due to dabigatran. Br J Haematol. 2015 May;169(4):603-4. Epub 2014 Nov 25.
  29. ↑ Chai-Adisaksopha C, Hillis C, Lim W, Boonyawat K, Moffat K, Crowther M. Hemodialysis for the treatment of dabigatran-associated bleeding: a case report and systematic review. J Thromb Haemost. 2015 Oct;13(10):1790-1798. Epub 2015 Sep 29.
  30. ↑ 30.0 30.1 Marlu R, Hodaj E, Paris A, Albaladejo P, Cracowski JL, Pernod G. Effect of non-specific reversal agents on anticoagulant activity of dabigatran and rivaroxaban: a randomised crossover ex vivo study in healthy volunteers. Thromb Haemost. 2012;108(2):217. Epub 2012 May 25.
  31. ↑ 31.0 31.1 Wong H, Keeling D. Activated prothrombin complex concentrate for the prevention of dabigatran-associated bleeding. Br J Haematol. 2014;166(1):152. Epub 2014 Mar 12.
  32. ↑ 32.0 32.1 Htun KT, McFadyen J, Tran HA. The successful management of dabigatran-associated critical end-organ bleeding with recombinant factor VIIa. Ann Hematol. 2014;93(10):1785. Epub 2014 Mar 2.
  33. ↑ 33.0 33.1 Ross B, Miller MA, Ditch K, Tran M. Clinical experience of life-threatening dabigatran-related bleeding at a large, tertiary care, academic medical center: a case series. J Med Toxicol. 2014;10(2):223.
  34. ↑ 34.0 34.1 Dager WE, Gosselin RC, Roberts AJ. Reversing dabigatran in life-threatening bleeding occurring during cardiac ablation with factor eight inhibitor bypassing activity.Crit Care Med. 2013 May;41(5):e42-6.
  35. ↑ 35.0 35.1 Dumkow LE, Voss JR, Peters M, Jennings DL. Reversal of dabigatran-induced bleeding with a prothrombin complex concentrate and fresh frozen plasma. Am J Health Syst Pharm. 2012 Oct;69(19):1646-50.
  36. ↑ 36.0 36.1 Maurice-Szamburski A, Graillon T, Bruder N. Favorable outcome after a subdural hematoma treated with feiba in a 77-year-old patient treated by rivaroxaban. J Neurosurg Anesthesiol. 2014 Apr;26(2):183.
  37. ↑ 37.0 37.1 Perzborn E, Gruber A, Tinel H, Marzec UM, Buetehorn U, Buchmueller A, Heitmeier S, Laux V. Reversal of rivaroxaban anticoagulation by haemostatic agents in rats and primates. Thromb Haemost. 2013 Jul;110(1):162-72. Epub 2013 May 02.
  38. ↑ 38.0 38.1 Lambourne MD, Eltringham-Smith LJ, Gataiance S, Arnold DM, Crowther MA, Sheffield WP. Prothrombin complex concentrates reduce blood loss in murine coagulopathy induced by warfarin, but not in that induced by dabigatran etexilate. J Thromb Haemost. 2012 Sep;10(9):1830-40.
  39. ↑ 39.0 39.1 Pragst I, Zeitler SH, Doerr B, Kaspereit FJ, Herzog E, Dickneite G, van Ryn J. Reversal of dabigatran anticoagulation by prothrombin complex concentrate (Beriplex P/N) in a rabbit model. J Thromb Haemost. 2012 Sep;10(9):1841-8.
  40. ↑ http://www.bayerresources.com.au/resources/uploads/PI/file9466.pdf (Accessed on May 21, 2014).
  41. ↑ http://packageinserts.bms.com/pi/pi_eliquis.pdf (Accessed on May 21, 2014).
  42. ↑ Parasrampuria DA, Marbury T, Matsushima N, Chen S, Wickremasingha PK, He L, Dishy V, Brown KS. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of edoxaban in end-stage renal disease subjects undergoing haemodialysis. Thromb Haemost. 2015;113(4):719. Epub 2015 Jan 8.
  43. ↑ Stangier J, Rathgen K, Stahle H, etal. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an openlabel, parallel-group, single-centre study. Clin Pharmacokinet 2010;49:259 268
  44. ↑ 44.0 44.1 Pierre Sie, Charles M. Samamab, Anne Godier etal. Surgery and invasive procedures in patients on long-term treatment with direct oral anticoagulants: Thrombin or factor-Xa inhibitors. Recommendations of the Working Group on perioperative haemostasis and the French Study Group on thrombosis and haemostasis. Archives of Cardiovascular Disease 12011) 104,669—676
  45. ↑ Douketis JD. Pharmacologic properties of the new oral anticoagulants: a clinician-oriented review with a focus on perioperative management. Curr Pharm Des. 2010; 16(311:3436-3441
  46. ↑ 46.0 46.1 Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, et al. Perioperative management of antithrombotic therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th Ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012:141(2 Suppl):e326Se350S
  47. ↑ Douketis JD, Johnson JA, Turpie AG. Lowmolecular- weight heparin as bridging anticoagulation during interruption of warfarin: assessment of a standardized periprocedural anticoagulation regimen. Arch Intern Med.2004; 164(12):!319-1326.
  48. ↑ Alikhan R, etal. The acute management of haemorrhage, surgery and overdose in patients receiving dabigatran. Emerg Med J 2013;0:1-6. D0L10.1136/ emermed -2012-201976
  49. ↑ Graeme J. Hankeyand John W. Eikelboom. Dabigatran Etexilate: A New Oral Thrombin Inhibitor. Circulation. 2011;123:1436-1450
  50. ↑ Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate) capsules (prescribing information]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; 2012.
  51. ↑ Alex C. Spyropoulos and James D. Douketis. Howl treat anticoagulated patients undergoing an elective procedure or surgery.Blood, 2012 120; 2954-2962
  52. ↑ Golembiewski J, Chernin E, Chopra T. Prevention and treatment of postoperative nausea and vomiting. Am J Health Syst Pharm. 2005; 62(12): 1247-1260; quiz 1261-1262.
  53. ↑ Stangier J, Stahle H, Rathgen K, Fuhr R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the direct oral Thrombin inhibitor dabigatran in healthy elderly subjects. Clin Pharmacokinet. 2008; 47(1): 47-59
  54. ↑ Gogarten W,Vandermeulen E, Van Aken H, etal. Regional anaesthesia and antithrombotic agents: recommendations of the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol 2010; 27:999—1015.
  55. ↑ Camm AJ, Lip GYH, Atar D etal. 2012 focused update of the ESC Guidelines forthe management of atrial fibrillation Eur Heart J 2012;33:2719-47.

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר יורי גלוזמן ופרופ' יוסף רוזנמן, המערך הקרדיולוגי, המרכז הרפואי ע"ש וולפסון, חולון



פורסם במגזין מדיקל לרופאים בישראל, גליון 45, ספטמבר 2013, TheMEDICAL
עודכן בשנת 2017